חידושים ועדכונים ספטמבר 2009
מאת פרופ' יאיר יודפת
מטרת המחקר היפאני שהוצג בכנס האחרון של החברה האירופית לקרדיולוגיה היתה לבדוק השפעת הוספת ואלסרטן לאיזון מרבי של לחץ הדם לעומת תרופות שאינן ממשפחה זאת על התחלואה והתמותה קרדיווסקולרית בחולי יל"ד לא מאוזנים ועם סיכון קרדיווסקולרי גבוה (סוכרת, עישון, דיסליפידמיה, סיפור של IHD, שבץ מוחי או מחלת עורקים היקפית, השמנה ו – LVH באק"ג). במחקר רב-מרכזים, פרוספקטיבי ואקראי נכללו מעל 3,000 חולים (43% נשים עם גיל ממוצע 66). נקודת הסיום הראשונית היתה סך כל האירועים הקרדיווסקולריים כולל אישפוזים, דיסקציה של האאורטה, חסימת עורק היקפי, הצורך בדיאליזה והכפלת רמת הקראטינין. המחקר הופסק מוקדם יותר לאחר ממוצע של 3.27 שנים בגלל הממצא החיובי בזרוע הואלסרטן כאשר שיעור סך האירועים היה נמוך משמעותית בהשוואה לזרוע הטיפול השנייה למרות איזון דומה בלחץ הדם (יחס סיכון של 0.55). הירידה של 45% באירועים נבעה בעיקר מירידה משמעותית בהיארעות של תעוקת חזה (אישור אנגיוגרפי) ושבץ מוחי (כולל חולף). לא נמצא הבדל בהיארעות של אוטם שריר הלב, אי ספיקת לב, חסימה עורקית, דיסקציה של האאורטה, תמותה כללית ותמותה קרדיווסקולרית.
Sawada T, Yamada H, Dahlof B, et al. Effects of valsartan on morbidity and mortality in uncontrolled hypertensive patients with high cardiovascular risks: KYOTO HEART study. Eur Heart J 2009; DOI:10.1093/eurheartj/ehp363.
הערת פרופ' יודפת
תוצאות מחקר זה מעלות שלוש שאלות. הראשונה, האם תוצאות המחקר באוכלוסייה האסיאתית ישימות גם באוכלוסייה המערבית? שנית, האם ההשפעה החיובית של הוספת הואלסרטן תהיה נכונה גם לשאר מעכבי קולטני האנגיוטנסין? ושלישית, מדוע לא נמצאה כל השפעה בעיקר על היארעות של אוטם שריר הלב? התמותה מאירועים כליליים ביפאן היא שליש מהתמותה בארצות המערב ואילו התמותה מאירועים מוחיים גבוהה ב – 50% מהתמותה בארצות המערב ויתכן מאד שהתוצאות הושפעו מכך. תוצאות מחקר זה הן הפוכות מממצאי מחקר VALUE בו נמצא שההיארעות של אוטם שריר בזרוע הואלסרטן היתה גבוהה יותר מאשר בזרוע האמלודיפין אבל היתה פחותה מהטיפול באינבו. נמצאה גם נטייה לעלייה בשיעורי השבץ המוחי. במטה-אנליזה שכללה את מרבית המחקרים ב – ARB כמו TRANSCENT, PROFESS, CASE-J, HIJ-CREATE, JIKEI-Heart והמחקר הנוכחי נמצאה ירידה של 13% בשבץ המוחי אבל נטייה מוגברת בסיכון לאוטם שריר הלב (Messerli FH, et al. Eur Heart J 2009: DOI:10.1093/eurheartj/ehp36). תוצאות כל המחקרים מראות שהטיפול ב – ARBs אינו מונע את אוטם שריר הלב. מצד שני, תוצאות מחקרים שבוצעו ביפאן לא הראו עליונות של טיפול בקנדסרטן על אמלודיפין או טיפולים אחרים על הסיבוכים הקרדיווסקולריים בעוד שמחקר JIKEI-Heart נמצאו תוצאות דומות למחקר זה ע"י טיפול בוואלסרטן. החוקרים היפאנים מניחים שואלסרטן הוא ARB עם תכונות בעלות השפעה וסקולרית חיובית.
