האם חלים שינויים בערכי לחץ הדם לאחר טיפול תרופתי כאשר מחשבים "תסוגה" (רגרסיה) לממוצע תוך התייחסות לערכי הבסיס של לחץ הדם?

תאריך: 31/12/2018

לפני שאביא את התקציר ותגובתי למחקר הנ"ל אסביר מהי המשמעות של "תסוגה מהממוצע".

תסוגה (רגרסיה) מהממוצע היא תופעה סטטיסטית שמופיעה כאשר מדידות חוזרות נעשות עם אותו מישתנה. אם המישתנה הוא קיצוני במדידה הראשונה הוא נוטה להיות קרוב יותר לממוצע במדידה השנייה. והפוך מזה, אם הוא קיצוני במדידה השנייה הוא נוטה להיות קרוב לממוצע במדידה הראשונה. בלשון אחרת, אם הממצא במחקר אקראי ומבוקר מציע שהטיפול החדש עולה על כל הטיפולים הקודמים למחלה או למצב בריאותי סביר מאד שהוא יהיה קרוב לממוצע כאשר הוא יבדק שנית. התיקון של התסוגה לממוצע יכול להיות כלפי מעלה או כלפי מטה הירידה בלחץ הדם בחולה עם ערכי לחץ הדם הגבוהים ביותר בבסיס תהיה גדולה יותר עם אותו הטיפול התרופתי יותר מאשר אלו עם יל"ד פחות חמור. מידת הירידה בלחץ הדם אינה מושפעת רק מהתרופה אלא תלוייה גם בהשפעת פלצבו ובתסוגה מהממוצע. שני מחקרים עוסקים בנושא זה.

מטרת המחקר הראשון שבוצע ע"י חוקרים מאוסטרליה היתה להעריך את מידת התסוגה לממוצע במדידות לחץ הדם האמבולטוריות במשך 24 שעות. נכללו בו משתתפים מ – 5 מחקרים שעברו בדיקות חוזרות של לחץ הדם כולל במרפאה וב – ABPM. התסוגה לממוצע חושבה לאחר שהמשתתפים חולקו לקבוצות ע"י קטיגוריות של לחץ הדם בבסיס. נמצא שמדידות הניטור האמבולטורי היו נמוכות יותר במידה ניכרת במעקב ארוך-טווח וערכים נמוכים נטו יותר להיות גבוהים יותר. לדוגמא, באלו שלחץ הדם הסיסטולי שלהם

במשך 24 שעות היה לפחות 150 ממ"כ היה הממוצע בבסיס 156 ממ"כ ו – 141 במעקב בעוד שאלו עם לחץ דם בבסיס נמוך מ – 120 ממ"כ היה הממוצע בבסיס 113 ממ"כ והממוצע במעקב היה 119 ממ"כ. התסוגה לממוצע היתה הגדולה ביותר במדידות בלילה. יחסי דילול התסוגה שחושבו לגבי לחץ הדם הסיסטולי והדיאסטולי מקבוצות הבקרה היו 0.52 ל – 24 שעות, 0.53 ליום, 0.38 ללילה ו – 0.60 למדידות במרפאה. ממצאים אלו מעידים מבחינה מעשית שחלק מהירידה בלחץ הדם נבעה מהתסוגה לממוצע. במחקר זה לא נבדקה השפעת התסוגה מהממוצע על הסיכון ה – CV.

Moore MN, Atkins ER, Salam A, et al. Regression to the mean of repeated ambulatory blood pressure monitoring in five studies. J Hypertens. 2019;37:24-29.

