חידושים ועדכונים ספטמבר 2010
מאת פרופ' יאיר יודפת
האם קיימת הצדקה למדידת רמת פעילות הרנין לפני התחלת הטיפול התרופתי ביל"ד?
שלושה מחקרים ושני מאמרי מערכת התפרסמו לאחרונה ב – Am J Hypertens בנושא השרוי במחלוקת. האם ניתן לכוון את הטיפול התרופתי נגד יל"ד על מנת לקבוע לפי רמת פעילות הרנין האם יל"ד של החולה הבודד קשור בפעילות יתר של RAS או שהוא יל"ד-תלוי-נפח.
מטרת המחקר הראשון היתה לבדוק האם גיל וגזע או פעילות הרנין יהיו חזאים לתגובה לטיפול בחוסמי בטא או תיאזידים כמונותרפיה. במחקר נכללו 363 גברים ונשים עם יל"ד (152 שחורים ו – 211 לבנים) בגיל שווה או נמוך מ – 65 כאשר 24% לא טופלו ואצל היתר הופסק הטיפול לפני החלוקה האקראית לשתי זרועות טיפול. באחת, להתחיל באטנולול ולהוסיף הידרוכלורתיאזיד ובשנייה, בסדר הפוך. התגובה לטיפול נבדקה לפי ממוצעי לחץ הדם בבית לפני ואחרי כל מתן תרופה. לפי גזע, גיל, רמת ה - PRA ומאפיינים אחרים כולל טיפול קודם ביל"ד כאשר כל הנתונים הוכנסו למודלים רגרסיביים לינאריים כדי לכמת את תרומתם כחזאים לתגובת לחץ הדם לטיפול. רמת לחץ הדם לפני הטיפול ו – PRA היו חזאים עקביים לתגובת לחץ הדם לכל תרופה שניתנה לבד או כתוספת. רמה גבוהה של PRA היתה קשורה בעיקביות בתגובה טובה יותר לאטנולול ופחותה ל – HCTZ. השפעת ה – PRA כחזאית היתה עצמאית ומובהקת ללא כל קשר לגיל, מין ומאפיינים אחרים.
Turner ST, Schwartz GL, Chapman AB, et al. Plasma renin activity predicts blood pressure responses to β-blocker and thiazide diuretic as monotherapy and add-on therapy for hypertension. Am J Hypertens 2010;23:1014-22.
במחקר השני נבדקה התגובה האתנית (אירופאים, אפריקאים ודרום אסיה) לתרופות הקו הראשון כמונותרפיה (אטנולול או אמלודיפין) והשני (תוספת של תיאזיד או פרינדופריל) ביל"ד במחקר ASCOT-BP. האינטראקציה בין אתניות ותגובת לחץ הדם (הפער בין לחץ דם לפני ואחרי הטיפול) לתרופות הקו הראשון והשני נבדקה במודלים רגרסיביים תוך תיקנון למין, גיל וגורמים מבלבלים אחרים. לא נמצא הבדל מובהק בתגובת לחץ הדם לאמלודיפין בשלושת הקבוצות האתניות אבל תגובת השחורים לאטנולול היתה נמוכה בהשוואה ללבנים. הוספת דיורטיקה לאטנולול הורידה את לחץ הדם בצורה דומה בין שחורים ודרום-אסיאתיים בהשוואה ללבנים. מצד שני, הוספת פרינדופריל לאמלודיפין הורידה פחות את לחץ הדם בשחורים אבל יותר בדרום-אסיאתיים מאשר בלבנים. המסקנה היתה שקיימות תגובות שונות בטיפול ביתר לחץ דם הן בתרופות הקו הראשון והן בתרופות הקו השני.
Gupta AK, Poulter NR, Dobson J, et al. Ethnic differences in blood pressure response to first and second-line antihypertensive therapies in patients randomized in the ASCOT trial. Am J Hypertens 2010;23:1023-30.
במחקר השלישי נבדקה ההיארעות של העלייה בלחץ הדם בתגובה ל – 4 תרופות נגד יל"ד כמונותרפיה והשפעת מצב ה – PRA על תוכניות הטיפול . תגובת לחץ הדם הסיסטולי נבדקה ב – 945 חולי יל"ד ללא טיפול קודם שטופלו בדיורטיקה או CCB (שתיהן תרופות נטריורטיות נוגדות נפח) או חוסמי בטא או ACEI (שניהם נוגדי רנין). עלייה תגובתית בלחץ הדם נחשבה אם היתה שווה או מעל 10 ממ"כ. עלייה מובהקת בלחץ הדם נמצאה בתרופות נוגדות רנין מאשר בתרופות נוגדות נפח. לשלישוני רמת ה – PRA היתה השפעה דומה על שיעור ההיארעות הנמוך של עליית לחץ הדם עם תרופות נוגדות-נפח. לעומת זאת, בחולים שטופלו בנוגדי רנין עם רמת PRA בשלישון הנמוך והאמצעי נמצאה היארעות גדולה ומובהקת של עלייה בלחץ הדם. עלייה בלחץ הדם שווה או מעל 160 ממ"כ נמצאה בקרב 35% חולים עם רמת PRA בשלישון הנמוך שטופלו בנוגדי רנין לעומת 13% שטופלו בתרופות נוגדות- נפח. שיעור החולים בהם נמצאה ירידה מובהקת בלחץ הדם מתחת ל – 130 ממ"כ היה קשור בטיפול בתרופות נוגדות-נפח כאשר רמת ה – PRA היתה בשלישון הנמוך או בחולים שטופלו בנוגדי רנין שרמת ה – PRA שלהן היתה בשלישון העליון. המסקנה היתה שעלייה תגובתית לטיפול ביל"ד מופיעה בעיקר בחולים עם רמה נמוכה של PRA שמטופלים בחוסמי בטא או ACEI.
Alderman MH, Cohen HW, Sealey JE, et al. Pressor responses to antihypertensive drug types. Am J Hypertens 2010;23:1031-7.
