האם וריאנטים של הגן Ryanodine receptor 3) RYR3) מעורבים ביל"ד, בסוכרת ובמחלת אלצהיימר?

עורך: פרופ' יודפת
תאריך: 30/04/2018

RYR3 מקדד את קולטן ה – ryanodine שפועל לשיחרור יוני סידן שמאוכסנים ברטיקולום האנדופלסמטי כדי להעלות את רמת הסידן התוך תאי. במחקרים נמצא ששינויים ברמת הסידן התוך תאי משפיעים על התכווצות הלב, על הפרשת אינסולין ועל ניוון נוירולוגי. מטרת המחקר הנוכחי שנערך ע"י חוקרים מארה"ב, סין ודובאי היתה לבדוק את הקשרים של וריאנטים גנטיים של RYR3 עם יל"ד, מחלת אלצהיימר וסוכרת. הנתונים נאספו ממשפחות ממוצא אירופי בארה"ב עם שלושת המחלות ושימשו לאתר קשר בין הפולימורפיזם של RYR3 עם הסיכון וגיל ההתפתחות של יל"ד, סוכרת ומחלת אלצהיימר. במבחנים שהיו מבוססים על משפחות נמצאו מספר וריאנטים ייחודיים או משותפים במחלות שקשורות בגן RYR3. שלושה (SNPs (rs2033610, rs2596164, rs2278317 היו קשורים באופן מובהק עם הסיכון ליל"ד, סוכרת ומחלת אלצהיימר. שני (SNPs (rs4780174, rs7498093 היו קשורים בגיל ההתפתחות של שלושת המחלות.

Gong S, Su BB, Tovar H, et al. Polymorphisms within RYR3 gene are associated with risk and age at onset of hypertension, diabetes and Alzheimer's disease. Am J Hypertens. 2018 Mar 26. [Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת

שלושת המחלות האלו נגרמים ע"י גנים רבים שהשפעתם מווסתת ע"י אינטראקציות של גן-סביבה וגן-גן. מחקרי תאומים ומשפחות הראו תורשתיות נמוכה-עד בינונית במחלת אלצהיימר, ביל"ד ובסוכרת. חוקי התורשה המנדליאליים הבהירו מספר מסילות ביולוגיות שתורמות ליל"ד בנוסף לצריכת מלח או ישירות דרך עלייה בתנגודת ההיקפית. למוטציות/גנים מנדליאניים יש השפעות גדולות על הפנוטיפים שקשורים בלחץ הדם. מצד שני, במחקר הגנום האנושי ובמטה-אנליזות נמצאו מספר סיגנלים עם השפעה קטנה. תובנות גנטיות/גנומיות ועיבודים של תסמיני יל"ד מנדליאניים ופרוייקט הגנום האנושי על יל"ד עצמוני תרמו לעומק ההבנה של המקור הגנטי של יל"ד, תוצאות של מחקרים גדולים הראו באופן ברור ש –SNPs קשורים בהבדלים בלחץ הדם ובתוצאים ה – CV.

סוכרת מסוג 2 מאופיינת ע"י תנגודת לאינסולין, השמנה ולחץ דם גבוה. הפרשת אינסולין מופעלת ע"י גלוקוזה שמועברת לתאי בטא ועוברת תהליך מטבולי. תהליך זה מעלה את ריכוז ה – ATP שגורם לסגירת תעלות האשלגן שרגישות ל – ATP ולדפולריזציה של הממברנה התאית. הדפולריזציה מפעילה את תעלות הסידן ממותגות-המתח ומאפשרת כניסה של סידן חוץ תאי לתוך תאי הבטא שמפעילות שיחרור יותר גדול של הסידן ברטיקולום האנדופלסמתי שמווסת ע"י RYR3. תהליכים אלו מביאים להנחה שמעבר אותות של סידן מעורב בפתופיסיולוגיה של סוכרת.

מחלת אלצהיימר מאופיינת בהידרדרות מתקדמת של התיפקוד הקוגניטיבי, ע"י צברים של פפטידים בטא-אמילואידים וגושי סיבים מהתפרקות של חלבון טאו. הזדקנות היא אמנם גורם הסיכון העיקרי אבל מספר גדול של מקרים מאופיינים ע"י התפתחות מוקדמת והם תורשתיים בצורה אוטוזומלית דומיננטית. ריכוזים גדולים של סידן בנוירונים משתחררים ע"י  RYR3 שמובילים לשיחרור של נוירוטרנסמיטר בצומת הסינפטי שמשפיע על הפוטנציאל של הפעילות הדנדריטית. ההנחה כיום היא שחולי סוכרת מסוג 2 ויל"ד נמצאים בסיכון גבוה להתפתחות מאוחרת של מחלת אלצהיימר.

במחקר הנוכחי אותרו SNPs ייחודיים או משותפים של RYR3 עם יל"ד, סוכרת ומחלת אלצהיימר. בנוסף, בעיבודי הפנוטיפיים והסיכון למחלה נמצא שחיזוי תיפקוד ה – RYR3 ב – SNP תומך בתפקיד הוריאנטים שלו במחלות המסובכות ומרובות הגורמים האלו. יתרה מכך, נמצא ש – SNPs rs11072471 ו – rs16973323 ממוקמים באיזור שמור –זן שמצביע על חשיבותו של ה – RYR3 והצורך לאתר רציפויות פוטנציאליות ללא קידוד שקשורות עם מחלות מסובכות אלו. ממצאים אלו מעלים את ההנחה שקיים קשר אטיולוגי בין שלושת המחלות בהן קיימות הפרעות בסידן ובכמה מסילות איתות שלו.

פורסם בקטגוריה סקירה חודשית , מאת מערכת החברה ליתר לחץ-דם בישראל.

כתיבת תגובה