חידושים ועדכונים ספטמבר 2008

מאת פרופ' יאיר יודפת

במעקב עד 10 שנים לאחר סיום המחקר המבוקר UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) נכללו 884 חולי סוכרת מסוג 2 (אבחנה חדשה בתחילת המחקר) מתוך 1148 שסבלו גם מיל"ד בתחילת המחקר בשנת 1987. חולים אלו חזרו לטיפול רגיל לאחר סיום המחקר והמידע על מצבם נמסר ע"י רופאי המשפחה במשך 5 שנים ואח"כ ע"י שאלונים אישיים במשך 5 השנים הבאות. כידוע, תוצאות המחקר המקורי שפורסמו בשנת 1998 הראו שטיפול הדוק ביל"ד בחולי סוכרת מסוג 2 הוריד בצורה משמעותית את נקודות הקצה הראשוניות שקשורות בסוכרת, את התמותה שקשורה בסוכרת, את הסיבוכים המיקרו-וסקולריים ואת שיעור השבץ המוחי לעומת טיפול הדוק פחות. לאחר 10 שנים מגמר המחקר לא נמצאה יותר ירידה בסיכון לאוטם שריר הלב או לתמותה מכל סיבה שהיא באותם חולים שקיבלו טיפול הדוק נגד יל"ד. מה שעדיין "נשאר" היא ירידה משמעותית בסיכון למחלת כלי הדם ההיקפיים.

Holman RR, Paul SJ, Bethel MA, et al. Long-term follow-up after tight control of blood pressure in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; DOI: 10.1056/NEJMoa0806359. Available at: http://www.nejm.org.

הערת פרופ' יודפת
האכזבה הגדולה מתוצאות מחקר UKPDS שפורסמו ב- 1987 היתה שאיזון הדוק של הסוכרת הוריד רק את שיעור הסיבוכים המיקרו-וסקולריים והיה ללא השפעה על שיעור האירועים המקרו-וסקולריים. מצד שני, תוצאות מחקר זה הראו שלפיקוח הדוק ואיזון לחץ הדם בחולי סוכרת מסוג 2 יש השפעה חיובית גם על האירועים המקרו-וסקולריים. ממצא דומה הודגם בתוצאות מחקר ADVANCE שתוצאותיו פורסמו לפני כשנה. המעקב הנוכחי מראה שהשפעת איזון לחץ הדם אינה נשמרת כאשר איזון זה מופר ולכן יש צורך להמשך טיפול הדוק ביל"ד לאורך כל החיים. מעניין שדווקא איזון הדוק יותר של הסוכרת (החדשה בתחילת הניסוי) בתקופת הניסוי הקליני נתן את אותותיו החיוביים רק לאחר 10 שנים נוספות למרות שגם איזון זה הופר לאחר גמר הניסוי. למעשה זאת הפעם הראשונה שנמצא קשר ישיר בין איזון הסוכרת להורדת הסיכון לאוטם שריר הלב ולתמותה הכללית. המחבר הראשון של מעקב זה מניח שהתוצאות השונות שנמצאו בהיעדר ההשפעה המאוחרת של איזון לחץ הדם לעומת ההשפעה המאוחרת של איזון הסוכרת קשורות במנגנונים פתופיסיולוגיים שונים. יל"ד הוא בעייה מכנית בעוד שהשפעת הסוכר על האנדותל ועידוד טרשת העורקים קשורה כנראה בתהליך ממושך יותר.