הערת פרופ' יודפת
במחקר הראשון של Turner וחב' נמצא בפעם הראשונה בניגוד למה שנחשב (שרמת פעילות הרנין מדריכה אותנו בטיפול רק במקרים שלא טופלו מעולם) שרמות הרנין לאחר מונותרפיה הן עדיין חזאיות לתגובת לחץ הדם. יתרה מכך, התוצאות הראו באופן עקבי שמדידת רמת ה- PRA תורמת לחזות מה תהיה תגובת לחץ הדם למונותרפיה ולהוספת תרופה נוספת ושתגובה זאת אינה תלוייה במין, גיל ומאפיינים אחרים. למרות כל זאת, טוען Turner שאינו חושב שיש צורך בבדיקת PRA בכל החלטה על סוג הטיפול ביל"ד גם מבחינת שיטת הבדיקה שהיא מסורבלת, לוקחת זמן עד לקבלתה ואינה מוצדקת מבחינה כלכלית. לדעתו ניתן להסתפק בגזע וגיל כדי להחליט על הטיפול. החלטתו נתמכת בעיבוד השני ממחקר ASCOT-BP שבו נמצא מה שהיה ידוע ששחורים ולבנים מגיבים בצורה שונה לטיפול באטנולול ובאמלודיפין אלא שבפעם הראשונה נמצא שדווקא יוצאי דרום אסיה מגיבים יותר טוב מהגזעים האחרים להוספת פרינדופריל לאמלודיפין כתרופת הקו השני. Gupta המחבר הראשון של פירסום זה מציין שהיה מתחיל לטפל בשחורים (האם זה כולל יוצאי אתיופיה?) ב – CCB ואז מוסיף תיאזיד לפני הוספת ACEI. בדרום-אסיאתיים (יוצאי הודו אצלנו) היה מתחיל ב – ACEI ולאחר מכן ב – CCB בעוד שבלבנים היה מתחיל ב – CCB ואח"כ מוסיף ACEI.
תוצאות המחקר השלישי מהוות הפתעה למרביתנו.התוצאות מראות שעליית לחץ הדם כתגובה למונותרפיה אינה נדירה ואינה נובעת רק ממקריות בלבד. חולים שרמת ה –PRA שלהם נמוכה ביותר נמצאים בסיכון מוגבר לתגובתיות שמתבטאת בעליית לחץ הדם בעקבות טיפול בחוסמי בטא או חוסמי המערכת רנין-אנגיוטנסין (האם זה יהיה נכון גם לגבי חוסמי הרנין?). תופעה זאת יכולה לקרות גם בכל טיפול ביל"ד בכל תרופה בכל רמה של PRA. מתעוררת גם השאלה האם עליית לחץ הדם כתגובה לטיפול התרופתי אינה מעלה את הסיכון לשבץ מוחי ושאר האירועים הקרדיו-וסקולריים.
במאמר המערכת תומך Furberg בקלסיפיקציה שהוצעה ע"י Laragh עוד לפני שנים. אמנם לאפרו-אמריקאים יש רמת PRA ורגישות גבוהה למלח בהשוואה ללבנים אבל אין לסמוך על כך בקביעת הטיפול ולכן יש צורך בפיתוח שיטה מהירה לקביעת רמת ה – PRA כדי להתבסס על עליה בקביעת הטיפול. במאמר המערכת השני מציין Brown שאין ספק שקיימת הטרוגניות בתגובה לטיפול בתרופות שונות נגד יל"ד אלא שמרבית האנשים נמצאים בין הקצוות של תגובה טובה ורעה לטיפול בכל תרופה ותרופה. מקומו של ה – PRA צריך להישאר במקרים קיצוניים שאינם מגיבים לטיפול הסטנדרטי. נושא שני שהועלה בוויכוח הוא האם בעקבות ממצאי המחקרים קיימת הצדקה להתחיל בשילוב קבוע או שילוב רגיל של שתי תרופות. Furberg מתנגד ואילו Brown תומך מתוך מחשבה ששילוב זה יפצה במידת הצורך את ההשפעה ה"רעה" של התרופה האחת ע"י התרופה השנייה. מבחינה מעשית, טענתו של Brown ישימה יותר.
לוואלסרטן השפעה מונעת על שבץ מוחי ותעוקת חזה– מחקר Kyoto Heart.
בכנס החברה הקרדיולוגית האירופית (ESC) שהתקיים לאחרונה בשטוקהולם הוצגה תוצאה של עיבוד נוסף ממחקר Kyoto Heart Study. במחקר נכללו 3,031 חולים יפאניים עם יל"ד שאינו מאוזן וסיכון קרדיו-וסקולרי גבוה שטופלו אקראית לתוספת ואלסרטן או תרופות אחרות שלא ממשפחת ה – ARBs כדי לאזן את לחץ הדם מתחת ל – 140/90 ממ"כ. בשתי זרועות המחקר לא נמצא הבדל מובהק ברקע הרפואי של הנחקרים ובמידת הורדת לחץ הדם. הוספת הוואלסרטן היתה יעילה יותר גם במניעה ראשונית (3.0% לעומת 6.7%) וגם במניעה שניונית (11.5% לעומת 18.1%) כאשר מניעת שבץ מוחי כמניעה ראשונית ואירועי תעוקת חזה כמניעה שניונית היו מובהקים. שילוב של ואלסרטן עם CCB היה קשור בשיעור נמוך יותר של אירועים ראשוניים מאשר שילוב של non- ARBs עם CCB (5.0% לעומת 9.8%). מניעת השבץ המוחי היתה בעיקר של אוטם מוחי ולא דמם (18 לעומת 36 אירועים). הטיפול מבוסס-ואלסרטן היה יעיל בצורה מובהקת למניעת תעוקת חזה במאמץ ולא תעוקת חזה בלתי יציבה (1.1% לעומת 2.3% לא מובהק).
Matsubara H, Sawada T, Yamada H, et al. Effect of valsartan on cardiovascular outcomes in patients with high-risk hypertension: updated analyses of the Kyoto Heart Study. Presented in the ESC Congress 2010 Stockholm, Aug 28.8 – Sept 1.9.
הערת פרופ' יודפת
בפירסום קודם של Kyoto Heart Study נמצא שהוספת ואלסרטן (40 עד 80 מ"ג) לטיפול בחולי יל"ד יפאניים שאינו מאוזן ועם סיכון CV גבוה היה יעיל יותר במניעת אירועים קרדיו-וסקולריים מאשר טיפול מבוסס ב - non-ARB (Eur Heart J 2009;30:2461). הממצאים בעיבוד זה מראים שתוצאות אלו נכונות גם במניעה ראשונית וגם במניעה שניונית. המניעה הראשונית כללה את סך אירועי אוטם שריר הלב, שבץ מוחי/TIA, החמרת אי ספיקת הלב, תעוקת חזה, דיסקציה של מפרצת בוותין, חסימה ברגליים, מעבר לדיאליזה או הכפלת רמת הקראטינין. ניתן לייחס את התוצאות הטובות להוספת הוואלסרטן היות ובשתי זרועות המחקר היתה דרגת סיכון CV בסיסית דומה, הורדת לחץ דם ברכיאלי דומה ותרופות דומות בבסיס. התוצאות הודגמו אמנם באוכלוסייה יפאנית אבל סביר להניח שהן תהיינה ישימות גם באוכלוסיות אחרות היות וחלק גדול מהם סובלים גם מיל"ד עם סיכון CV גבוה ובחלקם שיעור די ניכר מחולי יל"ד אינם מאוזנים. מספר שאלות מתעוררות לגבי ממצאים אלו. 1. כשליש מהחולים טופלו ב – ACEIs לפני תחילת המחקר והמשיכו בטיפול זה לאורך המחקר כך, שאותו שליש טופל בשילוב של ACEI+ARB. האם במקרים אלו הוספת הוואלסרטן תרמה לאיזון? האם בחולים אלו חלה החמרה בתיפקודי הכליות וברמת האשלגן כמו במחקר ONTARGET? או האם ההחמרה במחקר אחרון זה נגרמה רק ע"י הטלמיסרטן דבר שלא בא לידי ביטוי במחקר Kyoto בגלל הוספת הוואלסרטן? 2. האם תרומתו של הוואלסרטן היא בגלל הורדת לחץ הדם המרכזי ולא רק בהורדת לחץ הדם הברכיאלי? 3. יעילות הוספת הוואלסרטן נמצאה גם עם הוספת CCB וגם ללא הוספתו. מהי מידת הוספת ה – CCB על המניעה הראשונית מעבר להוספת הוואלסרטן? נקווה שעיבודים נוספים יוכלו לספק לנו תשובות לשאלות אלו.