מטרת הסקירה הסיסטמתית והמטה-אנליזה שבוצעה ע"י חוקרים ממדינות רבות במסגרת Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration היתה לבדוק את הרלבנטיות הקלינית של תסוגה לממוצע למחקרים קליניים ופרקטיקה קלינית. נערך חיפוש ב- MEDLINE עד פברואר 2018 למחקרים אקראיים של הורדת לחץ הדם מעבר ל – 1000 שנות מטופל לקבוצה. נבדקה הערכת ממוצע לחץ הדם וממוצע המעקב של לחץ הדם בחולים שרובדו לקבוצות של 10 ממ"כ של לחץ הדם בבסיס ונבדקה השפעת הורדת לחץ הדם על מחלה כלילית ושבץ מוחי בהתאם לרמות אלו של לחץ הדם. נמצאו 86 מחקרים עם 349,488 משתתפים ממוצע מעקב של 3.7 שנים. מרבית השינויים בלחץ הדם היו בגלל תסוגה לממוצע יותר מאשר בגלל הטיפול. ברמות ממוצעות של לחץ הדם גם לאחר איבחון ברור של יל"ד נמצאה תסוגה למטה של הממוצע שנגרמה בחלקה הגדול על ידי הירידה בלחץ הדם. תסוגה כלפי מעלה נמצאה ברמות לחץ דם בסיסיות נמוכות שהעלו את ממוצע רמות לחץ הדם גם בקבוצות שקיבלו טיפול. בסה"כ, ירידה של לחץ הדם ב – 6/2 ממ"כ הורידה באופן מובהק את הסיכון למחלה כלילית ב – 14% ושל שבץ מוחי ב – 18% והשפעת טיפול זה נמצאה במעקב של רמות לחץ הדם הרבה יותר קרובות לממוצע מאשר רמות לחץ הדם בבסיס. תסוגה לממוצע ברמות בסיסיות נמוכות של לחץ הדם העלו את לחץ הדם. במיוחד, היה ניתן למצוא עלייה בלחץ הדם הסיסטולי בטווח 130-139 ממ"כ יותר מאשר בטווח אחר. ההשפעות לטובה היו בולטות יותר בקבוצות עם סיכון גבוה ועם ממוצע לחץ הדם הסיסטולי הבסיסי נמוך מ – 140 ממ"כ.

Salam A, Atkins E, Sundström J, et al; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of blood pressure lowering on cardiovascular events, in the context of regression to the mean: a systematic review of randomized. J Hypertens. 2019;37:16-23.

הערת פרופ' יודפת

מתוצאות שני מחקרים אלו מתברר שבשניהם תסוגה לממוצע משחקת תפקיד חשוב בתוצאות הטיפול ביל"ד. במחקר ה – ABPM נראה סביר שמדידות רבות של לחץ הדם בבסיס אמורות למנוע או לפחות לרכך את השפעת התסוגה לממוצע אבל מתברר שהן אינן מספיקות לבטל את השפעת התסוגה לממוצע. ניתן להוריד את השפעת התסוגה לממוצע ע"י הכללה של קבוצת פלצבו אקראית בשלב תכנון המחקר. שילוב ממוצע השינוי בקבוצת הפלצבו יחד עם השפעת הטיפול מאפשר להעריך את השינוי שנגרם ע"י התסוגה לממוצע (והשפעת פלצבו אם קיימת). הדרך הטובה בשלב העיבוד לטפל בתסוגה מן הממוצע היא ע"י שקילת הנתונים בעיבוד של שונות משותפת (analysis of covariance). ירידה גדולה בלחץ הדם לאחר תחילת הטיפול ביל"ד יכולה להביא למסקנה מוטעית שהחולה מגיב טוב מאד לטיפול. השפעה זאת בולטת בעיקר לאחר תחילת הטיפול באלו עם לחץ דם גבוה. למעשה, כל קלינאי יודע שערכים גבוהים יותר של לחץ דם לפני הטיפול מתבטאים בתגובה טובה יותר של הטיפול. ייחוס ההורדה של לחץ הדם להשפעת התרופה בלבד מבלי לקחת בחשבון את התסוגה לממוצע ואת השפעת הפלצבו גורם לתוצאה מוטעה ולכן קיימת חשיבות גדולה להתחשב בהם בכל מחקר שבו נבדקת השפעת הטיפול על התוצא ה – CV.

פורסם בקטגוריה סקירה חודשית , מאת מערכת החברה ליתר לחץ-דם בישראל.

כתיבת תגובה