מטרת המחקר הרב מרכזי Relationship Between Insulin Sensitivity and Cardiovascular Disease (RISC) היתה לזהות את הקשר בין השמנה ודטרמיננטים גנטיים ללא קשר עם ההשפעה החזקה של גורמים מטבוליים וסגנון החיים, ולבדוק השפעה מווסתת של המגדר והפולימורפיזם insertion/deletion (ID) של ACE. נכללו בעוקבה 1.211 אנשים ללא יל"ד בגיל 30 עד 60 שהיו במעקב לאחר 3.3. שנים ואופיינו לגורמי סגנון חיים ומטבוליים, הרכב הגוף והגנוטיפ שלID ACE (קיימים 3 גנוטייפים של ACE – ID, II ו – DD) היקף המותניים וה – BMI היו ללא קשר עם ממוצע לחץ הדם ועם קשר חזק ומובהק יותר בנשים מאשר בגברים (BMI: r=0/40 לעומת 0.30, היקף המותניים r=0,40 לעומת 0.30( ובאנשים עם הגנוטייפים insertion/deletion ו – II של ACE בשני המגדרים. הקשר בין BMI והיקף המותנים וממוצע לחץ הדם היה ללא קשר עם גיל, מגדר, ומשתנים מטבוליים וסגנון החיים והראו אינטראקציה מובהקת עם הגנוטיפים של ACE רק בנשים. היקף גבוה יותר של 5 ס"מ בהיקף המותניים בבסיס העלה את הסיכון לפתח יל"ד במעקב רק בנשים (יחס סיכון מובהק של 1.56 ובנשאי הגנוטייפ II היה יחס הסיכון המובהק 1.87).
Chiriacò M, Tricò D, Leonetti S, et al; RISC Investigators. Female Sex and Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) Insertion/Deletion Polymorphism Amplify the Effects of Adiposity on Blood Pressure. Hypertension. 2022 Jan;79(1):36-46.
הערת פרופ' יודפת
במחקר הנוכחי מדווח על קשר של השמנה עם לחץ הדם והיארעות של יל"ד לאחר תקנון לגורמי סגנון חיים ומטבוליים בהקשר לרגישות לאינסולין ומחלה CV באנשים ממוצא אירופאי ללא יל"ד. בנוסף, נבדקה השפעת המגדר על הפולימורפיזם של הגן insertion/deletion (ID) של ACE על הקשר בין השמנה, לחץ הדם ויל"ד. המסקנה היתה שהשפעת יל"ד על ההשמנה המרכזית בולטת יותר בנשים מאשר בגברים ובאלו עם הפולימורפיזם של הגן II של ACE. הנחת החוקרים היא שלרגישות למלח בלחץ הדם יש תפקיד חשוב בקשרים אלו. נמצא קשר חזק יותר בין היקף המותניים שהוא סמן של השמנה מרכזית ולחץ הדם בהשוואה ל – BMI. תצפית זאת מחזקת ממצאי מחקרים אחרים שהראו שתחליפים ל – BMI כמו היקף המותניים הם חזאים טובים יותר לרקמת השומן המרכזית והפולימורפיזם Insertion/deletion של הגן ACE שקשורים ביל"ד, בהשמנה ובהפרעות מטבוליות כולל תנגודת לאינסולין והפרעה בסבילות לגלוקוזה. שומן ויסצרלי יכול לתרום ליל"ד ע"י הפעלת המערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון, ו/או הפעלת המערכת הסימפתטית וגם ע"י לחץ פיזי על הכליות של השומן התוך בטני והשומן ההיקפי. כל אחד מהם יכול לתרום לעליית הספיגה מחדש של נתרן ולרגישות למלח וגם לאפשרות של רגישות לחץ הדם למלח. הפעלה גדולה יותר של מערכת RAAS או הפרעה להפעלתה היא סיבה חשובה לרגישות למלח של לחץ הדם. במחקר הנוכחי נמצא שהגנוטייפ ACE II היה קשור בעליית הסיכון ללחץ הדם שנגרם ע"י ההשמנה המרכזית. ההנחה היא שהעלייה ברגישות למלח נגרמת ע"י עלייה ברמת האלדוסטרון (שלא נבדקה) בעיקר בנשים שמנות. נוגדי הקולטן המינרל-קורטיקואידי יעילים כידוע בטיפול ביל"ד עמיד לטיפול שנמצא לרוב בחולי יל"ד עם השמנה. קיימת מחלוקת על השפעת יל"ד על ההשפעה המרכזית לפי מגדר כאשר חלק מהמחקרים מדווחים על השפעה טובה בעיקר בנשים וחלקם שאין כל השפעה. לגברים יש יותר שומן ויסצרלי עם שכיחות גדולה יותר של יל"ד מאשר בנשים היות והשומן שלהם הוא יותר היקפי. נטייה זאת מתהפכת לאחר חדילת אורח ובמחקרים קליניים ותצפיתיים נמצא שהרגישות למלח גבוהה יותר בקרבם שנגרמת כנראה ע"י יצירה בלתי תקינה של אלדוסטרון. מגבלותיו של המחקר למרות היות נרחב, ארוך מספיק ועם נתונים גנטיים הם שלא נבדקה צריכת הנתרן, שלא נבדקו תיפקודי הכליות היות ובמחקרים קודמים נמצא שהשמנה פוגעת בתיפקוד הכליות גם לאחר תיקנון לסוכרת ויל"ד. יש צורך במחקרים ישירים לבדיקת ההשפעה האפשרית של מגדר נשי ופולימורפיזם גנטי על רגישות למלח בהשמנה וביל"ד.