איזון הדוק של לחץ הדם והסוכרת מוריד את התמותה הקרדיו-וסקולרית והכללית בחולי סוכרת מסוג 2

במחקר האקראי, המבוקר וכפול-הסמיות ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease) נכללו 11,140 חולי סוכרת מסוג 2 כאשר בזרוע אחת טופלו החולים בשילוב קבוע של פרינדופריל ואינדאפאמיד או אינבו ובזרוע השנייה לטיפול סטנדרטי נגד סוכרת או לטיפול הדוק ע"י שימוש בגליקלזיד (מותאם לשיחרור איטי) ואפשרות להוספת כל תרופה כדי להגיע לרמת המוגלובין מסוכרר של 6.5% או פחות. נקודות הקצה הראשוניות היו אירועים מקרו-וסקולריים גדולים (אוטם שריר הלב או שבץ מוחי שניהם ללא תמותה או מוות קרדיו-וסקולרי) או אירועים מיקרו-וסקולריים גדולים (נפרופתיה חדשה או החמרתה או רטינופתיה). כפי שדווח בעבר – במעקב ממוצע של 5 שנים הוריד טיפול הדוק בלחץ הדם משמעותית את הסיכון לתמותה קרדיו-וסקולרית ב – 18% (Lancet 2007; 370:829-840) אבל לטיפול הדוק ברמת הגלוקוזה לא היתה השפעה משמעותית על האירועים המקרו-וסקולריים הגדולים, על התמותה הקרדיו-וסקולרית או התמותה הכללית (N Engl J Med 2008; 358:2560-72.).

בכנס החברה האירופית לחקר הסוכרת (EASD) שהתקיים בספטמבר ברומא הוצגה השפעת שילוב תוצאות של שתי זרועות המחקר (הן ביל"ד והן בסוכרת) על נקודות הקצה הראשוניות בחולים שקיבלו טיפול הדוק. שילוב זה הראה הורדה משמעותית בסיכון היחסי הן לתמותה כללית (18%) והן לתמותה קרדיו-וסקולרית (24%) מעבר להשפעת כל טיפול בנפרד בהשוואה לטיפול הסטנדרטי בסוכרת והטיפול באינבו ביל"ד. בעיבוד של השפעת שילוב שני הטיפולים נמצאה גם ירידה משמעותית של 33% בהתפתחות או בהחמרה של נפרופתיה (ע"י טיפול הדוק בסוכרת וביל"ד).

Chalmers J. Intensive BP and glucose-lowering additive in diabetics: ADVANCE. Presented in the European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2008 Meeting. Rome, September 8th 2008.

הערת פרופ' יודפת
כמו במחקר UKPDS שהובא לעיל ובמחקרים ACCORD ו – VADT שפורסם לאחרונה לא נמצאה השפעה מיטיבה של טיפול הדוק בסוכרת על האירועים המקרו-וסקולריים. ברובם נמשך המעקב לא יותר מ-5 שנים. התרגיל הסטטיסטי שנעשה במחקר ADVANCE הראה השפעה נוספת מעבר להשפעת טיפול הדוק ביל"ד ע"י טיפול הדוק בסוכרת שבאופן עצמאי כמו כל המחקרים האחרים השפיע לטובה רק על האירועים המיקרו-וסקולריים ולא על המקרו-וסקולריים. האם בכל אופן קיימת כבר השפעה חיובית כל שהיא של איזון הסוכרת גם על האירועים המקרו-וסקולריים שאיננה באה ליד ביטוי משמעותי בשנות הטיפול הראשונות? האם ההשפעה הטובה של איזון הסוכרת על האירועים המיקרו-וסקולריים היא "סמן" ראשון להטבה נוספת בעתיד? מתוצאות מעקב 10 השנים לאחר סיום מחקר ה – UKPDS שהוזכר ב"חידוש" הקודם ראינו שהשפעת איזון הסוכרת באה לביטוי רק לאחר תקופה ארוכה. גם כמו במחקר UKPDS מסביר ד"ר צ'למרס שהציג את התוצאות במחקר הנוכחי שיש כנראה לחכות יותר שנים עד שנוכל לראות את השפעת הטיפול ההדוק בסוכרת על התהליך הטרשתי. סביר להניח שהתוצאות עוד ישתנו אם ניתן יהיה לעקוב במשך שנים נוספות אחרי משתתפי המחקר.