הוספת ואלסרטן לחולים כליליים יפאנים בטיפול אופטימלי ואיזון לחץ הדם גורמת לירידה נוספת בהיארעות של תעוקת חזה ואי ספיקת לב בהשוואה לטיפול אופטימלי בלבד. – תוצאות נוספות מ- Jikei Heart Study
מטרת העיבוד post-hoc של תת-קבוצה של 1,036 חולים עם מחלה כלילית ב- Jikei Heart Study היתה לבדוק האם הוספת ואלסרטן (40-80 מ"ג) לטיפול האופטימלי המקובל תביא לשיפור נוסף בפרוגנוזה הקרדיו-וסקולרית לעומת טיפול אופטימלי שאינו כולל ARB. נקודות הקצה כללו אירועים לבביים כמו אוטם, תעוקת חזה ואי ספיקת לב. כל החולים עברו בדיקת אק"ג ואקו-לב בבסיס ואחרי שנתיים ו –שלוש. לא נמצא כל הבדל בלחץ הדם ובדופק בין שתי זרועות המחקר בסוף המעקב. אחרי מעקב חציוני של 3.1 שנים נמצא שהוספת ואלסרטן הורידה בצורה מובהקת את שיעורי תעוקת החזה ואי ספיקת הלב לעומת הזרוע ללא ואלסרטן. לא נמצא הבדל בהיארעות של אוטם שריר הלב. נמצאה רגרסיה מובהקת של מדד מסת החדר השמאלי בזרוע הוואלסרטן לעומת הבקרה.
Shimizu, Yoshida H, Ikewaki K, et al; for Jikei Heart Study group. Effect of valsartan in Japanese subjects with coronary heart disease: Sub-analysis of results of Jikei Heart Study. Presented in the ESC Congress 2010 Stockholm, Aug 28.8 – Sept 1.9
הערת פרופ' יודפת
במחקר Jikei שפורסם בשנת 2007 (Mochizuki S, et al. Lancet 2007;369:1431–39) נמצא שהוספת ואלסרטן (3,081 חולים בגיל 20-79 בטיפול מקובל נגד יל"ד, מחלה כלילית, אי ספיקת לב או שילוב של חלקם או כולם) בהשוואה לטיפול ללא ואלסרטן מנעה יותר אירועים קרדיו-וסקולריים למרות איזון דומה בלחץ הדם (שווה או מתחת 130/80 ממ"כ.). נקודות הקצה הראשוניות במחקר זה כללו אישפוז בגלל שבץ מוחי/TIA, אי ספיקת לב או תעוקת חזה, אוטם שריר הלב, דיסקציה של מפרצת בוותין, הכפלת רמת הקראטינין או מעבר לדיאליזה. בעיבוד הנוכחי נמצא שהוספת ואלסרטן לחולים כליליים תרמה להורדת שיעור אירועי תעוקת החזה ואי ספיקת הלב אבל לא של נקודות הקצה ה"קשות" (שבץ מוחי, אוטם שריר הלב ותמותה) לעומת הזרוע ללא טיפול בוואלסרטן. המחברים מייחסים את ההשפעה הטובה על נקודות הקצה ה"רכות" ברגרסיה טובה יותר של מדד מסת החדר השמאלי. השאלה היא מדוע הדבר לא התבטא גם בנקודות הקצה ה"קשות" לפחות על שבץ מוחי כמו במחקר Kyoto?. נושא זה צריך להיבדק במחקרים עתידיים.
האם טיפול מבוסס-אמלודיפין+קנדסרטן בחולי יל"ד עם מחלה כלילית יעיל יותר בהורדת שיעור האירועים הקרדיו-וסקולריים מאשר טיפול מבוסס-אמלודיפין למרות הורדת לחץ דם דומה?
מטרת המחקר היפאני Heart Institute of Japan Candesartan Randomized Trial for Evaluation in Coronary Artery Disease (HIJ-CREATE) היתה לבדוק את השפעת הטיפול מבוסס-אמלודיפין + קנדסרטן על שיעור האירועים הקרדיו-וסקולריים הגדולים בחולי יל"ד עם מחלה כלילית. במחקר הכללי שהיה רב מרכז, פרוספקטיבי, אקראי ומבוקר נכללו 2,049 חולי יל"ד עם אישור אנגיוגרפי למחלה כלילית. בתת-העיבוד הנוכחי מסוג post-hoc נמצא ש – 218 חולים מתוך 338 חולים שטופלו באמלודיפין בבסיס המשיכו לקבל טיפול-מבוסס אמלודיפין בהמשך המחקר בעוד של – 170 מהם הוסיפו גם טיפול בקנדסרטן לאיזון לחץ הדם מתחת ל – 130/85 ממ"כ. לאחר חציון מעקב של 4.3 שנים נמצא שהוספת קנדסרטן לטיפול מבוסס-אמלודיפין הורידה את הסיכון לאירועים הגדולים ב – 39% בהשוואה לחולים שקיבלו טיפול מבוסס-אמלודיפין בלבד (מובהק). ההטבה התבטאה בעיקר בהורדה מובהקת של 52% בהיארעות של תעוקת חזה בלתי יציבה שהצריכה אישפוז.
Yamaguchi J, Hagiwara N, Ogawa H, et al; HIJ-CREATE Investigators. Effect of amlodipine + candesartan on cardiovascular events in hypertensive patients with coronary artery disease (from The Heart Institute of Japan Candesartan Randomized Trial for Evaluation in Coronary Artery Disease [HIJ-CREATE] Study). Am J Cardiol. 2010;106:819-24.
