מטרת המחקר הבין לאומי היתה לבדוק האם טיפול במעכב אלדוסטרון סינטז baxdrostat על רקע של טיפול תרופתי יוריד את לחץ הדם בישיבה באנשים עם יל"ד שאינו מאוזן או עמיד לטיפול. בשלב השלישי של המחקר שהיה רב-לאומי, כפול-סמיות, אקראי ומבוקר פלצבו נכללו אנשים שלחץ הדם הסיסטולי שלהם בישיבה היה 140 ממ"כ ומעלה או נמוך מ – 170 ממ"כ למרות טיפול קבוע בשתי תרופות נגד יל"ד (יל"ד שאינו מאוזן) או שלוש תרופות או יותר כולל דיורטיקה (יל"ד שאינו מאוזן או עמיד לטיפול ). לאחר 2 שבועות של טיפול בפלצבו הוקצו המטופלים אקראית ללחץ סיסטולי בישיבה של 135 ממ"כ או יותר בשיעור 1:1:1 לקבלת baxdrostat במינון של 1 מ"ג, baxdrostat במינון של 2 מ"ג או פלצבו פעם ביום למשך 12 שבועות. נקודת הסיום הראשונית היתה שינוי בלחץ הסיסטולי בישיבה מהבסיס לאחר 12 שבועות. בהקצאה אקראית נכללו 796 מטופלים ומתוכם טופלו 794 ב – baxdrostat במינון של 1 מ"ג (264 מטופלים), 2 מ"ג (266 מטופלים) או פלצבו (264 מטופלים), בנוסף לטיפול הרקע. לאחר 12 שבועות, נמצאה ירידה מובהקת של 14.5 ממ"כ בלחץ הדם הסיסטולי הממוצע בישיבה עם 1 מ"ג של baxdrostat ו – 15.7 ממ"כ מובהקים עם טיפול ב – 2 מ"ג של baxdrostat. נמצאה גם ירידה מובהקת 5.8 ממ"כ ע"י הטיפול בפלצבו. ההפרש שהיה מובהק של שני המינונים לעומת הפלצבו היה 8.7 ממ"כ בטיפול של 1 מ"ג ו – 9.8 ממ"כ בטיפול של 2 מ"ג .baxdrostatרמת אשלגן מעל 6.0 מילימול/ליטר נמצא ב – 6 (2.3%) מטופלי 1 מ"ג, 8 (3.0%) מטופלי 2 מ"ג ומטופל 1 (0.4%) בקבוצת הפלצבו.
Flack JM, Azizi M, Brown JM, et al; BaxHTN Investigators. Efficacy and Safety of Baxdrostat in Uncontrolled and Resistant Hypertension. N Engl J Med. 2025 Aug 30. Epub ahead of print.
הערה
במחקר הנוכחי נמצא שטיפול ב – baxdrostat בחולי יל"ד שאינם מאוזנים או עמידים לטיפול המטופלים במספר תרופות נגד יל"ד גרם לירידה מובהקת של 8.7 ממ"כ במינון של 1 מ"ג ומובהקת של 9.8 ממ"כ במינון של 2 מ"ג בהשוואה לטיפול בפלצבו. השינויים בלחץ הדם היו דומים בתתי-קבוצות שנקבעו מראש. סביר שלאלדוסטרון בפני עצמו יש תפקיד חשוב ביל"ד שאינו מאוזן או עמיד לטיפול ושהירידה ברמות האלדוסטרון והעלייה בפעילות הרנין בפלזמה ובהפרשת נתרן מוגברת משפיעים על הפתופיזיולוגיה של לחץ הדם שאינו מאוזן או עמיד לטיפול תרופתי. בדומה ל – lorundrostat גם הטיפול ע"י baxdrostat הוריד באופן מובהק את הלחץ הסיסטולי ב – 9.1 ממ"כ לאחר 6 שבועות לעומת הטיפול בפלצבו. ממוצע של לחץ סיסטולי 133 ממ"כ הושג תוך 8 שבועות באלו שהוקצו אקראית לטיפול במינון של 2 מ"ג של baxdrostat או בפלצבו. הטיפול ב – Baxdrostat המשיך להוריד את הלחץ הסיסטולי ב – 3.7 ממ"כ אבל כאשר הופסק הטיפול בו ובפלצבו לאחר 8 שבועות הוא עלה רק ב- 1.4 ממ"כ ורמות האלדוסטרון ופעילות הרנין לא חזרו במלואם לרמות התקינות.
החוקרים משערים שההפחתה האיטית בהשפעתו של baxdrostat על לחץ הדם נגרמת ע"י מנגנון הפעולה שלו על שימור הנתרן בגוף. מנגנונים אפשריים נוספים כוללים עיכוב או היפוך של ההשפעות המזיקות של אלדוסטרון על כלי הדם ועל פעילות מערכת העצבים הסימפתטית. שיעור החולים עם תופעות לוואי חמורות היה נמוך ודומה בכל קבוצות הטיפול. היפרקלמיה והיפונתרמיה אירעו תכופות יותר בקבוצת ה – baxdrostat מאשר בקבוצת הפלצבו אבל ההיארעות של היפרקלמיה שגרמה להפסקת הטיפול היתה נמוכה כמו ההיארעות של רמת אשלגן מעל 6.0 מילימול/ליטר. נמצאה ירידה של 7 ml ב – eGFR לאחר 12 שבועות של טיפול ב baxdrostat שלאחר הפסקת הטיפול האקראית חזר לרמה התקינה בקבוצת הפלצבו. שינויים אלו עקביים עם השינויים ב – eGFR בגלל הורדת לחץ הדם על הזילוף הכלייתי. מגבלות המחקר הן ש – ABPM נמדד רק במספר קטן של משתתפים, ששיעור הנשים והשחורים היה נמוך משעורו בעולם האמיתי ושהדבקות בנטילת התרופות לא נבדקה ישירות.