מטרת המחקר האמריקאי-איטלקי היתה לבדוק באופן כוללני את הבטיחות, הסבילות ואת מאפייני הפעלת ה- cGMP (cyclic guanosine monophosphate) ע"י זריקות תת-עוריות במתנדבים ללא טיפול ביל"ד. המחקר תוייג פתוח, עקבי ויחיד עם תכנית להעלאת המינון ב – 3 עוקבות של 4 חולי יל"ד בהם כל התרופות ליל"ד הופסקו למשך 14 יום לפני מתן MANP (M-atrial natriuretic peptide). MANP שמגביר את פעילות הפפטיד הנטריורטי הפרוזדורי, מפעיל את הקולטן guanylyl cyclase (GC-(A ומדכא אלדוסטרון ניתן כדי לבדוק פעילות ספציפית של הזרקה יחידה שלו ב – 3 מנות. נבדקה גם פעילות MANP בנוסף לבטיחות, היעילות והפעלת cGMP בהפרשת הנתרן לדיכוי האלדוסטרון והשפעתו על הורדת לחץ הדם. העוצבה הראשונה החלה טיפול במינון של 1ug/kgבזריקה תת –עורית והעוצבה השנייה במינון של 5 ug/kg. שני אנשים בקבוצה השנייה הראו ירידה לפחות של 30 ממ"כ שהיתה אחת מנקודות הסיום של המחקר, כך, שהעוקבה האחרת טופלה במינון נמוך מ – 5 ug/kg.2. לא נמצאו כל תופעות לוואי חמורות. cGMP הופעל לאחר הזרקת MANP ועלה זה אחר זה עם רמות הפפטיד בנסיוב כצפוי. רמת האלדוסטרון בנסיוב ירדה בכל שלושת המינונים לאחר זריקת ה – MANP והחולים הפרישו נתרן בשתן בשיעור שעלה עם מינון ה – MANP. הלחץ הסיסטולי והדיאסטולי ירדו לאחר הטיפול בשלושת הקבוצות. הירידות הבולטות ביותר אירעו 2-12 שעות לאחר הזריקה.
Chen HH, Wan SH, Iyer SR, 4et al. First-in-Human Study of MANP: A Novel ANP (Atrial Natriuretic Peptide) Analog in Human Hypertension. Hypertension. 2021 Dec;78(6):1859-1867.
הערת פרופ' יודפת
הכישלון להשגת איזון של לחץ דם בעיקר בחולים עם תנגודת לטיפול התרופתי הביאו לחיפוש של אסטרטגיות חדשות תרופתיות ולא תרופתיות. המחקר הנוכחי חושף את מאפייני הורדת לחץ הדם ע"י מוטנט חדש (MANP) של הפפטיד הנטריורטי הפרוזדורי (ANP) בבני אדם. MANP מעניק תנגודת גדולה יותר לדגרדציה האנזימטית ע"י neprilysin ו- insulin-degrading enzyme ומפחית את הסרת קולטני הניקוי של הפפטיד הנטריורטי. היעד המולקולרי של MANP הוא guanylyl cyclase-A שמגביר את יצירת המולקולה המפעילה cyclic guanosine monophosphate. המחקר הנוכחי מרחיב את נתוני המחקרים לטיפול ביל"ד ע"י מתן MANP למודלים של חיות עם יל"ד. תוך תצפית של 24 שעות נמצא שלתכונות הדיכוי הנטריורטי והאלדוסטרון של MANP ביחד עם דרגה טובה של סבילות יש השפעה ארוכת טווח על הורדה תלויית-מינון של לחץ הדם ללא תופעות לוואי רלבנטיות. החוקרים מציעים בהתבססותם על העובדה ש – 2 מתוך 4 חולים שקיבלו את המינון הגבוה ביותר הראו ירידה של מעל 30 ממ"כ בלחץ הסיסטולי ש – MANP יכול לשמש גישה טיפולית יעילה לטיפול בחולי יל"ד קשיי –טיפול או עם יל"ד עמיד לטיפול. התוצאות המעודדות של המחקר הניסיוני הראשון בבני אדם מהווה התקדמות משמעותית בחקר בן 40 שנה על מקומו של ANP ביל"ד. גישה זאת מספקת דוגמא מרתקת שמתחילה מזיהוי של מנגנון אפשרי שמעורב בוויסות לחץ הדם בחיות מעבדה והניסיון הראשון להוכיח שהתערבות זאת מייצגת גישה רציונלית למערך הקליני. למעשה, פועל MANP ע"י פיצוי החסר של ANP ביל"ד עצמוני עם פוטנציאל להורדת לחץ הדם ע"י מנגנון ספציפי. הראייה החיובית שמושגת עם MANP בחולי יל"ד היא עקבית עם הרעיון שמווסתי cGMP מייצגים תרופות שיכול להשפיע על הורדת הסיכון ה – CV בגלל השפעתם המגנה על הלב וכלי הדם. יש אמנם להתייחס לדרך הנוכחית שמבוססת על זריקות תת-עוריות היות ופפטיד זה אינו מאפשר מתן פומי. עם כל זאת, יש לציין שטיפול בזריקות הוא רוטיני בתרופות עכשוויות כמו הפרין עם משקל מולקולרי נמוך, אינסולין, PCSK9 (למרות שלאחרונה נמצאת בניסוי למתן פומי) והגליפטינים. פרופ' Oparil מציינת שהיא מתרשמת מאד מהפוטנציאל של MANP להורדת לחץ הדם וההגנה על אברי מטרה בחולי יל"ד בעיקר באלו עם יל"ד עמיד לטיפול היות ולטיפול זה יש השפעות רבות שכוללות הפרשת נתרן בשתן, הרחבת כלי הדם ודיכוי המערכת רנין-אנגיוטנסין.