הערת פרופ' יודפת
מטרת המחקר הגדול שפורסם לפני כשנה היתה להשוות השפעת טיפול מבוסס-קנדסרטן לעומת טיפול מבוסס- non-ARBs (כולל ACEIs) על הורדת לחץ הדם מתחת ל – 130/85 ממ"כ על שיעור האירועים הקרדיו-וסקולריים הגדולים בחולי יל"ד עם מחלה כלילית. נמצאה אמנם ירידה של 11% בסך האירועים הקרדיו-וסקולריים הגדולים ע"י טיפול משולב אמלודיפין/קנדסרטן לעומת הטיפול מבוסס-אמלודיפין בלבד אבל ההבדל לא היה מובהק (Kasanuki H, et al. Eur Heart J 2009;30:1203–1212). בעיבוד הנוכחי נמצא שאמלודיפין + קנדסרטן יעיל יותר בהורדת שיעור האירועים הקרדיו-וסקולריים בחולי יל"ד עם מחלה כלילית בהשוואה לטיפול מבוסס-אמלודיפין למרות הורדה דומה בלחץ הדם. יש לציין, שהטיפול המשולב לא היה יעיל יותר בהורדת שיעורי אוטם שריר הלב והתמותה הקרדיו-וסקולרית. ממצא נוסף שלא נראה לי הוא שקנדסרטן+אמלודיפין היה יעיל יותר בהורדת שיעור האירועים מאשר אמלודיפין + ACEI שרבים מהחולים טופלו בו בבקרה. גם מספר האירועים הקטן בכל זרוע אינו מרשים והייתי נזהר להוציא מסקנות טיפוליות מתוצאות העיבוד הנוכחי.
הקשר בין רמת לפטין לבין יל"ד נבדק במדגם מייצג של מבוגרים בארה"ב במסגרת National Health and Nutrition Examination Survey. במדגם נכללו 5,599 אנשים מעל גיל 20 (54.7% נשים). רמות הלפטין רובדו ל – 4 קטיגוריות בגברים ובנשים בנפרד. אבחנה של יל"ד נעשתה או ע"י דיווח של טיפול תרופתי או ערכי לחץ דם שווים או מעל 140/90 ממ"כ (תוך התחשבות בעליית הלחץ הסיסטולי או הדיאסטולי כל אחד בנפרד או בשניהם). רמות גבוהות של לפטין היו ביחס ישר ליל"ד לאחר תיקנון לגיל, מין, גזע, השכלה, עישון, אלכוהול, BMI, סוכרת, כולסטרול ו – CRP. נמצא סיכון מובהק של 1.89 ליל"ד ברבעון העליון של הלפטין לעומת הרבעון הנמוך. נמצא גם יחס חיובי בין רמת הלפטין ויל"ד ע"י הריבוד למין ו – BMI.
Shankar A, Xiao J. Positive relationship between plasma leptin level and hypertension. Hypertension. 2010 Aug 16. [Epub ahead of print].
הערת פרופ' יודפת
רקמת השומן היא רקמה פעילה שמפרישה הורמונים ואדיפוציטוקינים עם השפעות וסקולריות ודלקתיות שבין השאר מעורבים כנראה כמתווכים בין רקמת השומן לבין מחלות שקשורות בהשמנה כולל יל"ד. לפטין הוא אחד מהאדיפוציטוקינים המופרשים וקיימת קורלציה גבוהה של 0.85 בין רמת הלפטין לבין שיעור שומן הגוף. עלייה ברמתו קשורה לא רק ביל"ד אלא גם ברמה גבוהה של גלוקוזה וסמנים דלקתיים כמו אינטרלויקין-6 ו – CRP. תוצאות המחקר הנוכחי מסוג "חתך" מהסקר השלישי של אירגון הבריאות והתזונה האמריקאי מחזקות תוצאות של מחקרים פרוספקטיביים קודמים שלפטין הוא סמן לסיכון ליל"ד. המחקר הנוכחי מאופיין במספר גדול של נחקרים כולל נציגים מקבוצות אתניות שונות ובו נכלל מספר גדול של מתווכים אפשריים וגורמים מבלבלים שקשורים ביל"ד מעודף משקל. בעיבודים נוספים של מחקר זה נמצא שפרט ללפטין גם רמת האינסולין וה – CRP קשורים בצורה מובהקת ליל"ד. החוקרים לא בדקו מהי תרומתם של מתווכים חשובים אחרים בקשר בין יל"ד שקשור בהשמנה כמו אדיפונקטין ומרכיבים של המערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון וחסרים נתונים על צריכת המלח והפעילות הגופנית. מכל מקום כל המחקרים שפורסמו עד עתה מצביעים על כך שלפטין קשור עם יל"ד אבל לא ברור האם הוא אחד הגורמים לעלייה בלחץ הדם דבר שניתן להוכיח רק במחקרי התערבות.
השמנה היא חזאית טובה יותר מאשר כושר לבבי-נשימתי לערכי לחץ הדם הסיסטולי.
מטרת המחקר האמריקאי היתה לבדוק את התרומה היחסית של BMI והכושר הלבבי-נשימתי (cardiorespiratory) ללחץ הדם הסיסטולי בקרב 35,061 מבוגרים בריאים, רובם לבנים בגיל ממוצע של 46 במסגרת רפואה מונעת. ה – BMI חושב כמשתנה רציף ורובד לרביעונים לפי מין. כושר לבבי-נשימתי נבדק ע"י הליכון והוגדר כמשתנה רציף שהתבטא במשך הזמן על ההליכון ורובד לרביעונים מתוקננים לגיל ומין עם השוואה בין הרביעון העליון לתחתון. חישוב הקשר עם לחץ הדם הסיסטולי נעשה במודלים ליניאריים. לחץ הדם באלו עם משקל תקין היה נמוך באופן מובהק ב – 12 ממ"כ בהשוואה לשמנים בעוד שהצניחה בלחץ הדם בבעלי כושר גבוה היה נמוך בצורה מובהקת רק ב – 6 ממ"כ לעומת בעלי הכושר הנמוך ביותר. לאנשים במשקל תקין עם כושר גבוה מהרבעון העליון היו ערכי לחץ הדם הסיסטולי הנמוכים ביותר.
Chen J, Das S, Barlow CE, et al. Fitness, fatness, and systolic blood pressure: data from the Cooper Center Longitudinal Study. Am Heart J. 2010;160:166-70.