האם טיפול ב – ARBs יעיל רק במעט מטיפול באינבו בהורדת הסיכון הקרדיו-וסקולרי – מחקר TRANSCEND

מחקר TRANSCEND (Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE-Intolerant Subjects With Cardiovascular Disease ) נועד לבחון האם טיפול בטלמיסרטן הוא יעיל בחולים קרדיו-וסקולריים או חולי סוכרת עם פגיעה באברי מטרה שאינם סבילים לטיפול במעכבי האנזים המהפך. במחקר נכללו 5,926 חולים שרובם טופלו בתרופות שונות נגד יל"ד שחולקו אקראית לטיפול בטלמיסרטן 80 מ"ג ליום או באינבו. נקודת הקצה הראשונית היתה סה"כ של מוות קרדיו-וסקולרי, אוטם שריר הלב, שבץ מוחי או אישפוז בגלל אי ספיקת לב. משך המעקב החציוני היה 56 חודשים. לחץ הדם היה נמוך בזרוע הטלמיסרטן במשך כל שלבי המעקב. לעומת זאת לא נמצא הבדל משמעותי בנקודת הסיום הראשונית בין שתי הזרועות (15.7% לעומת 17% בזרוע האינבו. נמצאה השפעה חיובית משמעותית של הטיפול בטלמיסרטן לגבי נקודת הקצה המשנית (סה"כ של תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב ושבץ מוחי) אלא שההשפעה הפכה ללא משמעותית לאחר תיקון למשתנים שונים. שיעור האשפוזים בגלל סיבה קרדיו-וסקולרית היה נמוך משמעותית בזרוע הטלמיסרטן. שיעור הנשירה מהמחקר בזרוע הטלמיסרטן היה נמוך יותר מזרוע האינבו כאשר הסיבה העיקרית לנשירה בזרוע הטלמיסרטן היתה היפוטנסיה.

The TRANSCEND investigators. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomized controlled trial. Lancet 2008; DOI: 10.1016/SO140-6736(08)61242-8.

הערת פרופ' יודפת
מחקר TRANSCEND ו"אחיו הגדול" ONTARGET נועדו להשוות טיפול ע"י ARB לעומת טיפול ב – ACEI בחולים עם סיכון קרדיו-וסקולרי גבוה ולחץ דם מאוזן כדי להוציא מסקנות מהו הטיפול העתידי העדיף במחלה קרדיו-וסקולרית. תוצאות ONTARGET הראו שטיפול בטלמיסרטן אינו נחות מטיפול ברמיפריל בהגנה על הלב ללא קשר ללחץ הדם. לכן, התוצאות הנוכחיות מאכזבות מאד עד שאחד הקרדיולוגים העלה את השאלה האם יש ערך לטיפול בחוסמי המערכת רנין-אנגיוטנסין בהגנה על הלב פרט לטיפול ביל"ד ובסוכרת. במאמר המערכת מנסים הכותבים להסביר תוצאות אלו בשאיפה היומרנית למצוא ירידה של 19% בסיכון היחסי יותר מהתוצאה שנמצאה ע"י טיפול ברמיפריל במחקר HOPE. מצד שני, השאיפה לא היתה כ"כ יומרנית היות ובמחקר EUROPA הוריד הטיפול בפרינדופריל את התמותה הקרדיו- וסקולרית, את אוטם שריר הלב ואת המוות הפתאומי ב – 20% בחולים עם מחלת לב כלילית יציבה. ממצאים ממחקר CHARM-Alternative ותת המחקר Val-HeFT הראו שטיפול ע"י ARBs הוריד את התמותה והאישפוז החוזר בגלל אי ספיקת הלב ובמחקר LIFE נמצאה הורדה בשבץ המוחי ובתחלואה הקרדיו-וסקולרית לעומת הטיפול בחוסמי בטא בחולים עם יל"ד בינוני ו – LVH. אין ספק שתוצאות מחקר זה מפתיעות ומכניסות אותנו לספקנות על היעילות של הטיפול ב – ARBs להורדת הסיכון הקרדיו-וסקולרי. מכל מקום, בעקבות ממצאי מחקר זה נראה שהטיפול ב – ACEIs הוא תרופת הבחירה בחולים קרדיו-וסקולריים או באלו עם גורמי סיכון גבוהים והטיפול ב – ARBs למרות השפעתו המועטה בהגנה על הלב (לפחות לפי תוצאות מחקר זה) נועד לטיפול מניעתי בחולים קרדיאליים או בסיכון קרדיו-וסקולרי גבוה שאינם סבילים לטיפול ב - ACEIs. אין לי ספק שתוצאות מחקר זה יעוררו ויכוחים רבים בין המומחים בנושא הקרדיו-וסקולרי.

