מטרת המחקר האקראי המנדליאלי היתה לבדוק קשר סיבתי בין עיכוב גנטי של HMGCR,
(PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 ו- NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1) עם לחץ הדם וגלוקוז בצום. במטה-אנליזה של מחקרי אסוציאציה כלל- גנומיים נבדק הפולימורפיזם של נוקליאוטיד יחיד והקשר בין HMGCR, NPC1L1 ו – PCSK9 עם LDL מ – Global Lipid Genetics Consortium (173,082 אנשים אירופיים) לשם קביעת יעדי הורדת ה – LDL. נתוני לחץ הדם והגלוקוז בצום הושגו ממחקרי אסוציאציה כלל- גנומיים שבוצעו ע"י International Consortium of Blood Pressure 757,601 (משתתפים אירופיים) ומ – Glucose and Insulin-related Traits Consortium (58,074 אירופיים). הדיכוי ארוך הטווח של HMGCR בעזרת חיקוי גנטי היה קשור שלילית באופן מובהק עם הלחץ הסיסטולי אבל חיובית ומובהק בלחץ הדיאסטולי. במהופך, נמצא קשר חיובי ומובהק בין הדיכוי ארוך הטווח של HMGCR בעזרת חיקוי גנטי ורמה גבוהה של גלוקוז. לא נמצא כל קשר בין עיכוב PCSK9 ו – NPC1L1 עם לחץ הדם או גלוקוז בצום.
Song B, Sun L, Qin X, et al. Associations of Lipid-Lowering Drugs With Blood Pressure and Fasting Glucose: A Mendelian Randomization Study. Hypertension. 2025 Apr;82(4):743-751.
הערה
במחקר המנדליאלי האקראי שהתבסס על 2 מדגמי סקלה גדולה של ממחקרי אסוציאציה כלל- גנומיים נמצא שעיכוב של HMGCR בעזרת חיקוי גנטי יכול להיות הגורם הסיבתי שקשור בירידת לחץ הדם ובעליית הגלוקוז בצום. מצד שני, לא נמצא כל קשר בעזרת חיקוי גנטי של PCSK9 ו – NPC1L1 עם לחץ הדם והגלוקוז בצום. HMGCR הוא אנזים מפתח בוויסות הביוסינתזה של מסילת הכולסטרול ויעד להורדת רמות ה – LDL. הוא משפיע לא רק על רמות הליפידים אלא גם על לחץ הדם ועל רמת הגלוקוז בצום. יש לציין, שבמחקרים רבים נמצא שגם הטיפול בסטטינים מעלה את רמת הגלוקוז ב – 25%. המנגנון שמשפיע על יעדי הורדת לחץ הדם והסוכר בצום עדיין אינו ברור. ההצעה היא שעיכוב ה – HMGCR מוריד את יצירת הכולסטרול. הורדה זאת ברמות הכולסטרול יכולה להשפיע על סינתזה של הורמונים סטרואידים באדרנל כמו קורטיזול ואלדוסטרון. הורמונים אלו משפיעים ישירות על לחץ הדם ע"י ויסות הנתרן, על ההתכווצות הווסקולרית ועל נפח הדם וגורמים להפרעה בוויסות רמות הקורטיזול והאלדוסטרון וליל"ד. לכן, עיכוב מסילת ה – HMGCR יכול להפחית את יצירת ההורמונים הסטרואידיים של האדרנל דרך הורדת הסינתזה של הכולסטרול ועל ידי זה לירידה בלחץ הדם. יתרה מכך, עיכוב מסילת ה – HMGCR יכול להגביר את תיפקוד האנדותל, לשגשוג של תאי השריר החלק ע"י עיכוב סינתזה של איזופרנואיד ולהורדת רמת לחץ הדם. מצד שני, הורדת הסינתזה של איזופרנואיד יכולה גם ולהוריד את התנגודת לאינסולין של גלוקוז ע"י עיכוב מסילת ה – HMGCR. בניגוד למסילת ה – HMGCR עיכוב של PCSK9 ו – NPC1L1 מווסתים בעיקר את רמות הכולסטרול אבל ללא השפעה ישירה על הסינתזה של הכולסטרול. מגבלות המחקר הם ראשית, רנדומיזציה מנדליאלית חוזה את ההשפעה ארוכת הטווח של החיים של יעדי התרופה על התוצאים שהיא שונה ממתן התרופה והשפעתה בתקופה קצרה יחסית של מחקר זה, שנית, תוצאות העיבוד הרנדומיאלי יכולות להיות מוטות בגלל שימוש בלתי תקינים במכשירי המדידה. שלישית, למרות שימוש בסטנדרטים קפדניים בסקר הפולימורפיזם של נוקליאוטיד יחיד כמכשיר גנטי היה קושי לשלול אפשרות שאלו עם הפולימורפיזמים של נוקליאוטיד יחיד שנבחרו יכולים להשפיע לאורך כל החיים שהיה מאפשר הזדמנויות נוספות לפיתוח גורמי סיכון קרדיומטבוליים. רביעית, הרנדומיזציה המנדליאלית התרכזה רק באירופיים ולכן לא ניתן לכלול תוצאות אלו גם לקבוצות גזע ואתנית אחרות.