חידושים ועדכונים לחודש ספטמבר 2007
מאת פרופ' יאיר יודפתהמטרה הראשונית של Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET) היתה לבדוק האם טיפול ביל"ד בקשישים מעל 80 יוריד את שיעור האירועים המוחיים (עם ובלי תמותה) ונקודות הסיום המשניות היו השפעת טיפול זה על התמותה הכללית והקרדיווסקולרית ושברים בעצמות. נכללו במחקר 3845 חולים מארצות שונות כולל מערב ומזרח אירופה, טוניס וסין עם יל"ד סיסטולי 160-199 ממ"כ ודיאסטולי 90-109 ממ"כ וכן חולים עם יל"ד סיסטולי בדיד. במחקר שהיה אקראי ומבוקר טופלו החולים במינון נמוך של דיורטיקה (אינדאפאמיד 1.5 מ"ג בשיחרור איטי) ולפי הצורך תוספת של ACEI (פרינדופריל במינון של 2-4 מ"ג ליום). המחקר הופסק בטרם עת בגלל ירידה משמעותית בשבץ המוחי והתמותה הכללית בזרוע הטיפול הפעיל.
Imperial College, London. Trial stops after stroke and mortality significantly
reduced by blood-pressure-lowering treatment for those aged 80 and over
[press release]. August 7, 2007.
http://www3.imperial.ac.uk/newsandeventspggrp/imperialcollege/newssummary/news_7-8-2007-14-8-13?newsid=15654
הערת פרופ' יודפת: במחקרים קטנים שעסקו בהשפעת הטיפול בקשישים מעל גיל 80 נמצאה ירידה בשיעור האירועים המוחיים אבל ללא השפעה על התמותה הכללית או אפילו עלייה בתמותה. תוצאות מחקר זה מראות בעליל שקיימת הצדקה לטיפול ביל"ד בקשישים מאד וסותרות את ההנחה המוטעית שיל"ד בקשישים הוא מנגנון מפצה שנחוץ לזרימת הדם בעורקים טרשתיים. היות והמחקר לא פורסם עדיין לא ניתן לדעת עד כמה הורד לחץ הדם והאם הורדה מסיבית יותר אינה מזיקה. ההשפעה על הורדת התמותה הכללית במחקר זה לא נמצאה במחקרים אחרים בקשישים (בגיל פחות מ – 80) כמו Syst-Eur ו – SHEP. אין לדעת האם הטיפול באינדאפאמיד עדיף על טיפול במשתן אחר ותרם לתוצאות הטובות אם כי ב - Post-stroke Antihypertensive Treatment Study (PATS) הסיני הוריד הטיפול בתרופה זאת את הסיכון לאירוע מוחי חוזר ב – 49% גם בחולים ללא יל"ד (לא נערכה השוואה עם משתן אחר).
האם גיל 55 הוא נקודת החתך בהמלצות לטיפול ביל"ד?
מטרת מחקר זה היתה לבדוק האם ההמלצות של החברה הבריטית ליל"ד לגבי הטיפול המומלץ מתחת או מעל גיל 55 עומדות במבחן המציאות. במחקר קוהורטה זה נכללו 175 חולי יל"ד ללא טיפול (לבנים מהם 55% גברים) בגיל 19-80 שחולקו אקראית או לטיפול חוסם ציר האנגיוטנסין/חוסם ביטא (A/B או לטיפול בחוסם תעלות הסידן/דיורטיקה (C/D). לחץ הדם ההתחלתי היה דומה בשתי הזרועות (163/97 לעומת 163/95 ממ"כ). השילוב A/B היה יעיל יותר משמעותית בצעירים יותר בשעה ששילוב של C/D לא היה יעיל יותר באלו מעל גיל 55.
Mahmud
A, Feely
J.
Choice of first antihypertensive simple as ABCD?
Am
J Hypertens. 2007;20:923-927.