לגורמי סיכון קרדיווסקולריים וביוכימיים אין השפעה על הירידה בקוגניציה בחולי יל"ד קשישים מאד – מחקר HYVET
בעיבוד נוסף של מחקר HYVET (Hypertension in the Very Elderly trial) נבדק הקשר בין גורמי סיכון קרדיווסקולריים וביוכימיים לבין ירידה בקוגניציה או היארעות של דמנציה. התיפקוד הקוגנטיבי נבדק בבסיס וכל שנה ע"י מבחן ה – MMSE (mini-mental state examination) כאשר הניקוד לאיבחון דמנציה נקבע מתחת ל – 24 או ע"י ירידה ב – 3 נקודות תוך שנה. נבדק הקשר בין המצב הקוגנטיבי לבין רמת הכולסטרול, ה – HDL, הקראטינין, הגלוקוזה, ההמוגלובין, אי ספיקת הלב, פירפור העליות, סוכרת, ושבץ מוחי קודם. במעקב ממוצע של 2.2 שנים אחרי 3,336 משתתפים ובעיבוד רב-משתנים נמצא קשר הפוך בין רמת הקראטינין (נשללה הפרעה מתונה בתיפקוד כליות), רמת כולסטרול גבוהה ורמת HDL נמוכה לבין ירידה בקוגניציה או היארעות של דמנציה. לא נמצא כל קשר בין גורמי הסיכון האחרים לבין הירידה בקוגניציה או דמנציה.
Peters R, Poulter R, Beckett N, et al. Cardiovascular and biochemical risk factors for incident dementia in the Hypertension in the Very Elderly Trial. J Hypertens. 2009 Aug 19. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת
מטרת המחקר האקראי והמבוקר HYVET היתה כידוע לבדוק השפעת טיפול נגד יל"ד ע"י אינדאפאמיד עם או בלי הוספת פרינדופריל בחולים קשישים מגיל 80 ומעלה. התוצאות הראו ירידה משמעותית בשבץ מוחי עם תמותה, בתמותה הכללית ובאי ספיקת הלב אם כי נקודת הסיום הראשונית שהיתה ירידה בשבץ מוחי ללא ועם תמותה לא הגיעה למשמעות סטטיסטית ( Beckett N. et al. NEJM 2008;358:1887). בעיבוד קודם לא נמצאה גם השפעה של הטיפול נגד יל"ד על מניעת הירידה בקוגניציה או דמנציה (Peters R, et al.Lancet Neurol 2008;7:683 ) וזאת לעומת מחקרים קודמים כמו Syst-Eur בהם נמצאה השפעה חיובית של הטיפול על מניעת התפתחות דמנציה. החוקרים מניחים שטווח המעקב הקצר לא איפשר לקבל תוצאות חיוביות של הטיפול נגד לחץ הדם. לעומת זאת, הממצאים בעיבוד הנוכחי מפתיעים היות ולמרבית גורמי הסיכון הקרדיווסקולריים לא היתה כל השפעה לא רק על ההיארעות של דמנציה אלא גם על הירידה הקוגנטיבית. עוד יותר מפתיעה התוצאה שרמות קראטינין וכולסטרול גבוהות ורמה נמוכה של HDL "מגינות" מפני ירידה קוגנטיבית או דמנציה. הממצא ביחס לליפידים תומך באלו שטוענים שדיסליפידמיה בקשישים מאד אינה מהווה גורם סיכון ויתרה מכך, מתעוררת השאלה האם גורמי הסיכון הקרדיווסקולריים והביוכימיים בגיל מעל 80 שנה שונים מגורמי הסיכון בגילים הצעירים יותר?
הגדלת מסת החדר השמאלי, נפח פליטה גדול יותר, לחץ הדם הסיסטולי וסוכרת הם חזאים למעבר מטרום-יל"ד ליל"ד תמידי - The Strong Heart Study
העיבוד הנוכחי במסגרת ה - Strong Heart Study שנערך בקרב אמריקאים ממוצא אינדיאני נועד לבדוק נתונים אנתרופומטריים בסיסיים, מעבדתיים ואקו-לב כחזאים להתפתחות יל"ד תמידי בקרב 625 אנשים עם טרום-יל"ד ללא מחלה קרדיווסקולרית (63% נשים, 22% עם סוכרת, גיל ממוצע 59). היארעות של יל"ד תמידי במשך 4 שנות מעקב היתה 38%. היארעות זאת נחזתה באופן עצמאי ומשמעותי ע"י ערכי לחץ דם סיסטולי גבוהים יותר בבסיס, היקף המותניים מוגדל וקיום סוכרת. לא נמצא כל קשר לגיל, מין, רמת ההמוגלובין המסוכר, התנגודת לאינסולין, CRP, פיברינוגן, שומני הדם, קראטינין והפרשת מיקרואלבומין בשתן. נמצאו ערכים מוגברים ומשמעותיים של אינדקס מסת החדר השמאלי ונפח הפליטה.
