מטרת המחקר האקראי , כפול סמיות ומבוקר פלצבו Lorundrostat שבוצע במספר מרכזים אוניברסיטאיים בארה"ב היה לבדוק האם Lorundrostat שהוא מעקב סינטזת אלדוסטרון הוא יעיל ובטוח להורדת יל"ד עמיד לטיפול תרופתי (שתי עד 5 תרופות) ולחץ הדם במרפאה היה 140/90 ממ"כ או יותר. הם הוכנסו למשטר תרופתי סטנדרטי למשך 3 שבועות. לאחר מכן, משתתפים עם לחץ דם ממוצע של 130/80 מ"מ כספית או יותר (על פי ניטור אמבולטורי של 24 שעות), שובצו לאחת משלוש קבוצות: פלצבו, לורונדרוסטט במינון קבוע של 50 מ"ג ביום (קבוצת המינון הקבוע), או לורונדרוסטט במינון התחלתי של 50 מ"ג ביום עם העלאה ל-100 מ"ג אם לחץ הדם הסיסטולי נשאר 130 מ"מ כספית או יותר לאחר 4 שבועות. נקודת הסיום העיקרית הייתה השינוי בלחץ הדם הסיסטולי הממוצע לאורך 24 שעות מהבסיס ועד שבוע 12, כפי שנמדד כהבדל הממוצע המינימלי (least-squares mean) לעומת פלצבו בכל אחת מקבוצות הלורונדרוסטט. נקודת סיום משנית חשובה הייתה השינוי בלחץ הדם הסיסטולי הממוצע לאורך 24 שעות מהבסיס ועד שבוע 4, כפי שנמדד כהבדל לעומת פלצבו בשתי קבוצות הלורונדרוסטט יחד. בסך הכול עברו אקראיות 285 משתתפים: 94 שובצו לקבוצת המינון הקבוע, 96 לקבוצת התאמת המינון, ו-95 לקבוצת הפלצבו. הגיל הממוצע היה 60 שנים, ו-150 משתתפים (53%) היו שחורים. לאחר 12 שבועות, השינוי הממוצע המינימלי בלחץ הדם הסיסטולי לאורך 24 שעות היה 15.4 ממ"כ בקבוצת המינון הקבוע, 13.9 ממ"כ בקבוצת התאמת המינון, ו-7.4 ממ"כ בקבוצת הפלצבו. השינוי היחסי לעומת פלצבו היה -7.9 ממ"כ ומובהק בקבוצת המינון הקבוע, ו-6.5 ממ"כ ומובהק בקבוצת התאמת המינון. השינוי היחסי לעומת פלצבו בלחץ הדם הסיסטולי הממוצע לאורך 24 שעות בין הבסיס לשבוע 4, בשתי קבוצות הלורונדרוסטט יחד, היה -5.3 ממ"כ ומובהק. רמות אשלגן מעל 6.0 מ"מול לליטר הופיעו אצל 5 משתתפים (5%) בקבוצת המינון הקבוע, 7 משתתפים (7%) בקבוצת התאמת המינון, ולא הופיעו כלל בקבוצת הפלצבו.
Laffin LJ, Kopjar B, Melgaard C, et al; Advance-HTN Investigators. Lorundrostat Efficacy and Safety in Patients with Uncontrolled Hypertension. N Engl J Med. 2025 Apr 23. Epub ahead of print.
הערה
תוצאות המחקר מחזקות את ההנחה שאלדוסטרון משפיע בצורה חשובה על התפתחות של לחץ דם גבוה. נראה שלורונדרוסטט היא תרופה בטוחה יחסית, עם תופעות לוואי שצפויות כשפוגעים במערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון בעיקר, סיכון לעלייה באשלגן בדם, ירידה ברמות הנתרן, וירידה בתפקוד הכלייתי. שני מאפיינים חשובים במחקר זה היו השימוש במשטר תרופתי נוגד יל"ד אחיד והשימוש בניטור אמבולטורי של לחץ דם לצורך הערכת יעילות הטיפול. מאפיינים אלו של מחקר זה שונים ממחקרים קודמים שבדקו מעכבי סינתזת אלדוסטרון. מינון תרופתי נמוך מהנדרש וכן השפעת "תסמונת החלוק הלבן" עלולים לגרום לאיבחון מוטעה של יל"ד כעמיד לטיפול. יישום פרוטוקול טיפולי אחיד וניטור אמבולטורי הראה כי אחוז משמעותי מהנבדקים שנבדקו לסף השתתפות לא עמדו בתנאי הסף להקצאה אקראית, שכן לחץ הדם שלהם התאזן. במחקרים עם לורונדרוסטט, נמצא כי מינון של 50 מ"ג ביום יעיל בהורדת לחץ דם כמו 100 מ"ג, אך עם פחות תופעות לוואי. בניגוד למחקר קודם, לא נמצאה קשר בין BMIליעילות התרופה. היפרקלמיה הייתה שכיחה יותר עם לורונדרוסטט, בעיקר בשילוב עם חוסמי קולטני אנגיוטנסין. הירידה ב-eGFR הייתה צפויה כחלק מההשפעה הטיפולית. השפעת התרופה על הכליות עדיין נבדקת במחקר שלב 3 .(Launch-HTN) תרופות נוספות מקבוצת מעכבי סינתזת אלדוסטרון, כמו בקסדרוסטט ו-ויקדרוסטט, מראות פוטנציאל בטיפול ביתר לחץ דם, אי ספיקת לב ומחלת כליות כרונית. בקסדרוסטט, מעכב אחר של האנזים סינתזת אלדוסטרון, הוריד את לחץ הדם הסיסטולי הסיסטולי במרפאה בטווח שבין 8.1 ל-11.0 ממ"כ (בהשוואה לפלצבו) בקרב חולים עם יתר לחץ דם הנראה כעמיד לטיפול. עיכוב סינתזת אלדוסטרון יכול לגרום ל – "פריצת האלדוסטרון" — מצב שבו יש עלייה מחודשת באלדוסטרון במהלך טיפול ממושך במעכבי ACE או חוסמי קולטני אנגיוטנסין. תופעה זאת מגבירה את הסיכון להתקדמות מחלות כליה ולב. למעכבי סינתזת אלדוסטרון יש פוטנציאל טיפולי משמעותי באי ספיקת לב ובמחלת כליות כרונית. מחקרים קליניים בתרופה נוספת מאותה קבוצה, ויקדרוסטט שכוללים תוצאים קרדיווסקולריים וכלייתיים מבוצעים בביצוע. המגבלה העיקרית של מחקר זה היא היותו קצר יחסית (12 שבועות).