הערות פרופ' יודפת: הנחיות החברה הבריטית ליל"ד כוללות המלצה לטיפול בחוסמי הציר לאנגיוטנסין (ACEI או ARB) או בחוסמי ביטא בצעירים מתחת לגיל 55 ואילו בחוסמי תעלות הסידן או דיורטיקה באלו בגיל 55 או יותר. תוצאות מחקר זה מראות שלפחות טיפול בחוסמי האנגיוטנסין ו/או בחוסם ביטא יעיל יותר בצעירים אבל הוא יעיל באותה מידה גם בגילים המבוגרים יותר כמו חוסמי תעלות הסידן ו/או דיורטיקה. מסקנת החוקרים היתה שבחירה שרירותית של גיל 55 בהחלטה על תגובה לטיפול נגד יל"ד (בלבנים) אינה נתמכת בתוצאות מחקר זה ויש צורך במחקר פרוספקטיבי ורב-מרכזי כדי למצוא אילו תרופות או שילוביהם מתאימות יותר לגילים השונים.
ערכי לחץ דם בטווח התקין העליון (high normal) מעלים את הסיכון הקרדיווסקולרי בנשים
ב- Women's Health Study האמריקאי נערך מעקב ממוצע של 10.2 שנים בקרב כ – 40 אלף נשים בריאות שחולקו לארבע קטגוריות של דרגות סיכון קרדיווסקולריות בהתאם לדיווחן בכניסתן למעקב. באנליזה זאת נערכה השוואה בסיכון הקרדיווסקולרי בין נשים עם לחץ דם תקין-גבוה (130-9/85-9 ממ"כ) לבין אלו עם לחץ דם תקין-נמוך (120-9/75-84 ממ"כ). בקרב 2.5% מהנשים הופיע אירוע קרדיווסקולרי חמור ו – 30.1% פיתחו יל"ד. השיעור המתוקן לגיל של נקודות הסיום הראשוניות (אוטם שריר הלב, אירוע מוחי או תמותה) היה 1.6/1000 שנות חיים בקרב נשים עם הערכים הנמוכים של יל"ד, 2.9/1000 שנות חיים בקרב אלו עם ערכי לחץ דם תקינים-גבוהים ו – 4.3/1000 בקרב נשים עם יל"ד. לנשים עם לחץ דם תקין היה יחס הסיכון לאירוע קרדיווסקולרי חמור 0.61 (משמעותי) ולהתפתחות יל"ד 0.42 (משמעותי) ואילו לנשים עם יל"ד הוא היה 1.3 (משמעותי). לנשים בטווח העליון התקין של לחץ הדם שפיתחו יל"ד היה סיכון דומה לאלו שסבלו מיל"ד בבסיס (1.17 לא משמעותי).
Conen D, Ridker PM, Buring JE, et al. Risk of cardiovascular events among women with high normal blood pressure or blood pressure progression: prospective cohort study. BMJ, 2007; 335:432.
הערות פרופ' יודפת: הערכים שמוגדרים כטרום-יל"ד (prehypertension) ע"י האמריקאים הם כידוע בין 120-139/80-89 ממ"כ. הנחיות החברות האירופאיות ליל"ד וקרדיולוגיה שפורסמו לאחרונה מחלקות טווח זה לשניים. החלק התחתון נחשב עדיין לחץ דם תקין בעוד שהחלק העליון נקרא "לחץ דם תקין גבוה". במחקר זה נמצא שלנשים עם לחץ דם בטווח התקין העליון יש סיכון לסבול מאירוע קרדיווסקולרי חמור גבוה ב – 64% יותר מנשים עם רמת לחץ דם נמוכה יותר. סיכון זה עולה עוד יותר כאשר הנשים מקטגוריה זאת מפתחים יל"ד תוך תקופה קצרה. ביותר ויותר מחקרים נמצא שטרום יל"ד הוא גורם סיכון קרדיווסקולרי והשאלה היכן עובר קו החיתוך – האם מ – 120/80 ממ"כ לפי האמריקאים או מ – 130/85 ממ"כ לפי האירופאים. אני מעלה תהייה לגבי ערכי לחץ הדם שדווחו ע"י הנשים – האם המדידות היו כ"כ מדוייקות ובאותם מכשירים שניתן היה להבדיל בין לחץ דם תקין לבין לחץ דם תקין-גבוה? מכל מקום, אין ספק שאין קו חיתוך שכל מי שמעליו סובל מיל"ד ומי שמתחתיו לחץ דמו תקין. כיום ברור שכל הורדה בלחץ הדם עד 115/75 ממ"כ מורידה את הסיכון הקרדיווסקולרי ויתכן אפילו מעבר לכך, אם כי בשלב הנוכחי אין לנו עדיין לכך עובדות נסמכות ראיות. יתרה מכך, אין לנו עדיין מחקרים שמראים האם טיפול ביל"ד בדיד בחולה ללא כל גורמי סיכון נוספים הוא מוצדק בהשוואה להיעדר טיפול בחולה עם לחץ דם תקין אבל עם מספר גורמי סיכון.