De Marco M, de Simone G, Roman MJ, et al. Cardiovascular and metabolic predictors of progression of prehypertension into hypertension. The Strong Heart Study. Hypertension. 2009 Aug 31. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת
טרום-יל"ד (prehypertension) מוגדר כטווח בין 120-139/80-90 ממ"כ. במחקרים קודמים נמצא ששיעור ניכר מאנשים עם טרום יל"ד פיתחו עם הזמן יל"ד תמידי. במעקב בן 16 שנה במסגרת מחקר פרמינגהם נמצא ש-17.6% מאלו עם ערכים של 120-129/80-84 ממ"כ ו- 37.3% מאלו עם ערכים תקינים-גבוהים (130-139/185-89 ממ"כ) פיתחו יל"ד תמידי (Vasan RS, et al. Lancet 2001;358:1682). השיעורים היו גבוהים יותר באנשים מעל גיל 65 כאשר העלייה ב – 5% במשקל העלתה ב – 20-30% את הסיכון להתפתחות של יל"ד. גיל ועלייה במשקל היו גורמי סיכון למעבר ליל"ד תמידי בקרב 500 אלף מתגייסי צ.ה.ל (Israeli E, et al.Am J Hypertens 2006;19:708). תוצאות מחקר משותף ישראלי, אמריקאי וברזילאי שהוצגו בכנס מאי 2009 של החברה האמריקאית ליל"ד הראו שגורמי סיכון למעבר ליל"ד תמידי בגברים היו BMI והיקף מותניים גבוהים יותר, תנגודת מוגברת לאינסולין וערכים גבוהים יותר של כולסטרול ו – LDL. בעיבוד הנוכחי נמצא שפרט להשמנה גם רמה גבוהה יותר של לחץ דם סיסטולי בבסיס, קיום סוכרת ועלייה באינדקס מסת החדר השמאלי ונפח הפליטה הם חזאים להתפתחות יל"ד תמידי. עלייה במסת החדר השמאלי קשורה כנראה בעומס המודינמי מוגבר, בתנודות בלחץ הדם ב – non dipping ששכיח בחולי סוכרת ובעלייה בלחץ הדם בפעילות ביום. אפשרות אחרת שחלק מאלו המוגדרים כסובלים מטרום-יל"ד סובלים בעצם מיל"ד ממוסך שהוא גורם סיכון עצמאי ל – LVH. מבחינה מעשית לא נבצע לכל חולה עם טרום-יל"ד אקו-לב והשאלה היא האם בטרום-יל"ד בחולי סוכרת שמנים קיימת הצדקה לטיפול תרופתי מונע?
לחץ הדם הסיסטולי ולחץ הדופק (PP) הם חזאים לסיכון הקרדיווסקולרי בחולי סוכרת עם היסטוריה של CVD – עיבוד נוסף ממחקר ADVANCE.
מטרת העיבוד הנוכחי של מחקר ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicroN Controlled Evaluation) היתה להעריך ולהשוות את היכולת של כל אחד מהאינדקסים של לחץ הדם (סיסטולי, דיאסטולי, לחץ הדופק ולחץ הדם הממוצע) והשילוב ביניהם לחזות את הסיכון הקרדיווסקולרי במעקב ממוצע של 4.3 שנים בחולי סוכרת, בגיל ממוצע של 66 עם סיפור של מחלה קרדיווסקולרית בבסיס. יחס הסיכון שהיה קשור בהגדלה אחת של סטיית התקן לסיכון הקרדיווסקולרי לאחר תיקון לגיל, מין וסוג הטיפול היה 1.17 ללחץ הדם הסיסטולי, 1.20 ללחץ הדופק, 1.12 ללחץ הדם הממוצע (שלושתם משמעותיים) ו – 1.04 ללחץ הדיאסטולי (לא משמעותי). בעיבוד סטטיסטי בשיטת receiver operating characteristic curve (תרשים של רגישות המבחן לעומת שיעור התוצאה החיובית הכוזבת לכל נקודות החיתוך האפשריות) נמצא שהשטחים מתחת לעקומה היו מעט גבוהים ללחץ הדם הסיסטולי ולחץ הדופק בהשוואה לאינדקסים האחרים בסיכון הקרדיווסקולרי המז'ורי ובסיכון לאירוע כלילי. הממצא לא השתנה משמעותית גם בניתוח הנתונים של ערכי לחץ הדם שנמדדו לאחר גמר הטיפול. הסיכום הוא שלחץ הדם הסיסטולי ולחץ הדופק הם החזאים הטובים ביותר לסיכון הקרדיווסקולרי באוכלוסייה זאת אבל המחברים מוסיפים שניתן להסתפק רק בלחץ הדם הסיסטולי.
Kengne AP, Czernichow S, Huxley R, et al; ADVANCE Collaborative Group. Blood pressure variables and cardiovascular risk: new findings from ADVANCE. Hypertension. 2009;54:399-404.
