עיכוב משולב של אנדופפטידאזה ניטרלית (neprilysin) ו – ACE (אומאפטרילט – omapatrilat) בטיפול ביל"ד גורם לתופעות לוואי בלתי רצויות כמו אנגיואדמה שנגרמת כנראה בגלל עיכוב של שני חלקי ACE – N ו – C. מטרת המחקר שבוצע בשילוב חוקרים מבריטניה, דרום אפריקה ואוסטריה היתה לבדוק האם ליזינופריל-טריפטופן (lisinopril-tryptophan חסם ספציפי של חלק C של ACE) שמשמר את הפעילות הקטליטית של חלק N ביחד עם סאקוביטריל ( – Sacubitril מעכב אנדופפטידזה ניטרלית) ישפיעו באופן שונה על התיפקוד ה CVוהחדירות הואסקולרית בהשוואה לאומאפטרילט וליזינופריל + סאקוביטריל שמעכבים את שני חלקי ACE ( Cו – N). המחקר נערך בקרב עכברים עם יל"ד תלוי- אנגיוטנסין II (עכברים טרנסגניים עם ביטוי של רנין אנושי פעיל בכבד) שקיבלו תכשיר סאקוביטריל, ליזינופיל-טריפטופן, ליזינופריל, ליזינופריל + סאקוביטריל או ליזינופריל טריפטופאן + סאקוביטריל למשך 4 שבועות. לחץ הדם הסיסטולי עלה בעכברי LinA3 ביחד עם הפרעה או היפרטרופיה של הלב, עם הפרעה בהרחבת כלי הדם תלוית- אנדותל, בהתכווצות-יתר של כלי הדם, בעיצוב וסקולרי חדש ובדלקת בכליות. ליזינופריל טריפטופאן + סאקוביטריל, ליזינופריל + סאקוביטריל ואומאפטרילט הורידו את הלחץ הסיסטולי לוויסות CV תקין ואת התגובות של התכווצות-יתר של כלי הדם בעכברים מסוג LinA3. השילוב של ליזינופריל + סאקוביטריל ואומאפטרילט שיפרו אמנם את הרחבת כלי הדם תלוית- אנדותל אלא שלשילוב של ליזינופריל טריפטופאן + סאקוביטריל לא היתה כל השפעה. חדירות האנדותל עלתה עם אומאפטרילט אבל לא בשילוב של ליזינופריל טריפטופאן + סאקוביטריל. שילוב של ליזינופריל טריפטופאן + סאקוביטריל הוריד את הלחץ הסיסטולי ושיפר את תיפקוד הלב בעכברי LinA3 בדומה לאומאפטרילט אבל ללא כל השפעה על הרחבת כלי הדם תלויית- אנדותל. יתרה מכך, עלייה בחדירות הואסקולרית (השתפכות פלסמה) שנוצרת בגלל אומאפטרילט לא אירעה בעכברים שטופלו בשילוב של ליזינופריל טריפטופאן + סאקוביטריל
Alves-Lopes R, Montezano AC, Neves KB, et al. Selective Inhibition of the C-Domain of ACE (Angiotensin-Converting Enzyme) Combined With Inhibition of NEP (Neprilysin): A Potential New Therapy for Hypertension. Hypertension. 2021 Jul 26: Epub ahead of print.
הערת פרופ' יודפת
במחקר הנוכחי נמצא שטיפול בעכברים בשילוב של מעכב ספציפי של חלק C ב – ACE (ליזינופריל טריפטופן) ומעכב נפריליזין (סאקוביטריל) הוריד את לחץ הדם ושיפר את תיפקוד הלב. השילוב של סאקוביטריל עם ליזינופריל-טריפטופן ביטל את התכווצות היתר הואסקולרית ואת ההרחבה שאינה תלויית- אנדותל ללא כל השפעה על הרחבת כלי הדם תלויית- אנדותל. השילוב של עיכוב נפריליזין והחלק C של ACE אבל לא של עיכוב של ה – ACE (אומאפטרילט עם 2 חלקיו C ו – N) מעלה את רמת הברדיקינין כנראה בהשפעה על המטבוליזם שלו. החדירות הואסקולרית עלתה ע"י אומאפטרילט אבל לא ע"י שילוב של ליזינופרין-טריפטופן + סאקוביטריל. השאלה היא האם טיפול מעכב נפריליזין משולב עם ליזינופריל-טריפטופן יהיה יעיל יותר גם בבני אדם בהורדת לחץ הדם ובמניעת הסיכון לאנגיואדמה, השיעול הכרוני, פנקראטיטיס ודמם במערכת העיכול כפי שנמצא במובא הבא. בעיקר שהטיפול ב – ARBs הוא יעיל באותה מידה ואינו קשור בתופעות הלוואי של מעכבי ACE.
