האם טיפול במעכב SGLT-2 בחולי סוכרת מסוג 2 עם לחץ דם בשינה שאינו מאוזן הוא יעיל?

תאריך: 01/04/2019

מטרת המחקר שבוצע ע"י Kario וחב' ביפאן במסגרת מחקר SACRA (SGLT2 inhibitor and ARB combination therapy in patients with diabetes and uncontrolled nocturnal hypertension) היתה לבדוק שינויים בלחץ הדם תוך טיפול באמפאגליפלוזין יחד עם טיפול קיים ליל"ד. במחקר שהיה רב מרכזי, כפול-סמיות ומבוקר –פלצבו נכללו חולי יל"ד מבוגרים ללא השמנה חמורה עם יל"ד לילי שאינו מאוזן שטופלו בתרופות ליל"ד כולל ARBs והוקצו אקראית לטיפול במשך 12 שבועות לאמפאגליפלוזין במינון של 10 מ"ג פעם ביום או לפלצבו. לחץ הדם במרפאה נמדד בשבוע 4, 8, 12, ו – ABPM בוצע בבסיס ולאחר 12 שבועות, ולחץ הדם בבית בבוקר נמדד במשך 5 ימים לפני כל ביקור. נקודת הסיום הראשונית ליעילות היתה שינוי לחץ הדם בשינה מהבסיס (ע"י ABPM). במחקר נכללו 132 חולים מבוגרים ללא השמנה קשה עם איזון טוב של הסוכרת (גיל ממוצע 70, BMI ממוצע 26) שהוקצו למחקר. הטיפול באמפאגליפלוזין לעומת הפלצבו הוריד את לחץ הדם הלילי ב – 6 ממ"כ – ירידה מובהקת אבל ההבדל מהטיפול בפלצבו היה רק 4.3 ממ"כ – הבדל שלא היה מובהק. הירידה בלחץ הדם במרפאה, ביום, ב – 24 שעות ובבוקר בבית היתה מובהקת. ההבדל במשקל ובהמוגלובין המסוכרר בין שתי הקבוצות היה מובהק אבל קטן (ירידה של 1.3 ק"ג ושל 0.33%). נמצאה גם ירידה מובהקת של 12.1% ב – N-terminal pro-B-type וברמת ה – atrial natriuretic peptide לאחר 4 ו – 12 שבועות ע"י הטיפול באמפאגליפלוזין לעומת פלצבו. לא היו שינויים מובהקים בטיפול בלחץ הדם בין שתי הקבוצות.

 

Kario K, Okada K, Kato M, et al. Twenty-four-hour blood pressure-lowering effect of a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor in patients with diabetes and uncontrolled nocturnal hypertension: results from the randomized, placebo-controlled SACRA study. Circulation. 2019;139:2089–2097.