הערת פרופ' יודפת
למחקר ADVANCE הרב-מרכזי והאקראי שבו נכללו 11,140 חולי סוכרת מסוג 2 היו 2 חלקים. בחלק הראשון טופלו החולים בשילוב קבוע של פרינדופריל עם אינדאפאמיד לעומת אינבו גם ללא יל"ד. לאחר מעקב ממוצע של 4.3 שנים נמצאה ירידה משמעותית של 9% בסיכון היחסי לאירועים מקרו-מיקרו-וסקולריים וירידה משמעותית של 18% בתמותה הקרדיווסקולרית ו – 14% בתמותה הכללית לעומת הבקרה (Patel A, et al. Lancet 2007;370:829). התוצאות לא הושפעו מלחץ הדם או מהטיפול בבסיס. בעיבוד הנוכחי נמצא שלחץ הדופק ולחץ הדם הסיסטולי הם החזאים הטובים ביותר לפרוגנוזה הקרדיווסקולרית. עיבוד זה הוא הראשון שנעשה בחולי סוכרת מסוג 2 כאשר בשתי מטה-אנליזות שנערכו בחולי יל"ד "רגילים" נמצא שקיימת החלשה בקשר עם העלייה בגיל ושלחץ הדם הסיסטולי הוא חזאי טוב יותר בהשוואה למדדים האחרים. בגיל המבוגר כמו בחולים שנכללו במחקר הנוכחי קיימת קשיחות העורקים שגורמת להגדלת לחץ הדופק ולכן לא ייפלא שגם מדד זה מהווה חזאי משמעותי לסיכון הקרדיווסקולרי.
האם גן נוגד-זיקנה יכול למנוע או לרפא יל"ד ונזקים בכליות? תוצאות ניסוי בחולדות עם יל"ד ספונטאני (SHRs).
צוות חוקרים מאוניברסיטת אוקלהומה בדק את השפעת הגן נוגד-הזיקנה בשם Klotho שהתגלה לאחרונה על חולדות עם יל"ד ספנטאני. הגן הוזרק דרך נגיף אדנו במינון חד-פעמי לחולדות וכבקרה שימשו חולדות ללא הזרקת הגן או חולדות מסוג אחר שהותאמו לגיל ומין. לאחר מעקב בן 12 שבועות נמצא שהזרקת הגן הפסיקה את העלייה בלחץ הדם (אבל לא הורידה לערכים תקינים) לעומת עלייה בלחץ הדם בבקרה. בבדיקה היסטולוגית של החולדות נמצאה היעלמות של נזקים באבוביות הכליות (אטרופיות, מורחבות ומלאות חלבון) שמעידה על ריפוי הנזק בכליות. יתרה מכך, הזרקת הגן הורידה את הפרשת החלבון ואת העלייה ברמת הקראטינין. לא נמצא כל סימן של דלקת או איזה נזק שהנגיף גרם.
Wang Y, Sun Z. Klotho gene delivery prevents the progression of spontaneous hypertension and renal damage. Hypertension 2009 Aug 21 Advance online publication.
הערת פרופ' יודפת
הגן Klotho מקודד חלבון שביטויו העיקרי הוא באבוביות המפותלות הדיסטליות בכלייה ובפלקסוס הכורואידי במוח. חסר בגן זה גורם לזיקנה מוקדמת וקיצור בתוחלת החיים. הגן פעיל גם ברקמות שחסרים את ביטויו כך שהוא כנראה גם הורמון אנדוקריני. הגן מדכא את האיתות של insulin-like growth factor, מעלה את זמינות ה – NO, מווסת את פעילות התעלות ומגן כנגד הפרעה בתיפקוד האנדותל. לפנינו הניסוי הראשון בחולדות SHR שמראה שהחדרת גן ה – Klotho מונע התקדמות של יל"ד ופגיעה בכליות. השפעה זאת נובעת לפחות בחלקה מהפרשה מופחתת של גורמים מחמצנים ועלייה בביטוי של IL-10. רמת החלבון המקודד ע"י הגן יורדת עם הגיל והשאלה היא האם מתן גן זה (החלבון נמצא גם באבקה וניתן ליטול אותו דרך הפה) לבני אדם יאריך את תוחלת החיים (מי צריך זאת?) ובעיקר ימנע התפתחות של יל"ד והנזקים הנילווים בכליות.
לאטנולול לעומת דיורטיקה, ACEI ו – CCB יש השפעה מופחתת על לחץ הדם המרכזי וקשיחות העורקים.
במחקר הבריטי נכללו 59 חולי יל"ד סיסטולי בדיד בגיל 60 או יותר שטופלו אקראית ע"י פרינדופריל, אטנולול, לרקנידיפין (ואזודיפ) ובנדרופלואזיד. מדד האוגמנטציה ומהירות גל הדופק בקרוטיד ובפמורליס נמדדו בבסיס, לאחר שבועיים של טיפול באינבו ולאחר 10 שבועות של טיפול פעיל. לא נמצאו הבדלים בלחץ הדם ההיקפי ובלחץ הדופק בין 4 התרופות. לעומת זאת, הטיפול באטנולול היה ללא השפעה על לחץ הדם המרכזי לעומת השפעה חיובית של שלושת התרופות האחרות. הטיפול בלרקנידיפין הוריד את מדד האוגמנטציה (פחות קשיחות של העורקים) ואילו הטיפול באטנולול העלה אותו. לא היתה כל השפעה של ארבעת התרופות על מהירות גל הדופק.