הערת פרופ' יודפת
גורמים שקשורים באורח החיים כמו פעילות גופנית ומשקל משחקים תפקיד חשוב בסיכון ליל"ד. במחקרים אפידמיולוגיים ובמחקרי התערבות נמצא שהעלאת הכושר הלבבי-נשימתי ע"י תירגול מורידה את לחץ הדם הסיסטולי. גם עודף משקל או השמנה קשורים בסיכון ליל"ד אלא שעד למחקר הנוכחי לא נבדקה התרומה של שניהם יחד לסיכון ליל"ד. במחקר הנוכחי נמצא שמשקל תקין קשור במידה ניכרת בלחץ דם סיסטולי נמוך ושעובדה זאת חשובה יותר מכושר לבבי-נפשי. ראיות שפורסמו לאחרונה הראו שלהשמנה יש תפקיד כ"כ מרכזי ביל"ד כך, שלשינויים אחרים באורחות החיים אינם באים לידי ביטוי עד להשגת משקל תקין. המכניזם שקשור בתרומה השונה של הכושר הלבבי-נשימתי לרזים לעומת שמנים אינו ברור. כושר זה שמראה את הקיבולת המרבית שאדם יכול להוביל ולנצל חמצן בזמן תירגול מושפע מאימונים מתמידים שמורידים את לחץ הדם ומהירות הדופק ע"י הגברת היענות העורקים, עלייה ברגישות לאינסולין, צניחה בפעילות הסימפתטית, עלייה בשיחרור NO מהאנדותל והורדה בתנגודת ההיקפית. ההנחה היא שההשפעה הבינונית של תרגילי כושר על לחץ הדם בשמנים נובעת מהשפעות מתחרות של מסילות וסקולריות ומטבוליות. המחברים מציעים להתייחס לעודף משקל כמטרה ראשונה למניעת יל"ד אלא שהמלצות לחוד והמציאות היא שונה. כמה מהחולים השמנים שבטיפולנו הצליחו להוריד ולשמר את משקלם?
צניחה או עלייה אורתוסטטית בלחץ הדם קשורה בנזק לאברי מטרה ובסיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר.
במחקר "חתך" סיני נבדק הקשר בין עלייה או צניחה אורתוסטטית בלחץ הדם לבין פגיעה באברי מטרה ולסיכון הקרדיו-וסקולרי. במחקר נכללו 4,711 חולי יל"ד ו – 826 נורמוטנסיביים בגיל 40-75. עלייה אורתוסטטית בלחץ הדם הסיסטולי הוגדרה כעלייה שווה או מעל 20 ממ"כ בשינוי תנוחה משכיבה לעמידה וצניחה אורתוסטטית כצניחה שווה או מעל 20 ממ"כ בלחץ הסיסטולי או לפחות ב – 10 ממ"כ בלחץ הדיאסטולי במשך 3 דקות לאחר העמידה. עלייה אורתוסטטית בלחץ הדם נצפתה רק בחולי יל"ד. צניחה אורתוסטטית בלחץ הדם היתה קשורה באופן מובהק במחלת עורקים היקפית, ב – LVH, במחלת לב כלילית ובשבץ מוחי בעוד שעלייה אורתוסטטית בלחץ הדם היתה קשורה באופן מובהק רק במחלת עורקים היקפית ובשבץ מוחי. יחס ההסתברות למחלת עורקים היקפית בגלל שינויים אורתוסטטיים בלחץ הדם הסיסטולי היה בצורת J בחולי יל"ד לא מטופלים ובנשים עם LVH.
Fan XH, Wang Y, Sun K, Zhang W, et al. Disorders of orthostatic blood pressure response are associated with cardiovascular disease and target organ damage in hypertensive patients. Am J Hypertens. 2010;23:829-37.
הערת פרופ' יודפת
לתוצאות מחקר זה יש להתייחס בזהירות כי הוא נערך בצורת "חתך" (cross-sectional). רבים מאיתנו אינם מודעים לעובדה ששינוי תנוחתי משכיבה לעמידה בעיקר בחולי יל"ד יכול להיות קשור גם בעלייה בלחץ הדם ולא רק בצניחתו. שינויים אורתוסטטיים בעיקר בלחץ הסיסטולי לשני הכיוונים שכיחים יותר בחולי יל"ד אבל קיימים גם בנורמוטנסיביים וקשורים בסיכון מוגבר לפגיעה באברי מטרה ועליית הסיכון הקרדיו-וסקולרי. שכיחות גבוהה יותר של צניחה אורתוסטטית בלחץ הדם קשורה גם בערכי לחץ דם (סיסטולי ודיאסטולי) בשכיבה. בדומה לממצאים קודמים, לא נמצא קשר בין הטיפול התרופתי ביל"ד והסיכון לצניחה אורתוסטטית אם כי ייתכן והממצא קשור באיזון גרוע של לחץ הדם והשימוש במינונים נמוכים של התרופות במחקר הנוכחי. עדיין לא ברור האם הקשר בין אורתוסטזיס בלחץ הדם הוא הגורם לפגיעה באברי מטרה ובסיכון הקרדיו-וסקולרי או להיפך, הפגיעה באברי מטרה גורמת לשינויים האורתוסטטיים. יל"ד מאיץ את טרשת העורקים וגורם ל – LVH ולצניחה ברגישות של הבארו-רצפטורים. לחולי יל"ד עם פגיעה באברי מטרה ומחלות קרדיו-וסקולריות יש כנראה צניחה בהיענות הווסקולרית וטרשת וסקולרית קשה שיכולים לגרום להפרעה בתיפקוד מערכת העצבים האוטונומית עם נטייה לאורתוסטזיס. מסקנת החוקרים היתה שצניחה אורתוסטטית בלחץ הדם קשורה בסיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר בעוד שיש לחכות למחקרים פרוספקטיביים כדי לברר האם עלייה תנוחתית בלחץ הדם אכן קשורה בנזק לאברי מטרה ושבץ מוחי בחולי יל"ד.
ניטור אמבולטורי של לחץ הדופק הוא חזאי טוב יותר לסיכון הקרדיו-וסקולרי מאשר ניטור אמבולטורי של לחץ הדם הסיסטולי.
מטרת המחקר היתה לבדוק את הקשר בין פאראמטרים שונים של ניטור אמבולטורי של לחץ הדם על התמותה והאירועים הקרדיו-וסקולריים בחולי יל"ד באוכלוסייה סינית בטאיואן. במחקר נכללו 412 חולי יל"ד מטופלים או ללא טיפול בגיל ממוצע של 59 שנבדקו ע"י ניטור אמבולטורי חד-פעמי בהשוואה למדידות שנערכו במרפאה. במעקב ממוצע של 8.5 שנים גם ערכי לחץ הדם הסיסטולי בניטור האמבולטורי וגם לחץ הדופק האמבולטורי היו חזאים לתמותה כללית, לתמותה שלא ממחלה קרדיו-וסקולרית, למחלה קרדיו-וסקולרית ולשבץ מוחי לאחר תיקנון למשתני בסיס. לעומת זאת, רק לחץ הדופק היה חזאי לתמותה קרדיו-וסקולרית ומחלה כלילית. ערכי לחץ הדם במרפאה לא נמצאו כחזאים לכל האירועים.