האם יל"ד של "החלוק הלבן" מעלה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי?

תוצאות שני מחקרים בשטח זה פורסמו לאחרונה. הראשון נערך במרפאות בקהילה והשני בקרב חולי סוכרת מסוג 2. במחקר הבריטי הפרוספקטיבי נבדקה התמותה הכללית בקרב חולים עם יל"ד של החלוק הלבן לעומת חולי יל"ד קבוע. מדידת לחץ דם בוצעה במרפאה וע"י ניטור אמבולטורי כאשר יל"ד של החלוק הלבן במרפאה (לפחות 3 מדידות) נקבע אם הוא היה מעל 140/90 ממ"כ במרפאה אבל שווה או פחות מ – 135/85 ממ"כ בעירנות בניטור אמבולטורי. יל"ד קבוע נקבע אם היה מעל 140/90 ממ"כ במרפאה ומעל 135/85 ממ"כ בניטור האמבולטורי. מתוך 5,182 חולים שעברו ניטור אמבולטורי סבלו 1,117 מיל"ד של החלוק הלבן ו – 4,065 מיל"ד קבוע. שיעור התמותה לאחר מעקב ממוצע של 7.3 שנים בקרב אלו עם יל"ד של החלוק הלבן היה 4.4 ל – 1,000 שנות מעקב לעומת 10.2 באלו עם יל"ד קבוע. הבדל זה היה משמעותי גם לאחר תיקון למין, גיל, עישון, תרופות נגד יל"ד והשפעות העומס במרפאות (יחס סיכון של 6.4 עם p=0/04).

במחקר השני מברזיל נבדקה בשיטת cross-sectional השפעת לחץ דם של החלוק הלבן על הסיבוכים המיקרו-וסקולריים בקרב 319 חולי סוכרת מסוג 2. הגדרת יל"ד של החלוק הלבן נקבעה לפי אותם קריטריונים של המחקר הבריטי. נמצא ש – 14.4% מהחולים סבלו מיל"ד של החלוק הלבן כאשר יל"ד זה היה קשור משמעותית גם לאחר אנליזה רבת-משתנים ותיקון למשתנים מבלבלים בעליית הסיכון למקרו-אלבומינוריה ולרטינופתיה פרוליפרטיבית ולא פרוליפרטיבית.