Mackenzie IS, McEniery CM, Dhakam Z, et al. Comparison of the effects of antihypertensive agents on central blood pressure and arterial stiffness in isolated systolic hypertension. Hypertension. 2009;54:409 -413.
הערת פרופ' יודפת
יל"ד סיסטולי בדיד נובע בעיקרו מקשיחות העורקים וקשור כידוע בסיכון קרדיווסקולרי מוגבר. במחקר LIFE נמצא הבדל משמעותי בפרוגנוזה הקרדיו-וסקולרית בין טיפול ע"י לוסרטן לעומת הטיפול באטנולול למרות הורדה דומה בלחץ הדם (Dahlof B, et al. Lancet. 2002;359:995.). הבדל זה הוסבר כנובע מהשפעה שונה של שתי התרופות על לחץ הדם המרכזי ועל קשיחות העורקים. יתרונו של מחקר זה על מחקרים דומים בעבר הוא במדידה מקבילה של השפעת הטיפול ב – 4 תרופות על לחץ הדם ההיקפי והמרכזי, על לחץ הדופק ועל גל מהירות הדופק. התוצאות מראות שקיים הבדל בין השפעת התרופות השונות נגד יל"ד על לחץ הדם המרכזי שמבטא גם את קשיחות העורקים. מעניין גם שחולים עם ערכים גבוהים בבסיס של מדד האוגמנטציה הגיבו פחות טוב לטיפול ביל"ד גם לאחר תיקון לגיל ולחץ הדופק הבסיסי וזאת בדומה לממצאים במחקר Preterax (amlodipine/indapamid) in Regression of Arterial Stiffness כאשר קשיחות האאורטה הבסיסית היתה חזאית של התגובה לטיפול נגד יל"ד (Asmar RG, et al. Hypertension 2001;38:922). תוצאות מחקר זה מחזקות את ההנחיות הבריטיות שאין להשתמש בחוסמי בטה (לפחות הישנים) כתרופות הקו הראשון בטיפול ביל"ד.
אפילו הפרעה קלה בתיפקוד הכליות קשורה בהיעדר צניחת השינה בלחץ הדם בגילאי הביניים
מטרת המחקר מסוג "חתך" מפינלנד היתה לבדוק את הקשר בין תיפקוד הכליות לצניחת השינה בלחץ הדם. במחקר נכללו 226 גברים ו – 234 נשים בגיל 40-62 עם יל"ד מטופל ורמת קראטינין תקינה. שיעור חסרי צניחת השינה (non-dippers צניחה בלחץ הדם בשינה פחותה מ – 10% לעומת ממוצע לחץ הדם בעירנות) היה 18.7% וממוצע הפינוי הגלומרולרי היה 79.1 לעומת 84.1 באלו עם צניחת שינה תקינה. ההבדל נשאר משמעותי גם לאחר תיקון למשתנים שונים (גיל, מין, BMI ועישון). שיעור פינוי גלומרולרי בשלישון התחתון והאמצעי היה קשור משמעותית בהיעדר צניחה לעומת השלישון העליון (יחס סיכון משמעותי של 2.34 ו – 2.01 בהתאמה).
Kastarinen H. Vasunta RL. Ukkola O, et al. Glomerular filtration rate is related to dipping pattern in ambulatory blood pressure monitoring—a cross-sectional population-based study. J Hum Hypertens. 2009 Aug 13. [Epub ahead of print].
הערת פרופ' יודפת
הפרעה בתיפקוד הכליות והיעדר צניחת השינה קשורים שניהם בעליית הסיכון הקרדיווסקולרי. היעדר צניחה קשור במקרים רבים של יתר-פעילות סימפתטית, סוכרת, תנגודת לאינסולין, רגישות למלח, פעילות גופנית נמוכה, איכות שינה גרועה, דום נשימה בשינה, הפרעה בתיפקוד האנדותל ותרופות נגד יל"ד. בפירסום מוקדם מקבוצת חוקרים אלו נמצא גם קשר בין היעדר צניחה לבין הפרעות מטבוליות הן בפחמימות והן בשומני הדם (Okkula O, et al. Hypertens Res 2009 Sept 4, Epub ahead of print). ברבים מהם קיימת הפרעה בתיפקוד הכליות. יל"ד פוגע בתיפקוד הכליות וחלק גדול מההפרעות או המחלות שקשורות בהיעדר צניחת השינה מופיעות גם בהפרעה בתיפקודי הכליות. במחקר הנוכחי שחסרונו העיקרי הוא בהיותו מחקר "חתך" נמצא קשר בין היעדר צניחת השינה לבין הפרעה אפילו קלה בתיפקוד הכליות בחולי יל"ד ללא מחלת כליות קודמת. במחקר קודם נמצא שהיעדר צניחת שינה היתה קשורה בהפרעה בתיפקוד הכליות גם באנשים עם פינוי גלומרולרי ממוצע של 80.5 כאשר 87% מהם סבלו מיל"ד ו – 25% ממחלה כלילית (Davidson MB, et al. Arch Intern Med 2006;166:846). ההסבר למשותף בין פגיעה בכליות לבין היעדר צניחה קשור כנראה בפעילות סימפתטית מוגברת ביל"ד ללא צניחה שמפחיתה את הפרשת הנתרן ומורידה את הפינוי הגלומרולרי ע"י ואזוקונסטריקציה. היעדר צניחת השינה מהווה כנראה אחד המנגנונים שקשורים בעליית הסיכון הקרדיווסקולרי גם בהפרעה קלה בתיפקוד הכליות. היעדר צניחה יכולה גם להשפיע או אף להחמיר הפרעה קיימת בתיפקוד הכליות.