הערת פרופ' יודפת

במחקר הנוכחי הראשון שהיה אקראי, כפול-סמיות ומבוקר פלצבו נמצא שהוספת אמפאגליפלוזין לחולי סוכרת מסוג 2 שסבלו גם מיל" ד לילי לא מאוזן למרות טיפול מבוסס – ARB היתה קשורה בירידה מובהקת של לחץ הדם בשינה, במרפאה, ב – 24 שעות, בשעות היום ובלחץ הדם בבוקר בבית. הירידה בכל הפרמטרים היתה טובה באופן מובהק ע"י הוספת אמפאגליפלוזין בהשוואה לפלצבו פרט להורדת לחץ הדם הלילי לאחר 12 שבועות שלא הגיע למובהקות סטטיסטית לעומת הורדת לחץ הדם ע"י פלצבו. החוקרים חושבים (בניגוד לדעתי) שלמרות חוסר המובהקות קיימת חשיבות קלינית להורדת לחץ הדם ע"י הוספת אמפאגליפלוזין היות והורדה של 5 ממ"כ בממוצע לחץ הדם הלילי קשורה באופן עצמאי בירידה של 20% בסיכון ה – CV. יל"ד לילי הוא פנוטיפ קליני שקשור ברגישות למלח ועלייה בלחץ הדם מגבירה את הפרשתו אבל עלייה זאת קשורה בפגיעה מוגברת באברי מטרה. המנגנון שבו משפיע אמפאגליפלוזין על הורדת לחץ הדם אינו ברור. אחת ההצעות היא שמעכבי SGLT2 גורמת לדיורזיס אוסמוטית ונתריורזיס קלה וכתוצאה לירידה בנפח הסוף- דיאסטולי (Preload) וירידה בלחץ הדם. הצעה נוספת מנסה להסביר את ההורדה המובהקת בלחץ הדם ע"י מעכבי SGLT2  רק ביום ולא בלילה בקשר בין העלייה בדיורזיס לבין זמני היום בהם קיימות רמות גבוהות יותר של גלוקוזה בגלל צריכה מוגברת של אוכל ונוזלים. לעומת זאת, את הירידה הקטנה יותר בלחץ הדם בלילה ע"י הטיפול באמפאגליפלוזין ניתן לייחס ליצירה מופחתת של שתן בשינה כתוצאה מהשעון הביולוגי של תיפקוד הכליות. הסבר נוסף מייחס הבדל זה בשוני בוויסות לחץ הדם בין היום ללילה בגלל השוני בטונוס הסימפתטי. יש לציין שהוספת האמפאגליפלוזין גרמה לא רק להורדת רמת הגלוקוזה ולחץ הדם אלא גם להורדה במשקל, בחומצת השתן, ב- NT-proBNP ובפפטיד הנתריורזיס כאשר ירידה בפפטיד זה קשורה בירידת הסיכון ה – CV והתמותה. בנוסף נמצאה גם ירידה גדולה יותר ב – ACR. השפעה טובה זאת של אמפאגליפלוזין יכולה גם לשמש כאופציה טיפולית באי ספיקת לב.

במאמר המערכת מסכם Jamerson את נושא הוספת הטיפול במעכבי SGLT2 ביל"ד: אמפאגליפלוזין נמצא כקשור בהורדת הסיכון ה – CV בחולי סוכרת עם סיכון CV גדול. המנגנון עדיין אינו ברור. במחקר הנוכחי ובמחקר דומה שפורסם בגיליון זה שבוצע בשחורים זיהו החוקרים אוכלוסיות עם פנוטיפ של יל"ד שכנראה מתאימות להורדה קלינית מובהקת בלחץ הדם והורדה בשיעור האירועים ה – CV. אמנם מעכבי SGLT2 אינם נחשבים עדיין כתרופת הקו הראשון בסוכרת באוכלוסייה הכללית אבל הגיע הזמן לשנות את הגישה לטיפול בחולים עם סוכרת ויל"ד. קיימות כיום אמנם תרופות ישנות שמאזנות את רמת הסוכר בצורה דומה לטיפול במעכבי SGLT2. מצד שני, מבוצעים כיום מחקרים אקראיים תוך הערכת האירועים ה – CV בחולים עם וללא סוכרת כמו  עם האינקרטינים (laraglutide ו – semagluitide), עם מעכבי SGLT2 (canaglifozin ו – dapaglifozin) ועם מעכבי 1/2- SGLT2 (sotagliflozin). תוצאותם יכולות אולי לאתגר את ההנחיות הקונבנציונליות לטיפול בסוכרת. אין ספק שדרושים נתונים נוספים על סוגי ה – SGLT2 מבחינת בטיחות ויעילות. נראה שמספר תתי קבוצות (כמו אתניים עם רגישים למלח) יכול ליהנות מטיפול בתרופות אלו ובעיקר בחולים עם סוכרת ויל"ד.

פורסם בקטגוריה סקירה חודשית , מאת מערכת החברה ליתר לחץ-דם בישראל.

כתיבת תגובה