טיפול מונע בטרום-יל"ד בחולים עם סיכון גבוה מוריד את הסיכון הקרדיווסקולרי
מטרת המחקר היתה לבדוק האם טיפול מונע ע"י ARB (ואלסרטן) בחולים ללא תסמינים עם טרום-יל"ד או יל"ד עם הפרעות תיפקודיות או מבניות במערכת הקרדיווסקולרית והורדת לחץ הדם מתחת ל – 140/90 ממ"כ יעצור את התקדמות המחלה. במחקר נכללו 76 חולים עם ניקוד לפי סולם Rasmussen של 6 או יותר (עד 20 מרבי) שנקבע לפי 10 בדיקות כולל גמישות העורקים, לחץ דם במנוחה ולאחר מבחן מאמץ, עובי אינטימה-מדיה של עורק התרדמה, צילום קרקעית העיניים, מיקרואלבומינוריה, אק"ג, אקו-לב ו – BNP. בחלוקה אקראית וכפולת-סמיות טופלו מחציתם בואלסרטן במינון של 160 מ"ג ליום ומחציתם באינבו למשך 6 חודשים ולאחר מכן באופן חד-סמיות (לחולה) טופלו כולם בואלסרטן. ניקוד סולם Rasmussen נבדק גם לאחר 6 ו – 12 חודשים. לאחר 6 ו-12 חודשי מעקב נמצאה ירידה בניקוד בשתי הזרועות אבל משמעותית בזרוע הטיפול הפעיל כאשר התרומה העיקרית לירידה זאת היתה עליה בגמישות העורקיות וירידה בלחץ הדם ואחרי שנה נמצאה ירידה גם במסת החדר השמאלי. שיפור דומה הושג גם בזרוע האינבו לאחר שהחולים בזרוע זאת טופלו במשך 6 חודשים בטיפול הפעיל.
Duprez DA, Florea ND, Jones K, et al. Beneficial effects of valsartan in asymptomatic individuals with vascular or cardiac abnormalities. The DETECTIV Pilot Study.
J Am Coll Cardiol 2007;50:835-839.
הערות פרופ' יודפת: השאלה האם טיפול תרופתי בטרום-יל"ד למניעת התפתחות יל"ד וסיבוכיו מעסיקה מספר מחקרים בתקופה האחרונה לאור הממצאים ששלב זה מהווה גם הוא סיכון קרדיווסקולרי. במחקר TROPHY נמצא שטיפול ע"י ARB אחר (קנדסרטן) מונע התפתחות של יל"ד גם לאחר הפסקת הטיפול לאחר 4 שנים אלא שהביקורת על מחקר זה היא על שיטת המחקר ועל עיבוד התוצאות. צעד גדול יותר קדימה עשו החוקרים במחקר הנוכחי. במקום להתרכז רק בערכי לחץ הדם הם בחנו גם את גורמי הסיכון של המשתתפים והכלילו בזרוע הפעילה חולים עם סיכון גבוה לאירועים קרדיווסקולריים. אמנם מחקר זה הוא רק מסוג pilot אבל התוצאות משמעותיות ביותר והן בהתאם למקובל כיום שאין לטפל ביל"ד או ב"טרום-יל"ד" ללא טיפול מקביל בשאר גורמי הסיכון. האם דווקא הטיפול ב-ARB תרם לכך והאם טיפול ביתר משפחות הטיפול נגד יל"ד היה מביא לאותן תוצאות? על כך, נחכה לתוצאות מחקרים עתידיים ללא מימון חברות התרופות.