האם הורדת לחץ הדם ע"י חומצה גלוטמית היא אחת התורמות לקשר ההפוך בין לחץ דם לחלבון מן הצומח
המחקר בוצע במסגרת מחקר INTERMAP (International Collaborative Study of Macronutrients, Micronutrients and Blood Pressure). מטרת המחקר מסוג "חתך" היתה לבדוק את הקשר בין חומצה גלוטמית שהיא חומצת האמינו השולטת בחלבון הצמחי לבין לחץ הדם. במחקר נכללו 4,680 אנשים בגיל 40-59 שנבחרו אקראית מ – 17 אוכלוסיות מסין, יפאן, אנגליה וארה"ב. ערכי לחץ הדם נמדדו 8 פעמים ונתוני התזונה נלקחו משאלונים ודגימות שתן. ברגרסיה רבת-משתנים ב – 5 מודלים שונים (לאחר תיקון למשתנים דמוגרפיים ועד 16 גורמים מבלבלים שקשורים לתזונה וללא תזונה) נמצא שצריכת החומצה הגלוטמית היתה קשורה משמעותית בירידת לחץ הדם (1.5 עד 3 ממ"כ בסיסטולי ו – 1-1.6 בדיאסטולי). תרומתם של שאר חומצות האמינו שנמצאות בחלבון מן הצומח היא גם חיובית לגבי הורדת לחץ הדם אבל במידה מופחתת בהרבה. היחס לחץ דם/חומצה גלוטמית נשמר לעומת היחס עם חומצות אמינו אחרות.
הערת פרופ' יודפת
מחקר INTERMAP נועד לבדוק את הקשר בין חומרי תזונה שונים (מקרו ומיקרו) ודפוסי לחץ דם ברחבי העולם. תוצאות ראשוניות של מחקר זה הראו שקיים יחס הפוך בין צריכת חלבון מן הצומח לבין לחץ הדם. חומצה גלוטמית מהווה את המרכיב העיקרי של החלבון באנשים שצורכים בעיקר חלבון מן הצומח בעוד שחומצות אחרות כמו ציסטין, פרולין, פנילאלמין וסרין נמצאות בריכוז נמוך יותר. חומצה גלוטמית מהווה 23% מכלל החלבון הצמחי לעומת 18% בחלבון מן החי. על הקשר בין החומצה הגלוטמית לבין לחץ הדם קיימים מספר הסברים. חימצון של חומצה גלוטמית במעי מייצר גלוטטיון שע"י חימצון-חיזור יכול לבטל את הנזק החימצוני מרדיקלים חפשיים ויכול להגביר את ההשפעה ההיפוטנסיבית על לחץ הדם. חומצה זאת מהווה גם תשתית לארגינין שהוא טרום-NO וגם מרחיב חזק של כלי הדם. אפשרות נוספת היא גירוי ההיפותלמוס ע"י גלוטאמאט ליצירת הורמון ואזואקטיבי. יהיה המנגנון אשר יהיה, תוצאות מחקר זה למרות היותו מסוג "חתך" מדגישות ומחזקות את התוצאות החיוביות על לחץ הדם שמושגות גם ע"י דיאטת DASH שגם בה מרכיב החלבון מן הצומח הוא גבוה. הוכחה סופית לקשר בין החומצה הגלוטמית ולחץ הדם תושג רק במחקר פרוספקטיבי שאני מטיל ספק ביכולת לבצעו.
הורדת מהירות הדופק ע"י חוסמי בטה מורידה את השפעתם של תרופות אחרות נגד יל"ד על לחץ הדם המרכזי.
במסגרת מחקר CAFÉ (Conduit Artery Function Evaluation) שהוא המשך למחקר ASCOT נמדד לחץ הדם המרכזי (לחץ הדם הברכיאלי וגל הדופק הרדיאלי) בקרב 2,073 חולים ובוצעו 7,146 מדידות במשך 4 שנים. לא נמצאה השפעה של מהירות או לחץ הדופק על לחץ הדם הברכיאלי אבל נמצא יחס הפוך משמעותי בין מהירות הדופק ולחץ הדם ולחץ הדופק באאורטה. ממצא זה נבע מיחס הפוך בין מדד האוגמנטציה לבין מהירות הדופק. ברגרסיה רבת-משתנים בתיקון ללחץ הדם הברכיאלי נמצא שמהירות הדופק הוא המרכיב העיקרי שקובע את לחץ הדם המרכזי כאשר הוא אחראי ל – 92% מהשונות של לחץ הדם הסיסטולי המרכזי ולחצי הדופק. כתוצאה מכך, ההבדל בהשפעת התרופות השונות נגד יל"ד על לחץ הדם המרכזי מוחלש לאחר תיקון למהירות הדופק.
