האם הפולימורפיזם הגנטי במערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון קשור ביל"ד עצמוני?

עורך: פרופ' יודפת
תאריך: 31/10/2017

מטרת הסריקה שנערכה בקטלוג של המיפוי הגנטי הנרחב ע"י חוקרים סינים היתה לבדוק האם הקשר שנמצא בפולימורפיזם של 12 נוקליטידים-יחידים (SNPs) בתוך המערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון לבין יל"ד עצמוני הוא אמיתי. החוקרים זיהו את כל הגנים שידועים כקשורים ביל"ד, המחלות או מאפיינים פנוטיפיים רלבנטיים.  בעיבוד הנתונים נמצא שפולימורפיזמים ב – REN, AGT ,ACE2 , CYP11B2, ATP6AP2 ו – HSD11B2 לא היו קשורים במחלות אחרות או בתכונות פנוטיפיות (traits). פולימורפיזמים של נוקליאוטיד-יחיד SNP)) ב – ACE, AGTR2, MAS!, REN3C2 היו קשורים במחלות אחרות או בתכונות פנוטיפיות אבל לא הראו כל קשר ישיר עם יל"ד. רק SNP – rs17367504 היה קשור בתכונה פנוטיפית של לחץ דם סיסטולי. עם כל זאת, הוא נמצא באיזור האינטרוני ( רצף נוקלאוטידים ב-DNA המהווה חלק מגן ואשר אינו מקודד לחלבון) של MTHFR (methylenetetrahydrofolate reductase gene) ליד גנים "מועמדים" אפשריים כולל CLCN6, NPPA. NPPB ו – AGTRAP.

Ji LD, Li JY, Yao BB, et al. Are genetic polymorphisms in the renin-angiotensin-aldosterone system associated with essential hypertension? Evidence from genome-wide association studies. J Hum Hypertens. 2017;31:695-698.

הערת פרופ' יודפת

במשך שני העשורים האחרונים היו דיווחים על קשר מובהק בין 12 SNPs ויל"ד. עם כל זאת, חלק ממחקרי הגן ה"מועמד" אלו היו בלתי עקביים כנראה בגלל מדגם קטן, מהיעדר אימות, ממדידות בלתי תקינות של הפנוטיפים או מתיקונים בלתי תקינים למבחנים. יתרה מכך, מחקרים קודמים התרכזו במספר מצומצם של SNPs כמו אנגיוטנסינוגן, ACE I/D,  AT1 ו – ואלדוסטרון סינתזה. הממצאים במחקרי הקשר הגנומי הנרחב (GWAS)

הראו קשר חזק לכמה גנים שידועים כמשפיעים על ויסות לחץ הדם אבל אף אחד מהפולימורפיזמים בתוך מרכיבי גנים אלו לא היה קשור ביל"ד או בפנוטיפ שלו. מכאן שהסיבה לעיבוד הנוכחי היתה למצוא האם פולימורפיזם גנטי ב – RAAS קשור באמת ביל"ד או בפנוטיפ שלו. בסריקה נרחבת במיפוי ממצאי הקשר הגנומי הנרחב לא נמצא כל קשר בין הפולימורפיזמים של RAAS לבין איזו מחלה או תכונה פנוטיפית. חלק מהם היו רלבנטיים להרעלת עופרת, לפיברוזיס, לרמת הליפופרוטאינים, לסכיזופרניה ולתיפקוד בלוטת התריס אבל ללא כל מחלה CV. שני SNPs ב – ACE היו קשורים בפנוטיפ מטבולי. לאחרונה נמצא שפולימורפיזם של ACE היה קשור בשיעול שנגרם ע"י מעכב ACE ואחר היה מעורב באינטראקציה בין תרופה לגן במתן ACEI. מכאן, קיימים קשרים בלתי ישירים עם יל"ד או מחלות CV אחרות. ה – SNP היחיד שהיה קשור בתכונה פנוטיפית של לחץ הדם הסיסטולי היה rs17367504 אלא שכאמור לעיל, היה ממוקם בחלק של גן ה- MTHFR שאינו מקדד לחלבון בקרבה לגני מועמדים אחרים כמו פפטידים נטריורתיים או מרכיבי RAAS. מכאן, שלא נמצא כל קשר בין אחד מה – SNPs בתחום ה – RAAS ויל"ד שמבוסס על מחקרי המיפוי הגנומי. החוקרים סבורים שהשפעת הפולימורפיזמים של RAAS ב"תקופת הגנים המועמדים" זכתה להערכה מופרזת. שינויים אפיגנטיים (שינוי בפנוטיפ של הגן ע"י משובים מהסביבה והרגלי החיים ללא שינוי ב – DNA) יכולים להסביר חלק מהיעדר העברה בירושה ביל"ד ומופיעים דיווחים על ראיות נסיבתיות במודיפיקציה של הגנים וכיצד הם משפיעים על מסילות חשובות ביל"ד. מתילציה (תהליך כימי בהוספת מתיל) של ה – DNA בגנים של RAAS משנים את הביטוי הגנטי ויכולים לגרום להתפתחות של יל"ד. בנוסף, מודיפיקציה אפיגנטית יכולה לכלול עוד תהליכים אחרים שיכולים לשנות את תיפקוד RAAS. החוקרים מדגישים שמסקנות העיבוד הנוכחי מבוססות על הידע הקיים כיום על הגנטיקה של יל"ד ומחקרי ריצוף הגנום העתידיים יכולים לעדכן או אף לשנות את מסקנות המחקר הנוכחי.

פורסם בקטגוריה סקירה חודשית , מאת מערכת החברה ליתר לחץ-דם בישראל.

כתיבת תגובה