1. Dawes MG, Bartlett G, Coats AJ, et al. Comparing the effects of white coat hypertension and sustained hypertension on mortality in a UK primary care setting. Ann Fam Med. 2008;6:390-6.
2. Kramer CK, Leitão CB, Canani LH, et al. Impact of White-coat Hypertension on Microvascular Complications in Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 2008 Sep 3. [Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת
לכאורה, קיימות שתי תוצאות מנוגדות בשני המחקרים. במחקר הפרוספקטיבי הבריטי לא נמצאה כל השפעה של יל"ד של החלוק הלבן על התמותה הכללית בחולים "רגילים" בקהילה בעוד שבמחקר ה"חתך" הברזילאי היה יל"ד זה קשור בעליית הסיכון לנפרופתיה ורטינופתיה בחולי סוכרת מסוג 2 שהיו בטיפול שניוני. בשני המחקרים השתמשו בניטור אמבולטורי של לחץ הדם דבר שמעלה את האמינות של קביעת האבחנה של יל"ד של החלוק הלבן. תוצאות המחקר הבריטי תואמות לממצאים של הקבוצה של פרופ' בורשטיין שלא מצאה השפעה שלילית של יל"ד של החלוק הלבן על התמותה הכללית במעקב בן 14 שנה אחרי 2,285 חולים שהופנו ל – ABPM (Ben-Dov IZ et al. J Hypertens 2008;26:669). גם במחקר היפאני Ohasama שנערך במדגם מייצג של הקהילה לא נמצא שיל"ד של החלוק הלבן מעלה את הסיכון לתחלואה ותמותה קרדיו-וסקולרית (Ohkubo T et al. J Am Coll Cardiol 2005;46:508). השאלה היא האם לסוכרת יש השפעה שלילית גם במקרים של יל"ד של החלוק הלבן (לפחות לגבי נפרופתיה ורטינופתיה)? במחקר ספרדי נמצא שכיחות של 74% (מתוך 47 חולי סוכרת מסוג 1) של יל"ד של החלוק הלבן עם שכיחות גבוהה יותר של נפרופתיה (Flores L et al. Am J Hypertens 2000;13:560) אבל קשה להוציא מסקנות ממספר כ"כ קטן של חולים. במחקר יפאני מהקבוצה של Kario מאוניברסיטת Jichi נמצא שליל"ד של החלוק הלבן יש פרוגנוזה קרדיו-וסקולרית טובה יותר מאשר יל"ד קבוע בחולי סוכרת מסוג 2 (Eguchi K et al. Blood Press Monit 2008:13:15). נצטרך לחכות למחקרים נוספים כדי לברר את ההשפעה הפרוגנוסטית של יל"ד של החלוק הלבן בחולי סוכרת.

שתייה קלה-עד-מתונה של אלכוהול מורידה את הסיכון לאי ספיקת לב

המחקר נועד לבדוק במסגר Physicians' Health Study השפעת שתייה קלה-עד-מתונה של אלכוהול על הסיכון לאי ספיקת לב בקרב 5,153 גברים, רופאים היפרטנסיביים ללא סיפור קודם של שבץ מוחי, אוטם שריר הלב או סרטן. צריכת האלכוהול דווחה ע"י הרופאים עצמם לפי 4 דרגות של שתייה: מתחת לשתייה אחת בשבוע, 1-4 שתיות, 5-7 שתיות ו – 8 או יותר שתיות בשבוע. הגיל הממוצע היה 58 ורובם צרכו 1-7 שתיות בשבוע. תוך מעקב של 18 שנים אירעו 478 מקרים של אי ספיקת הלב. יחס הסיכון לאי ספיקת לב (לאחר תיקון לגיל, BMI, עישון, קבוצת האקראיות, שימוש במולטי ויטמינים, דגנים בבוקר, פעילות גופנית והיסטוריה של פרפור עליות) בהשוואה לרופאים שלא ששתו פחות משתייה אחת בשבוע היה 0.89 בשתיית 1-4 פעמים בשבוע (לא משמעותי), 0.72 בשתיית 5-7 פעמים (משמעותי) ו – 0.38 בשתיית 8 או יותר פעמים בשבוע (משמעותי).

Djoussé L, Gaziano JM. Alcohol consumption and heart failure in hypertensive US male physicians. Am J Cardiol. 2008;102:593-7.