Williams B, Lacy PS; CAFE and the ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) Investigators. Impact of heart rate on central aortic pressures and hemodynamics: analysis from the CAFE (Conduit Artery Function Evaluation) study: CAFE-Heart Rate. J Am Coll Cardiol. 2009;54:705-13.
הערת פרופ' יודפת:
במחקרים קודמים כמו LIFE ו – ASCOT נמצא שטיפול בחוסמי בטה הוא יעיל פחות מטיפול בתרופות אחרות נגד יל"ד בהורדת הסיכון הקרדיווסקולרי. בעיבוד קודם של מחקר CAFÉ נמצא שלטיפול מבוסס-אטנולול יש השפעה פחותה על לחץ הדם המרכזי מאשר טיפול מבוסס-אמלודיפין (The CAFÉ investigators for ASCOT investigators. Circulation 2006;113:1213). החוקרים שיערו שלמהירות הדופק המואט ע"י טיפול בחוסמי בטה יש השפעה על הורדת לחץ הדם המרכזי. בעיבוד הנוכחי נמצא שהאטת מהירות הדופק ע"י חוסמי בטה הוא המנגנון העיקרי שגורם להשפעה המופחתת על הורדת לחץ הדם המרכזי ולקשיחות העורקים בהשוואה לתרופות אחרות נגד יל"ד. ממצא זה הוא מהפכני לגבי הדעה הרווחת שנובעת רק ממחקרים תצפיתיים שהאטת קצב הלב תורמת לפרוגנוזה קרדיאלית טובה יותר. יש לזכור רק את תרומתם החשובה של חוסמי הבטה במחלת לב כלילית ובאי ספיקת לב כרונית. בכנס החברה האירופית ליל"ד שהתקיים ביוני השנה היינו עדים לוויכוח סוער בין פרופ' מקאינס הסקוטי לבין פרופ' מסרלי מארה"ב בנושא זה. החוקרים מנסים להסביר את השפעת מהירות קצב הלב ע"י שני מנגנונים אפשריים. האחד, קשור בהארכת משך מקטע פליטת הלב ע"י האטת הדופק והשני, קשור בעלייה בנפח הפעימה שמשמר את לחץ הדם בזמן האטת הדופק כאשר בחולי יל"ד מבוגרים עם קשיחות העורקים עלייה זאת מעלה גם את לחץ הדם המרכזי ואת לחץ הדופק. החוקרים מניחים שתוצאות דומות בחולי יל"ד קשישים יושגו גם ע"י חוסמי בטה האחרים ויש לבדוק מה היא השפעתם של חוסמי הבטה החדשים עם התכונה הואזו-דילטורית על לחץ הדם המרכזי.
ל – ARBs יתרון מעל יתר משפחות התרופות נגד יל"ד ביצירה והפרשה של אדיפונקטין מאדיפוציטים.
מטרת המחקר שבוצע ביחידה ליל"ד במרכז הרפואי שיבא היתה לבדוק השפעת תרופות שונות נגד יל"ד על יצירה והפרשת אדיפונקטין מתאי השומן – אדיפוציטים. תאי השומן הודגרו במעבדה עם הידוכלורתיאזיד, אטנולול, לוסרטן, טלמיסרטן, קפטופריל וניפדיפין ונבדקה רמת האדיפונקטין והביטוי של adiponectin-mRNA בתאים ובתשתית הרקמה. נמצאה עלייה משמעותית באדיפונקטין שגדלה עם העלייה במינון ע"י טלמיסרטן ובמידה מופחתת אבל עדיין גבוהה ע"י לוסרטן. הידרוכלורתיאזיד הוריד את הפרשת האדיפונקטין ואילו ליתר התרופות לא היתה כל השפעה על האדיפונקטין. תוצאות הביטוי הגנטי היו דומות.
Brody R, Peleg E, Grossman E, Sharabi Y. Production and secretion of adiponectin from 3T3-L1 adipocytes: Comparison of antihypertensive drugs. Am J Hypertens. 2009 Sep 3. [Epub ahead of print].