הערת פרופ' יודפת
בשנת 2003 פורסם מחקרם של Clement וחב' שהראה שניטור אמבולטורי של לחץ הדם הוא חזאי טוב יותר לפרוגנוזה הקרדיו-וסקולרית מאשר מדידות לחץ הדם במרפאה (Clement DL, et al. N Engl J Med 2003; 348: 2407-2415.). כל הפאראמטרים של לחץ הדם שנמדד במרפאה במחקר הנוכחי לא היו חזאים לאירועים הקרדיו-וסקולריים. לעומת זאת, כל הפאראמטרים בניטור האמבולטורי כמו הערכים הממוצעים של לחץ הדם במשך 24 שעות ולחץ הדופק ביום ובלילה היו חזאים לא רק לאירועים קרדיו-וסקולריים ותמותה אלא גם לאירועים שאינם קרדיו-וסקולריים וסך כל אירועי התמותה. לתוצאות אלו יש להתייחס בזהירות משתי סיבות. האחת, לא ברור האם הממצא באוכלוסייה סינית יהיה דומה בשאר האוכלוסיות ושתיים, כל המחקר מבוסס על ניטור אמבולטורי חד-פעמי של לחץ הדם בעוד שבמחקרים שפורסמו לאחרונה נמצא שקיימת תנודתיות גדולה בין ניטורים חוזרים של לחץ הדם באותו אדם עם השפעה על הפרוגנוזה והשפעה שונה של סוגי התרופות נגד יל"ד על תנודתיות זאת.
ערכי לחץ דם ודופק גבוהים בתגובה למאמץ בחולים כליליים אמבולטוריים קשורים בסיכון נמוך ביותר לאוטם שריר הלב, אי ספיקת הלב, TIA/שבץ מוחי ותמותה.
מטרת המחקר האמריקאי היתה לבדוק את הקשר בין לחץ הדם ומהירות הדופק תוך כדי מאמץ לבין אוטם שריר הלב, אי ספיקת הלב, TIA/שבץ מוחי ותמותה בחולים כליליים אמבולטוריים. נכללו במחקר 937 חולים כליליים יציבים שעברו מבחן מאמץ על הליכון. החולים רובדו לרביעיות בהתאם לשינוי לחץ הדם הסיסטולי בשיא, שיא לחץ הדם הסיסטולי ומהירות הדופק. להערכת הקשר בין השינויים בלחץ הדם הסיסטולי ומהירות הדופק לבין האירועים הקרדיו-וסקולריים השתמשו החוקרים במודלים Cox proportional hazards. לאחר 5 שנות מעקב נמצא שחולים שלחץ הדם הסיסטולי עלה לרבעון העליון היו בסיכון נמוך ומובהק לאישפוז בגלל אי ספיקת הלב (יחס סיכון של 0.38), אוטם שריר לב (0.3), TIA/שבץ מוחי (0.39) ותמותה כללית (0.5). חולים עם שינוי ברבעון העליון נשארו בסיכון נמוך ומובהק לאוטם שריר הלב, לאישפוז בגלל אי ספיקת לב ותמותה גם לאחר תיקנון לגיל, היסטוריה של אוטם ויל"ד,שימוש בחוסמי בטא, בסטטינים, ב – CCBs, מהירות הדופק במנוחה ולחץ הדם הסיסטולי. הקשר הוסב בעיקר ע"י קיבולת מאמץ גבוהה יותר בחולים עם השינויים הגדולים ביותר בלחץ הדם הסיסטולי. גם לשינויים במהירות הדופק היה קשר דומה לאירועים הקרדיו-וסקולריים.
Habibzadeh MR, Farzaneh-Far R, Sarna P, et al. Association of blood pressure and heart rate response during exercise with cardiovascular events in the Heart and Soul Study. J Hypertens. 2010 Aug 11. [Epub ahead of print].
הערת פרופ' יודפת:
במחקרים קודמים נמצא שעלייה מוגברת בלחץ הדם הסיסטולי היתה קשורה בסיכון קרדיו-וסקולרי ובתמותה מוגברת הן בחולים כליליים והן בחולים בריאים. במחקרים מאוחרים יותר נמצאו תוצאות הפוכות כאשר אנשים כליליים שהגיבו למאמץ בעלייה נמוכה בלחץ הדם הסיסטולי היו בסיכון מוגבר לתמותה גבוהה יותר בהשוואה לאנשים שהגיבו בעלייה הגבוהה ביותר בלחץ הדם. באחד המחקרים נמצא שעלייה של 44 ממ"כ או יותר במאמץ היתה קשורה בהיוותרות בחיים של יותר ב – 23% מאשר עלייה נמוכה יותר לאחר מעקב של 6 שנים. תוצאות המחקר הנוכחי מראות שהעלייה בלחץ הדם ובמהירות הדופק במאמץ היא לא רק חזאית טובה לתמותה אלא גם לאירועים קרדיו-וסקולריים אחרים בחולים עם מחלת לב איסכמית כמו אוטם שריר הלב, אי ספיקת הלב ושבץ מוחי. האנשים שהעלו יותר את לחץ הדם והדופק היו פעילים יותר מבחינה גופנית. מספר הסברים לממצאים האלו. העלייה בלחץ הדם במאמץ משקפת בין השאר עלייה מרבית בפעילות שריר הלב שתלוייה באספקת כמות דם מספקת למקטעי השריר בשיא המאמץ. התגובה למאמץ תלוייה גם בוויסות האוטונומי, בזרימת הדם בתת- האנדוקרד, בוויסות התנגודת הכלילית ע"י השפעות נוירו-הורמונליות ובתגובה מערכתית מוגברת של הרחבת כלי הדם ע"י מנגנונים שתלויים ואינם תלויים ב – NO. יש לזכור רק שצניחה בלחץ הדם במאמץ היא חזאית מובהקת לסיכון לבבי ותמותה מוגברת. יש להניח שביצוע מבחן המאמץ תוך ניטור רציף של לחץ הדם ירחיב את ידיעותינו בנושא חשוב זה.
השפעת גורמי הסיכון הרדיו-וסקולריים המסורתיים על קשיחות העורקים והחזרי הגל מהעורקים תלוייה בעיקר בגיל ונובעת בעיקר מלחץ הדם.
מטת המחקר היתה לבדוק באיזו מידה משנה הגיל את השפעת גורמי הסיכון הקרדיו-וסקולריים המסורתיים (יל"ד, דיסליפידמיה, עישון וסוכרת) על קשיחות העורקים והחזרי הגל מהעורקים (מהירות גל הדופק ומדד האוגמנטציה). שני המדדים נבדקו בקרב 4,421 אנשים (גיל 18 עד 92. לחצי הדם במרפאה, לחצי הדופק ורמת הגלוקוזה שנבדקו כמשתנים רציפים היו קשורים על אחד בנפרד (פרט ללחץ הדם הדיאסטולי) בקשיחות העורקים ובלטו בעיקר בקשישים. בניגוד לכך, לחצי הדם הסיסטולי והדיאסטולי ועישון היו קשורים באופן עצמאי בהחזרי הגל בעיקר בצעירים. השפעת גורמי הסיכון המסורתיים על קשיחות העורקים והחזרי הגל היו תלויים במידה ניכרת בגיל ונבעו בעיקר מלחץ הדם.