הקפדה על איזון לחץ הדם הורידה את האירועים הקרדיווסקולריים במחקר INVEST
מטרת האנליזה ממחקר INVEST (the International Verapamil SR/Trandolapril Study) היתה לבדוק האם שמירה על איזון לחץ הדם (מתחת ל – 140/90 ממ"כ) במעקבים שנערכו בזמן המחקר קשורה בהופעת האירועים הקרדיווסקולריים. כ – 22 אלף חולי יל"ד ומחלת לב כלילית חולקו ל – 4 קבוצות בהתאם לשיעור הביקורים בהם היה לחץ הדם מאוזן: מתחת ל – 25%, בין 25-ל-50%, בין 50 ל – 75% ושווה או מעל 75%. הסיכון לנקודת הסיום הראשונית (תמותה, אוטם שריר הלב או שבץ מוחי שניהם ללא תמותה), אוטם שריר הלב ושבץ מוחי היה נמוך משמעותית בקבוצה ששיעור איזון לחץ הדם שלה היה שווה או מעל 75% ועלה בהדרגה על לשיעור איזון מתחת ל – 25%. לחץ הדם בבסיס לא היה חזאי לאירועים הקרדיווסקולריים.
Mancia G, Messerli F, Bakris G, et al. Blood pressure control and improved cardiovascular outcomes in the International Verapamil SR-Trandolapril Study. Hypertension. 2007;50:299-305.
הערות פרופ' יודפת: במחקר INVEST נמצא שטיפול מבוסס חוסם תעלות הסידן שאינו דיהידרופירידין (וראפאמיל) בלי או עם ACEI (טרנדולפריל) לעומת טיפול מבוסס חוסם ביטא (אטנולול) בלי או עם דיורטיקה (הידרוכלורתיאזיד) בחולי יל"ד עם מחלת לב כלילית וגורם סיכון נוסף הוריד את לחץ הדם ואת האירועים הקרדיווסקולריים במידה שווה. תוצאות אנליזה זאת מוכיחה שוב ושוב שאיזון לחץ הדם והשמירה על איזון זה הם התורמים העיקריים להורדת הסיכון הקרדיווסקולרי ללא כל יתרון לאחת התרופות.
האם הופעת סוכרת חדשה בטיפול נגד יל"ד מעלה את הסיכון הלבבי? – נתונים ממחקר VALUE
מטרת אנליזה זאת ממחקר VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation) לבדוק השפעת התפתחות סוכרת חדשה תוך כדי המחקר בהשוואה לחולי סוכרת קודמת או חולים ללא סוכרת על הסיכון הלבבי. בתחילת המחקר היו 5250 חולי סוכרת (מתוך 15,245) ובמשך מעקב ממוצע של 4.2 שנים פיתחו 1298 סוכרת חדשה. לאחר עיבוד במודל Cox regression ותיקון למשתנים (גיל, מצב הסוכרת, LVH, מחלה כלילית בתחילת המחקר וטיפול אקראי) נמצא שיחס הסיכון לתחלואה לבבית (אוטם שריר הלב ואי ספיקת הלב) היה 2.2 (משמעותי) בקרב חולי סוכרת בבסיס. חולים שפיתחו סוכרת חדשה היו בסיכון גבוה ב – 43% לתחלואה ותמותה לבבית (שולי לאוטם שריר הלב ומשמעותי לאי ספיקת לב) בהשוואה לחולים שלא פיתחו סוכרת. מצד שני, התמותה הכללית והלבבית היו נמוכות יותר דווקא בחולים שפיתחו סוכרת בהשוואה לאלו שלא פיתחו סוכרת.
Aksnes TA, Kjeldsen SE, Rostrup M, at al. Impact of new-onset diabetes mellitus on cardiac outcomes in the Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation (VALUE) Trial population. Hypertension. 2007;50:467-473.