הערת פרופ' יודפת
המגבלה העיקרית של מחקרים אלו היא שהם מבוססים על שאלונים וצריכת האלכוהול מדווחת בשיטת מספר הפעמים בשבוע כאשר פעם יכולה לכלול משתיית כוסית קטנה ועד שתיית בקבוק שלם. לפי תוצאות מחקר זה הרי שתייה קלה-עד-מתונה של אלכוהול מורידה את הסיכון להתפתחות אי ספיקת לב בחולי יל"ד. כידוע, שתייה מוגזמת של אלכוהול מעלה בעיקר את הסיכון להפרעה בתיפקוד החדר השמאלי ולקרדיומיופתיה (האם שתייה של 8 פעמים או יותר בשבוע נכללת עדיין בקטגוריה של שתייה מתונה?). מצד שני, קיימים נתונים ששתייה מתונה של אלכוהול מורידה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי ע"י העלאת ה – HDL , שיפור התנגודת לאינסולין, הפחתה בסמני דלקת ועלייה ברמת האדיפונקטין. מכל מקום, למרות פירסום מחקר זה בז'ורנל כ"כ מכובד אני מציע להתייחס בהסתייגות רבה לממצאים אלו.

גורמי סיכון שונים בין גברים לנשים מעורבים בהתפתחות יל"ד

מטרת המחקר היתה לברר שוני בתרומתם של גורמים סביבתיים וגנטיים להתפתחות יל"ד בין שני המינים. המחקר נערך בקרב 835 גברים ונשים בגיל 15-84 בקרב קבוצה אתנית מבודדת באחד ממחוזות סין. מכולם נלקחו פרטים דמוגרפיים, הרכב המזון והרגלי החיים ובנוסף בדיקות גנטיות לגנים שידועים שקשורים בהפרעות קרדיו-וסקולריות. השכיחות, המודעות והטיפול ביל"ד היו נמוכים משמעותית בקרב הנשים. לחץ הדם היה נמוך משמעותית בקרב הנשים (116/72 לעומת 119/75 ממ"כ). גורמי הסיכון שהיו קשורים משמעותית ביל"ד בשני המינים היו גיל גבוה, השכלה נמוכה, דיסליפידמיה וצריכת קלוריות מוגזמת, שומן, ויותר נתרן מאשלגן. גורמי סיכון ספציפיים לגברים היו היעדר פעילות גופנית, צריכה גבוהה של אלכוהול, BMI גבוה, עלייה בהיקף המותניים ופולימורפיזם לגנים שמקודדים לאנזים המהפך, לאלדהיד דהידרוגנזה (אחראי לחימצון האלדהיד) ולליפזת הכבד (מעורב ביצירת טריגליצרידים בכבד). בניגוד לגברים, גורמי סיכון ספציפיים לנשים היו צריכת האשלגן פחותה ופולימורפיזמים לקלפאסטטין (מקדד חלבון בשם מעכב קלפאין שמעורב בתהליכים שונים כולל צימוד של טסיות ואריטרוציטים), לליפופרוטאין ליפזה (גורם להידרוליזה של ליפידים בליפופרוטאינים לחומצות שומניות חופשיות), ל- thyrotropin-releasing hormone receptor ולגנים של von Willebrand.

Ruixing Y, Jinzhen W, Shangling P, et al. Sex differences in environmental and genetic factors for hypertension. Am J Med. 2008;121:811-9.

הערת פרופ' יודפת
אין ספק שתוצאות מחקר זה תורמות למידע שידוע כבר שנים רבות שיל"ד היא מחלה מורכבת בה מעורבים גורמים דמוגרפיים, סביבתיים והרגלי החיים עם גורמים גנטיים. יתרה מכך, אין ספק שמעורבות כאן גם אינטראקציות גנטיות-גנטיות, גנטיות – סביבתיות וסביבתיות- סביבתיות. על הגורמים הגנטיים אין לנו שליטה וכמובן גם על הגיל. לעומת זאת, צריכה מופחתת של קלוריות ושומן וטיפול בדיסליפידמיה בשני המינים, פעילות גופנית, ירידה במשקל וצריכת אלכוהול מתונה בגברים וצריכה מוגברת של אשלגן בנשים תורמים בשיעור מסויים להורדת הסיכון להתפתחות של יל"ד.