McEniery CM, Yasmin, Maki-Petaja KM, McDonnell BJ, et al; on behalf of the Anglo-Cardiff Collaboration Trial (ACCT) Investigators. The impact of cardiovascular risk factors on aortic stiffness and wave reflections depends on age. The Anglo-Cardiff Collaborative Trial (ACCT III). Hypertension 2010 Aug 9. [Epub ahead of print].
הערת פרופ' יודפת:
במחקר זה נמצא שללחץ הדם יש השפעה חזקה על קשיחות העורקים והחזרי הגל מהעורקים ואילו לגורמי הסיכון המסורתיים יש השפעה מתונה בהרבה שמושפעת בעיקר מהגיל. ללחץ הדם ורמת הגלוקוזה יש השפעה גדולה על קשיחות העורקים בקשישים בעוד שללחץ הדם ולעישון יש השפעה גדולה יותר על החזרי הגל בצעירים. יתרונו של מחקר זה הוא בבדיקת יחס רציף בעוקבה גדולה של אנשים לכל רוחב הגילאים והאפשרות להראות שהשפעת גורמי הסיכון הקרדיו-וסקולריים המסורתיים על קשיחות העורקים והחזרי גל העורקים תלוייה מאד בגיל ומושפעת בעיקר ע"י לחץ הדם. מעניין יהיה לבדוק האם לממצאי מחקר זה תהייה גם השפעה על התחלואה התמותה הכללית והקרדיו-וסקולרית.
האם שתיית אלכוהול נקי מוגזמת ביותר, בכל פעם, מעלה את הסיכון לתמותה קרדיו-וסקולרית בחולי יל"ד?
במעקב עוקבה של כ -21 שנים אחרי 6,100 תושבים באיזור כפרי בדרום קוריאה בגיל שווה או מעל 55 (20.4% מהגברים היו שתיינים כבדים) נבדק הקשר בין שתיית אלכוהול נקי (משקה אלכוהולי מזוקק או ללא סינון) שכלל 6 או 12 "שתיות" בפעם אחת. בעיבוד לפי Cox proportional hazard model לאחר תיקנון לכלל צריכת האלכוהול נמצא שיחס הסיכון לתמותה קרדיו-וסקולרית (לאו דווקא משבץ מוחי) בגברים עם סיפור של 12 "שתיות" שסבלו מיל"ד בדרגה 3 (≥168/110 ) היה 12.7 בעוד שהסיכון בגברים עם 6 "שתיות" היה 4.41 בהשוואה ללא שתיינים וללא יל"ד (שניהם מובהקים). בחישוב נפרד לשתייה ויל"ד נמצא שיחס הסיכון בשתיינים הכבדים (לפחות 12 "שתיות") לתמותה קרדיו-וסקולרית ירד ל – 1.88 ויחס הסיכון לחולי יל"ד היה 2.0 בהשוואה ללא שתיינים וללא יל"ד (שניהם מובהקים).
Sull JW, Yi SW, Nam CM, et al. Binge drinking and hypertension on cardiovascular disease mortality in Korean men and women. A Kangwha Cohort Study. Stroke 2010, Aug 19. [Epub ahead of print].
הערת פרופ' יודפת:
חמישית מכלל הגברים באוכלוסייה שנבדקה צרכו יותר מ – 6 "שתיות" אלכוהול נקי בפעם אחת כאשר מעל 60% מהם היו צרכני אלכוהול כבדים. לא ברור לי מדוע שיעור התמותה הקרדיו-וסקולרית בשתיינים אלו ללא יל"ד היה נמוך ומדוע יל"ד בדרגה 3 הגביר את התמותה באופן כ"כ "מבהיל" ולא בחולי יל"ד בדרגות נמוכות יותר. החוקרים מנסים להסביר את הקשר בין שתייה מוגזמת ביותר, בכל פעם לבין הסיכון הגבוה לתמותה קרדיו-וסקולרית בהגברת לחץ הדם שממילא היה גבוה (אבל מדוע שיעור השבץ המוחי לא היה כ"כ גבוה?), בקשיחות העורקים והפרעה בתיפקוד האנדותל, בעליית הסיכון להפרעות קצב ובזרימת דם מוגברת שמחלצת פקקת מקומית לתסחיף. יש להתייחס בזהירות רבה לממצאים האלו שהיו מבוססים על שאלונים (באוכלוסייה עם רמת השכלה נמוכה), במדידה חד-פעמית של לחץ הדם במרפאה בבסיס ובחוסר האפשרות לכמת כמה מ"ל מכילה "שתייה" אחת.
כלורתאלידון מוריד את צימוד הטסיות, את החדירות הווסקולרית ומעודד אנגיוגנזיס.
במחקר שנערך בתרביות של תאי שריר חלק וסקולריים נערכה השוואה בהשפעות שונות בין כלורתאלידון שהוא "דיורטיקה דמויית-תיאזיד" לבין בנדרופלומתיאזיד שהוא "תיאזיד אמיתי". השפעת הכלורתאלידון בהורדת צימוד הטסיות ע"י אפינפרין היתה גדולה יותר מאשר השפעת התיאזיד. נמצא גם שכלורתאלידון גורם יותר מתיאזיד לשינויים בולטים בתעתיקים של מספר גנים לשני חלבונים שמתווכים את האנגיוגנזיס והחדירות הווסקולרית – ה -vascular endothelial growth factor C ו - transforming growth factor-β3. לחלבונים אלו יש פוטנציאל להפעלת גורמים עם השפעה בפתוגנזה של מחלות קרדיו-וסקולריות כולל השפעה על שיווי המשקל בנפח הנוזל הבין תאי, על הפיברוזיס הלבבי ועל העיצוב מחדש.
Woodman R, Brown C, Lockette W. Chlorthalidone decreases platelet aggregation and vascular permeability and promotes angiogenesis. Hypertension. 2010;56:463– 470.
