האם סוכרת ויל"ד פוגעים באופן סינרגיסטי בכליות?

עורך: פרופ' יודפת
תאריך: 30/04/2017

סקירת המערכת שהופיעה ב – Hypertension בפירסום מוקדם מתייחסת למחקר שבוצע בברזיל ויפורסם בחוברת מאי של הז'ורנל. (Wang Z, et al. Hypertension 2017;69:879-91). במרבית מחקרי החיות כמו בבני אדם יל"ד וסוכרת קיימים באותו המודל ולכן זה אינו מאפשר להחליט האם הפגיעה בכליות היא כתוצאה מהיפרגליקמיה או ע"י עלייה בלחץ הזילוף בכליות בגלל ערכי לחץ דם גבוהים. מטרת המחקר של Wang וחב' היתה לגלות פעילות הדדית של יל"ד וסוכרת בגרימת הפרעה לתיפקודי הכליות ונזק ומהו תפקידה של העקה ברטיקולום האנדופלסמתי (רטיקולום אנדופלסמתי הוא אברון שמוקף בקרום בעל צורה ותפקיד אופייניים שמצוי בתוך הציטופלסמה בכל התאים שמכילים גרעין וכרומוזומים. באיזור זה קיימת התקפלות הקרום והפרשת חלבונים, סינתזה של ליפידים וסטרולים ואיחסון של סידן חופשי. עקות פיסיולוגיות כמו עלייה בעומס ההפרשה או עקות פתולוגיות כמו קיום של חלבון שנוצר ממוטציה שאינו יכול להתקפל בתוך הרטיקולום יכול לגרום לחוסר איזון בין הדרישה להתקפלות החלבון והיכולת של הרטיקולום להתקפלותו כדי ליצור חלבון תקין).

Wang וחב' יצרו מודל מחקרי שאיפשר להם לבדוק את המנגנון של פגיעה בכלייה בסוכרת תחת מצבים שבהם קיים או לא קיים יל"ד. הם יצרו יל"ד או בחולדות מגזע GK (זן עם יצירה ספונטנית של סוכרת מסוג 2) או בחולדות מגזע Wister כבקרה ע"י היצרות של האאורטה בין עורקי הכליות. בצורה זאת היו שתי הכליות חשופות לרמות שוות של היפרגליקמיה, הורמונים במחזור ופעילות עצבית אבל הכלייה הימנית שהיתה מעל ההיצרות היתה חשופה לעלייה בלחץ הדם בהשוואה לכלייה השמאלית שהיתה מתחת להיצרות. לאחר שלב זה נערכה השוואה בין תיפקוד הכלייה והנזק בחולדות GK הסוכרתיות (השמאלית מתחת להיצרות) לבין הכלייה שהיא גם סוכרתית וגם עם יל"ד (הימנית מעל ההיצרות). לאחר 4 שבועות של היצרות האאורטה היה ה – GFR בכלייה הימנית של חולדות ה – GK גבוה יותר מאשר בכלייה השמאלית. אבל לאחר 8 שבועות ירד ה – GFR בכלייה הימנית במידה ניכרת בהשוואה לרמה לאחר 4 שבועות, ממצא שמראה ששילוב של סוכרת ויל"ד בכלייה הימנית גורם בתחילה לעלייה ב – GFR ולאחר מכן לירידה לערך תקין תוך 4 שבועות תוך עלייה בהפרשת החלבון. יתרה מכך, פגיעה גדולה יותר ומשמעותית בכליות ושינויים אולטרה-מבניים נמצאו בכלייה הימנית של חולדות GK בהשוואה לכליות הימניות של אותן חולדות. מצד שני, יצירת יל"ד מתון במשך 8 שבועות ע"י ההיצרות באאורטה בחולדות הבקרה Wister הביאה רק להפרשה מתונה של חלבון, לעקה מתונה של הרטיקולום האנדופלסמטי ולעקה חימצונית מתונה ולא העלתה את ניקוד הנזק לכליות. לכן, מירב ההשפעות על סינון היתר הגלומרולרי, הפרשת החלבון והנזק לכליות נראו כאשר היה שילוב של היפרגליקמיה עם יל"ד. אחת האפשריות היא שהיפרגליקמיה מפריעה לרגולציה העצמית של הכליות, גורמת לסינון יתר גלומרולרי תלוי- לחץ, לעקה רטיקולרית אנדופלסמתית ולנזק לכליות. עדיין לא ברור האם נזק זה נגרם אך ורק על ידי השפעות סינרגיסטיות של היפרגליקמיה ועלייה בלחץ הדם שגורם לסינון מוגבר או ע"י מנגנון אחר שקשור לעלייה בלחץ התוך- גלומרולרי.

אין ספק שהעקה של ברטיקולום האנדופלסמטי אינה המנגנון היחיד שמעורב בקשר בין סוכרת ויל"ד. לדוגמא, עלייה ברמת צורוני חמצן פעילים (ROS) קיימת גם בסוכרת וגם ביל"ד ויתכן שגם הם גורמים להשפעה הסינרגיסטית. Wang  וחב' דיווחו על עליית הביטוי של סמן שמעיד על דגרדציה חימצונית של ליפידים ועקה חימצונית בכליות היפרטנסיביות בחולדות GK לאחר ההיצרות. נתונים אלו מדגימים את הפעילות הסינרגיסטית של סוכרת ויל"ד בגרימת נזק לכליות היות והשפעת כל אחת מהן בנפרד היתה קטנה מאד. עם כל זאת, המחקר הנוכחי עדיין לא פתר את השאלה "מי קדם למי: הביצה או האפרוח" ולא ברור גם האם היפרגליקמיה גורמת ליל"ד או יתכן שיל"ד משמש כאמצעי להתפתחות סוכרת. ללא ספק, שניהם פועלים באופן סינרגיסטי לפגיעה בכליות. מכאן, הצורך באיזון הדוק של לחץ הדם בחולי סוכרת וראינו זאת בתוצאות תת המחקר ADVANCE Hypertension שבו נמצא שטיפול ביל"ד ע"י ACEI ביחד עם דיורטיקה התבטא בהגנה מובהקת על הכליות שהיתה קשורה ישירות למידת הורדת לחץ הדם הסיסטולי בחולי סוכרת מסוג 2.

Staruschenko A. Hypertension and diabetes mellitus: The chicken and egg problem. Hypertension. 2017 Apr 3. [Epub ahead of print]

פורסם בקטגוריה סקירה חודשית , מאת מערכת החברה ליתר לחץ-דם בישראל.

כתיבת תגובה