הערת פרופ' יודפת: במחקר VALUE לא נמצא כל הבדל בתחלואה ובתמותה הקרדיווסקולרית בין טיפול מבוסס-ואלסרטן לבית טיפול מבוסס-אמלודיפין. ההבדל היחיד שנמצא היתה ירידה משמעותית של 23% בהופעת סוכרת חדשה בזרוע הואלסרטן לעומת זרוע האמלודיפין. כל המחקרים מראים שטיפול ע"י חוסמי ביטא ודיורטיקה מעלה את הסיכון להופעת סוכרת חדשה לעומת הטיפול בתרופות "החדשות". הוויכוח הוא האם הופעת סוכרת זאת מעלה את הסיכון הקרדיווסקולרי כמו סוכרת בפני עצמה או שאולי מנגנון אחר שגורם להופעת הסוכרת במקרים אלו אינו מעלה את הסיכון. במחקרי ALLHAT ו – SHEP לא נמצאה כל עלייה בסיכון הקרדיווסקולרי באותם מקרים שפיתחו סוכרת חדשה בגלל טיפול בדיורטיקה. במאמר המערכת של Verdecchia הוא מנסה לתמוך בעלייה בסיכון הלבבי שנמצא בעיבוד זה כאשר הוא מביא תוצאות ראשוניות של מחקר ONTARGET (Held C, et al. Circulation 2007;115:1371) בו נמצאה עלייה ב – 74% באישפוזים בגלל אי ספיקת לב בחולים שסבלו מסוכרת בבסיס ולא תוך כדי המחקר. לא השתכנעתי מהסבריו שהיעדר סיבוכים בחולי הסוכרת החדשים בשני המחקרים שהוזכרו לעיל קשור במשך מעקב קצר מדי ושהתמותה הנמוכה דווקא באלו שפיתחו סוכרת במחקר VALUE נובעת מטיפול תרופתי אינטנסיבי בחולים אלו כולל סטטינים, אספירין, חוסמי ביטא ודיורטיקה. תוצאות עיבוד זה אינן משכנעות אותי להימנע מטיפול בדיורטיקה וחוסמי ביטא במידה וקיימת אינדיקציה לטיפול זה כולל בחולי סוכרת עצמם.
קיים קשר בין היעדר צניחת לילה בלחץ הדם לבין היפרגליקמיה פוסט-פרנדיאלית
מטרת המחקר הגרמני היתה לבדוק האם יש קשר בין השונות בערכי לחץ הדם במשך היממה לבין רמות הגלוקוזה במשך היממה. במחקר נכללו 107 חולי סוכרת מסוג 2 שנבדקו בניטור אמבולטורי של לחץ הדם. רמות הגלוקוזה נבדקו לפני ארוחת הבוקר ושעתיים לאחריה, כנ"ל לגבי ארוחות הצהרים והערב, בשעה 10:00 בלילה, בחצות ובשעה 3:00 למחרת. ל-73% מהנבדקים לא היתה צניחת לילה מספקת בלחץ הדם ((nondippers כאשר רמות הגלוקוזה הפוסט-פרנדיאלית שלהם היו גבוהות מהרמות של אלו עם צניחת לילה תקינה (dippers). לעומת זאת, לא נמצא הבדל משמעותי ברמת ההמוגלובין המסוכרר ביניהם (8.8% לעומת 8.2%). בנוסף, היעדר צניחת לילה בלחץ הדם היה קשור בהפרשה מוגברת של חלבון בשתן וביחס דופק יום/לילה נמוך יותר. באנליזה רבת-משתנים נמצא שהיפרגליקמיה פוסט-פרנדיאלית היא חזאית בלתי תלוייה להיעדר צניחת לילה.
Pistrosch
F,
Reissmann E, Wildbrett
J, et al. Relationship between diurnal blood pressure variation
and diurnal blood glucose levels in type 2 diabetic patients.
Am
J Hypertens. 2007;20:541-5.
הערת פרופ' יודפת: היפרגליקמיה פוסט-פרנדיאלית והיעדר צניחת הלילה בלחץ הדם שכיחים בקרב חולי סוכרת. שתי הפרעות אלו כל אחד בנפרד קשורות בעליית הסיכון הקרדיווסקולרי מעבר לסיכון הגבוה של סוכרת ויל"ד. ממצאי מחקר זה מראים שיש קשר בין שתי ההפרעות והשאלה היא האם טיפול יעיל בהיפרגליקמיה הפוסט-פרנדיאלית ישפר גם את היעדר צניחת הלילה בחולים אלו? נקווה לקבל תשובה לכך במחקרים עתידיים.