הערת פרופ' יודפת:
במחקר ALLHAT נמצא כידוע שהטיפול בכלורתאלידון היה עדיף על הטיפול בליסינופריל ואמלודיפין בהורדת האירועים הקרדיו-וסקולריים. במחקר ACCOMPLISH נמצא שחולים שטופלו בשילוב של בנזפריל/הידרוכלורתיאזיד היו בסיכון מוגבר של 20% לאירוע לבבי או שבץ מוחי בהשוואה לחולים שטופלו בשילוב של בנזפריל/אמלודיפין למרות הורדת לחץ דם דומה. תוצאות שני מחקרים אלו העלו את הדיון שיש כנראה הבדל בין השפעת הכלורתאלידון שמתואר כ – "משתן דמוי-תיאזיד" לבין השפעת התיאזידים "האמיתיים" על התחלואה והתמותה הקרדיו-וסקולרית. לשני סוגי תרופות אלו יש כמעט שיוויון בעיכוב הקו-טרנספורטר של NACL באבוביות הדיסטליות אבל הם נבדלים בכושר לעכב איזו-אנזימים רבים של carbonic anhydrase. עיכוב זה מפחית את צימוד הטסיות והתכווצות כלי הדם תוך תיווך בהורדת הקטכולאמינים והטרומבין. במחקר הנוכחי נמצא שלכלורתאלידון יש השפעה גדולה יותר על הורדת צימוד הטסיות, הורדת החדירות בכלי הדם ועידוד האנגיוגנזיס מאשר ע"י התיאזיד שלו השפעה מועטה על הפעילות של ה - carbonic anhydrase. המחברים מציינים שלמרות ממצאיהם עדיין קיים צורך לגלות את המכניזם שבו הכלורתאלידון תורם להורדת התחלואה והתמותה שקשורה ביל"ד. במאמר המערכת טוען Kurtz מהמחלקה לרפואה מעבדתית באוניברסיטת קליפורניה בסן פרנציסקו שכלורתאלידון אינו תיאזיד ואין לכנותו יותר "דיורטיקה דמויית-תיאזיד". מכאן, שאין לייחס את השפעתו החיובית של הכלותאתאלידון במחקר ALLHAT גם לתיאזידים כמו שאין להוציא מסקנות לגבי השפעתו של הכלורתאלידון בעקבות השפעתו הלא טובה של ההידרוכלורתיאזיד במחקר ACCOMPLISH.
לתרופות נגד יל"ד (כולל מאותה משפחה) יש השפעה שונה על התנודתיות בלחץ הדם
במטה-אנליזה נכללו 11 מחקרים שבו טופלו חולי יל"ד קל-עד-בינוני אקראית בטלמיסרטן 40/80 מ"ג, בלוסרטן 50 מ"ג, בוואלסרטן 80/160 מ"ג, ברמיפריל 10 מ"ג ובאמלודיפין 5 מ"ג כמונותרפיה או בשילוב של ARBs עם הידרוכלורתיאזיד (HCTZ) 12.5/25 מ"ג. משך הטיפול נע בין 4-14 שבועות. החוקרים האיטלקיים חישבו את מדד ה – "יציבות" (smoothness) של לחץ הדם (כלומר פחות תנודתיות) ע"י היחס בין ממוצע ערכי הירידה בלחץ הדם האמבולטורי כל שעה לבין סטיית התקן של ממוצעי הערכים האלו. בעיבוד נכללו 5,188 חולים, 65% גברים, 52% טופלו בטלמיסרטן או בשילוב עם HCTZ. מדד היציבות של הטיפול בטלמיסרטן היה גבוה יותר בהשוואה ללוסרטן, לוואלסרטן או לרמיפריל ושווה לאמלודיפין באופן מובהק. לכל שילובי התרופות היה מדד יציבות גבוה יותר ומובהק מאשר הטיפול בכל תרופה בלבד כאשר הערך הגבוה ביותר היה בשילוב של טלמיסרטן 80 מ"ג עם HCTZ 12.5 מ"ג. מדד היציבות של השילוב של ואלסרטן עם HCTZ היה גבוה יותר מהשילוב עם לוסרטן. באופן כללי היה מדד היציבות נמוך בגברים, בקשישים, בשחורים, במעשנים ובאלו עם ערכי לחץ דם נמוכים בבסיס.
Parati G, Schumacher H, Bilo G, Mancia G. Evaluating 24-h antihypertensive efficacy by the smoothness index: a meta-analysis of an ambulatory blood pressure monitoring database. J Hypertens. 2010 Sep 1. [Epub ahead of print].
הערת פרופ' יודפת:
התנודתיות בלחץ הדם במשך היממה מחושבת ע"י ניטור אמבולטורי של 24 שעות וזאת לעומת התנודתיות בין מדידות בימים שונים. בעיבוד הנוכחי התייחסו המחברים להשפעת תרופות שונות על התנודתיות במשך היממה. עלייה בתנודתיות נמצאה כקשורה בעלייה ב – LVH, בהתעבות גדולה יותר של עובי האינטימה-מדיה בעורק התרדמה, בפגיעה באברי מטרה, בעלייה בשיעור האירועים הקרדיו-וסקולריים ובתמותה מוגברת גם באוכלוסייה הכללית ולא רק בחולי יל"ד. גם "קפיצת" (surge) הבוקר בלחץ הדם קשורה בסיכון מוגבר לאירועים מוחיים ולבביים. במחקר שפורסם עוד בשנת 1998 נמצא שטיפול להורדת התנודתיות ע"י ליסינופריל הביא לרגרסיה של ה – LVH בקרב 174 חולים. במחקר הנוכחי נמצא שטלמיסרטן (שאינו בארץ) לבד או בשילוב עם HCTZ עדיף מבחינת יציבות לחץ הדם על יתר ה – ARBs וה – ACEI (רמיפריל) אבל שווה בהשפעתו ל – CCB הדיהידרופירידיני (אמלודיפין), ושילוב של כל התרופות נוגדי המערכת רנין-אנגיוטנסין עם דיורטיקה הוא היעיל ביותר להורדת התנודתיות. החוקרים מסבירים את ההשפעה העדיפה של טלמיסרטן והאמלודיפין במחצית חיים ארוכה יותר מאשר יתר התרופות. ממצאים חשובים נוספים הראו שלגיל, למין, לאתניות, ללחץ הדם בבסיס ולעישון יש השפעה על התנודתיות. את ההשפעה לרעה בקשישים מסבירים החוקרים בירידה ברגישות הבארו-רצפטורים וקשיחות העורקים.
המחקר הנוכחי עוסק רק בהשפעת התנודתיות בלחץ הדם במשך היממה וסדרת מחקרים שפורסמה השנה עוסקת בהשפעת תרופות על התנודתיות במדידות לחץ הדם בימים שונים. במטה-אנליזה של 389 מחקרים נמצא בדומה למחקר הנוכחי שהתנודתיות בלחץ הדם מופחתת ע"י CCBs ותיאזידים אבל בניגוד לתוצאות מחקר זה היא מוגברת ע"י חוסמי בטא (יותר מכל התרופות), ACEIs ו – ARBs (Webb AJS, et al. Lancet. 2010;375:906–915). אין ספק שלאט לאט עם השימוש בניטור האמבולטורי של לחץ הדם אנו מגלים יותר ויותר מדוע לתרופות מסויימות נגד יל"ד יש יתרון בהורדת הסיכון הקרדיו-וסקולרי יותר מאשר תרופות אחרות למרות הורדת לחץ דם דומה. לתנודתיות בלחץ הדם (כולל "צניחת" הלילה" ו"קפיצת" הבוקר) יש חשיבות פרוגנוסטית משמעותית ביותר ונחכה למחקרים שיבדקו זאת בצורה ישירה ולא נסתמך על מטה-אנליזות שמטרת חלק גדול מהמחקרים שנכללו בהם לא נועדה לבדוק את התנודתיות.