NaftaliStern פיאוכרומוציטומה: מחלה ותיקה, מחויבויות חדשות

מאת: פרופ' נפתלי שטרן
המכון לאנדוקרינולוגיה, מטבוליזם ויתר לחץ דם מרכז רפואי ת"א ע"ש סוראסקי
תאריך: 26/01/2016

רק שנים ספורות חלפו מאז שעיקר העיסוק בפיאוכרומוציטומה נסב על איתור מוצלח של המחלה, שימוש מושכל בכלים המעבדתיים וההדמיתיים הנכונים ביותר לצורך זה, הכנת טובה של החולה לניתוח, ניתוח טוב בלא התקפים מסכני חיים של לחץ דם גבוה במהלכו והשגחה ראויה בתקופה הראשונה שלאחר הניתוח: הימנעות מנפילת יתר של לחץ הדם בתקופה המיידית, עוד באשפוז, ומעקב מוגבל, בהמשך, על מנת לוודא שהניתוח אכן פטר את החולה מהמחלה. אם הכל הלך למישרין, ניתן היה להיאנח לרווחה ולעבור לעניינים אחרים.

כל זה השתנה לחלוטין בעשור האחרון. האתגרים הוותיקים נותרו כולם בעינם, ויש לייחד להם, בהזדמנות אחרת, דיון נפרד. הפעם נעסוק בתובנה קריטית המחלחלת והולכת לעוסקים בנושא: המחלה הזו היא תורשתית לעיתים קרובות הרבה יותר מכפי שחשבנו עד לא מכבר, ולעניין זה השלכות מעשיות מיידיות.

ראשית, המושג פיאוכרומוציטומה כשלעצמו, כלול עתה בצמד המונחים פיאוכרומוציטומה-פאראגנגליונמה [pheochromocytoma-paraganglioma], או, כפי שנהוג לקצרו PPGL, לא עוד שתי מחלות אלא משפחת מחלות אחת. הפאראגנגליומה היא גידול שמתפתח מאותם תאי אב שיכולים להתפתח גם לפיאוכרומציטומה, תאי כרומפין מה- neural crest. תאים אלה יכולים לייצר גידול פאראסימפטתי או סימפטתי. גידול סימפטתי אדרנלי הוא פיאוכרומוציטומה, גידול סימפטתי חוץ-אדרנלי הוא פאראגגליומה סימפטתית [או גרורה של פיאוכרומוציטמה אדרנלית שהוחמצה] ואילו הגידולים הפאראסימפטתיים, בכל אתר, בדרך כלל לארך שרשרת הגנגליונים מהבטן ועד לצואר הן פאראגנגליומות.

שנית, PPGL לצורותיהן יכולות להגרם על ידי אותן המוטציות עצמן בתאי הנבט [germline mutations]. המשמעות המעשית היא ש- PPGL בצורות שונות, פיאוכרומיטומה או פארארגנגליומה, עלול לחזור באותה המשפחה או אפילו באותו החולה, ולאו דווקא בדיוק באותה הצורה שזוהתה בעת האבחנה הראשונה. חזרה זו אינה גרורה, אלא ביטוי נוסף למחלה.

שלישית, עד שליש ממקרי ה- PPGL נגרמים על ידי מוטציות בתאי הנבט. כלל עשרת האחוזים המפורסם בפיאוכרומוציטומה, שעל פיו, בין היתר, רק כ- 10% מחולי הפיאוכרומוציטומה הם תורשתיים, הופרך. יתרה מכך, אפילו כאשר אנמנזה יסודית ובדיקה גופנית משובחת גורמת לקלינאי להאמין שלפניו מקרה "ספוראדי" בעליל, הפציינט עלול להיות, בעצם, הפרט הידוע הראשון של מחלה תורשתית במשפחתו.

מוטציות בלא פחות מארבעה עשר גנים שונים עלולות לגרום ל- PPGL:
NF1, RET, VHL, SDHD, SDHC, SDHB, EGLN1/PHD2, KIF1β, SDH5/SDHAF2, IDH1, TMEM127, SDHA, MAX, and HIF2α. KIF1β, and IDH1.