הערת פרופ' יודפת:
אדיפונקטין שמופרש מתאי השומן משחק תפקיד חשוב וייחודי בפתופיסיולוגיה של התסמונת המטבולית וסיבוכיה היות והוא הורמון שגורם לרגישות לאינסולין, הוא נוגד דלקת ועם פעילות נוגדת טרשת עורקים. ערכים נמוכים של אדיפונקטין קשורים בעלייה בתנגודת לאינסולין, באצירת מלח, בשיגשוג תאים, בדלקת בכלי הדם ובהפרעה בתיפקוד האנדותל. לא ייפלא לכן שקיימת חשיבות גדולה לברר מה היא השפעתם של משפחות התרופות נגד יל"ד על יצירתו והפרשתו של הורמון זה. במחקר הנוכחי שנערך אמנם בתרבית רקמה נמצא ששתי תרופות ה – ARBs מעלות את יצירתו והפרשתו של האדיפונקטין, לחוסמי בטה, ACEIs ו – CCBs אין כל השפעה ואילו לדיורטיקה יש השפעה שלילית. יתרונו של הטלמיסרטן נגרם גם כנראה בגלל תכונתו הכפולה כמוריד את לחץ הדם וכאגוניסט ל – PPAR- γ שהוא חזק יותר מאשר בלוסרטן וגם בפעילותו הישירה על האדיפוציטים. קצת מפתיע שלקפטופריל לא היתה השפעה על האדיפונקטין כאשר התוצאות ממחקרים אחרים בנוגע להשפעת ACEIs מנוגדות. אין כל הפתעה בהשפעה השלילית של הדיורטיקה וזאת בנוסף להשפעה המטבולית השלילית המוכרת. נצטרך לחכות למחקרים פרוספקטיביים כדי לבדוק האם ממצאי מעבדה אלו ימצאו גם בבני אדם והאם ניתן יהיה לקשר השפעת התרופות השונות נגד יל"ד על האדיפונקטין עם הפרוגנוזה הקרדיווסקולרית.
טיפול באטורבסטטין מוריד את קשיחות העורקים באנשים שמנים בגיל הביניים או מבוגרים יותר ללא קשר לגורמי הסיכון הקרדיו-מטבוליים הבסיסיים.
במחקר נכללו 11 גברים ו – 15 נשים שמנים (BMI מעל 31.6) בגיל 40-65 ללא מחלה כרונית עם לחץ דם מתחת ל – 159/99 ממ"כ וללא הפרעות מטבוליות משמעותיות. האנשים חולקו אקראית לטיפול ע"י אטורבסטטין 80 מ"ג או אינבו. קשיחות העורקים נבדקה ע"י אולטרסאונד ומהירות גל הדופק בבסיס ולאחר 12 שבועות. נמצאה ירידה משמעותית של 47% ב – LDL ו – 42% ב – hsCRP. נמצאה ירידה משמעותית בקשיחות ובגל מהירות הדופק באאורטה ולא בברכיאליס בזרוע האטורבסטטין בהשוואה לבקרה. לא נמצא כל קשר בין הורדת הקשיחות בעורקים לבין גורמי הסיכון הקרדיו-מטבוליים בבסיס אבל היה קשר עם הורדת ה – LDL אבל לא עם הורדת ה – CRP או גורמי סיכון אחרים.
Orr JS, A. Dengo L, Rivero JM, et al Arterial destiffening with atorvastatin in overweight and obese middle-aged and older adults. Hypertension. 2009;54:00-00.)
הערת פרופ' יודפת
קשיחות העורקים עולה עם הגיל ומוגברת בשמנים. קשיחות זאת היא חזאית עצמאית לאירועים קרדיווסקולריים ולתמותה בבריאים וחולים. טיפול בסטטינים הוא אחת השיטות למניעה או עיכוב קשיחות העורקים ע"י הורדת ה – LDL והתכונות נוגדות הדלקת, נוגדות השיגשוג והפעילות האימונו-מודולטורית. מעט ידע קיים כיום על יעילות הטיפול בסטטינים כנגד קשיחות העורקים ותוצאות מחקר אחד אקראי ומבוקר היו בלתי עיקביים. תוצאות מחקר זה מראות שלטיפול באטורבסטטין במינון של 80 מ"ג ליום למשך 12 שבועות יש השפעה חיובית על הורדת קשיחות העורקים ללא כל קשר לגורמי הסיכון הקרדיו-מטבוליים הבסיסיים דבר שמעלה את האפשרות שאנשים בגיל הביניים או קשישים יותר שהם "בריאים" ללא גורמי סיכון יכולים ליהנות מהשפעת נוגדת קשיחות העורקים של הסטטינים. החוקרים מניחים שהשפעת הסטטינים על הקשיחות נובעת משיפור תיפקוד האנדותל (כמו הגברת זמינות ה – NO) או ע"י שינוי בהשפעה הנוירו-הורמונלית ע"י הורדת הפעילות הסימפתטית. ההקבלה בין הורדת הקשיחות לבין הורדת רמת ה – LDL מרמזת על אפשרות של – LDL יש תרומה כל שהיא לתהליך. שתי המגבלות העיקריות של מחקר זה הן המספר הקטן של המשתתפים ומשכו הקצר של המחקר.