הורדת אגרסיבית של לחץ הדם בחולי סוכרת מסוג 2 הורידה את הסיכון לתמותה, אירועים לבביים ותחלואה כלייתית – תוצאות מחקר ADVANCE
מטרת המחקר האקראי והמבוקר ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease) היתה לבדוק האם הורדת לחץ דם אגרסיבית בחולי סוכרת מסוג 2 עם סיכון גבוה כולל יל"ד או ללא יל"ד ואיזון הסוכרת יורידו את התחלואה הקרדיווסקולרית. במחקר נכללו 11,140 חולים (57% גברים וגיל ממוצע 66) מ – 215 מרכזים ו – 20 מדינות כאשר לחץ הדם הממוצע הבסיסי היה 145/81 ממ"כ, 69% היו חולי יל"ד כאשר 75% מהם היו בטיפול נגד יל"ד. החולים בזרוע הפעילה טופלו בנוסף בשילוב קבוע של פרינדופריל/אינדאפאמיד במטרה להוריד את הלחץ הסיסטולי מתחת ל – 145 ממ"כ. תוצאות המחקר הוצגו בכנס החברה הקרדיולוגית האירופית בספטמבר 2007 בווינה. לאחר 4.3 שנות מעקב ממוצעת ירד לחץ הדם באופן משמעותי בזרוע הטיפולית לעומת הבקרה (5.6 ממ"כ בלחץ הסיסטולי ו – 2.2 ממ"כ בלחץ הדיאסטולי). הטיפול המשולב הוריד משמעותית את שיעור הסיכון היחסי לתמותה ב – 14%, את התמותה הקרדיווסקולרית ב – 18%, את האירועים המיקרו והמקרווסקולריים ב -9%. נמצאה גם ירידה לא משמעותית של 8% בתמותה לא-לבבית, ירידה של 14% במחלת לב כלילית ו – 21% במחלת כליות. הממצאים החיובים נמצאו גם ללא קשר למצב לחץ הדם וללא קשר אם החולה קיבל טיפול אחר נגד יל"ד, סטטינים או נוגדי טסיות. התוצאות לגבי השפעת איזון הסוכרת לא פורסמו עדיין.
MacMahon SW. ADVANCE - A factorial randomised trial of blood pressure lowering and intensive glucose control for the prevention of vascular disease among high risk individuals with type 2 diabetes: results of the blood pressure intervention. Presented in ESC Congress 2007. 1-5 September Vienna, Austria.
ב- UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) שפורסם בשנת 2000 נמצא שהורדת לחץ הדם בחולי סוכרת מסוג 2 לערך מתחת ל – 150/85 ממ"כ (ע"י קפטופריל או אטנולול) לעומת הורדה מתחת ל – 180/105 ממ"כ הביאה לאחר ממוצע של 8.4 שנות מעקב לירידה משמעותית בתמותה שקשורה בסוכרת, בשבץ מוחי ובשינויים מיקרווסקולריים ולירידה לא משמעותית בתמותה הכללית ולמניעת התקדמות הרטינופתיה. השאלות שעמדו בפני מתכנני מחקר זה היו האם ניתן להשיג תוצאות טובות יותר ע"י הורדת לחץ הדם הסיסטולי מתחת ל – 145 ממ"כ , האם הורדה זאת תשפיע גם על חולים ללא יל"ד והאם טיפול אגרסיבי זה ייתן שיפור נוסף מעבר לטיפולים אחרים כולל טיפול ב – ACEI. התשובות לשלושת השאלות הן חיוביות כאשר תרומתו של מחקר זה בהשוואה ל – UKPDS הוא בהשפעה החיובית על הסיכון המקרווסקולרי. תוצאות מחקר זה מביאה אותנו למסקנה שנמצאה גם במחקרים אחרים בחולים ללא סוכרת - כל כמה שנוריד את לחץ הדם (גם ברמות של "טרום יל"ד ולא חשוב ע"י איזה תרופות) כך נוריד את הסיכון הקרדיווסקולרי והכלייתי (ע"י הורדת האלבומינוריה שהיא עצמה גורם סיכון לבבי וכלייתי). יהיה מעניין לראות האם השילוב במחקר זה של איזון הסוכרת ביחד עם ההורדה האגרסיבית בלחץ הדם יביאו לתוצאות טובות יותר.