לכל מוטציה שכיחות, פרופיל ביטוי, אופי הורשה וחודרנות משלה. בניגוד לתפישה הרווחת, מחלה תורשתית בהקשר הזה אינה מתבטאת רק בגיל צעיר. יתר על כן, מחלות תורשתיות עלולות לחזור ולהופיע באתר אחר באותו חולה, לייצר תופעות וגידולים שאינם דווקא PPGL, ולהתקיים כבר או להופיע מאוחר יותר בקרוב משפחה מדרגה ראשונה. מוטציה באחד הגנים, SDHB, מגבירה מאד את הסיכוי ל- PPGL ממאירה. על כן, גוש חשוד בכליה וממצא חשוד לפיאוכרומוציטומה באדרנל באותו החולה עלולים לבטא פיאוכרומוציטומה מטסטטית על רקע מוטציה ב- SDHB, מחלת Von Hipple Lindau עם פיאוכרומוציטומה באדרנל וקרצינומה של הכליה בגלל מוטציה ב VHL או אפילו קרצינומה כלייתית ופיאוכרומוציטומה על רקע מוטציה ב TMEM127. מה זה משנה? המעקב הפרטני והמשפחתי ופרופיל ההערכה הרפואית שונה בכל אחת מהאפשרויות הללו. נכון, יש גם כללי עזר רבים המסייעים לנו: כך למשל פיאוכרומוציטומה על רקע מוטציה ב-VHL נוטה להתאכסן דווקא באדרנל ואלו שעל רקע מוטציות SDH למיניהן "מעדיפות" להתפתח דווקא באתרים שמחוץ לאדרנל. חשיבה קלינית אנליטית לא איבדה את מקומה, אבל ההקשרים הקליניים בלבד כבר אינם מספיקים.

מידע זה מטיל אחריות כבדה על המטפלים בחולי פיאוכרומוציטומה. "ריפוי" כירורגי ממשיך להוות מטרה קריטית, כמובן, אבל שלא כבעבר, הוא צעד ביניים מוצלח, שאיננו בהכרח גם צעד הסיום. הצורך בבירור גנטי צריך להישקל בכל חולה, אך לא כל חולה חייב לעבור בירור גנטי. ההתקדמות הטכנולוגית המהירה באיתור מוטציות על ידי ריצוף גנומי מהדורות המתקדמים תקל מאד בעתיד על ההחלטה ליזום בירור גנטי בכך שתוזיל את הבירור באפן דרמטי. בינתיים נחוץ שיקול אישי מושכל במרכזי ידע עם ניסיון קליני נרחב וספציפי והבנה מולקולארית של המחלה. החלטה על בירור גנטי מחייבת להתמודד עם מצוקת העומס הבלתי נסבל במכונים הגנטיים בארץ, הדלדול הגובר של אוכלוסית הגנטיקאים בארץ, קשיי הגנטיקאי הכללי להתמודד עם ריבוין של המחלות החדשות, מגבלות סל הבדיקות בארץ, מגבלות ההבנה של השינויים המהירים על ידי גורמים מאשרי בדיקות במערכת הבריאות, אי ביצוע מרבית הבדיקות במעבדות ישראליות וההבדלים באיכותן של בדיקות ממעבדות "זמינות", בארץ ובעולם. PPGL הוא אחד הקומפלקסים התחלואיים ביתר לחץ דם אנדוקריני שבהם "רפואה מותאמת אישית" היא דבר מוחשי, עכשווי, שצריך להיות מיושם מול החולה. יתר על כן, מחויבות הרופא זולגת כאן גם לבני המשפחה, לא רק לחולה עצמו.

וגם כאן לא מסתיימת המחויבות. איך עוקבים? כיצד מגייסים בני משפחה למעקב ומגשרים על קשיי הביורוקרטיה הטריטוריאלית הרפואית? אילו אמצעי הדמיה תקופתיים מפעילים כלפי אילו מחלות? מה תדירות הופעת גידולים שאינם PPGL במוטציה ב- VHL? אלו רק דוגמאות. אין ספק: המקרה הבודד של פיאוכרומוציטומה הוא לעיתים קרבות מאד רק קצהו של קרחון.

כתיבת תגובה