חידושים ועדכונים לחודש ספטמבר 2006

מאת פרופ′ יאיר יודפת

בכנס הסוכרת שהסתיים בימים אלו בקופנהגן הוצגו תוצאות מחקר DREAM  (Diabetes Reduction
Assesment with Ramipril and Rosiglitazone Medication). מטרות המחקר הראשוניות היו מניעת סוכרת חדשה ותמותה ע"י טיפול ברמיפריל (עד מינון 15 מ"ג ליום!!) על חולים שסבלו או מהפרעה ברמת הגלוקוזה בצום (IFG בין 110-126 מ"ג/ד"ל) או מהפרעה בסבילות לגלוקוזה (IGT בין 140-200 מ"ג/ד"ל) ללא מחלה קרדיו-וסקולרית (כולל יל"ד). המחקר היה אקראי ומבוקר אינבו ולשם השוואה טופלה זרוע שנייה ברוזיגליטזון לעומת אינבו. לא נמצא כל הבדל באירועי סוכרת חדשה או בתמותה בין מטופלי הרמיפריל לבין הבקרה (18.1% לעומת 19.5%). בנקודת הסיום המשנית נמצאה רגרסיה משמעותית לרמת סוכר תקינה בזרוע הרמיפריל לעומת הבקרה (42.6% לעומת 38.3%). גם רמות הגלוקוזה לאחר העמסה היו נמוכות יותר בזרוע הרמיפריל. לעומת זאת, דווקא הטיפול ע"י רוזיגליטזון הוריד בצורה משמעותית את שיעור חולי הסוכרת החדשים והתמותה לעומת הבקרה (11.4% לעומת 26.2%).

The DREAM Trial Investigators. Effect of ramipril on the incidence of diabetes. N Engl J Med 2006;355. DOI: 10.1056/NEJMoa065061.
The DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) Trial Investigators. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet 2006;368:1096-105.

הערת פרופ' יודפת

אי מניעת הופעת סוכרת חדשה כפי שנמצא במחקר זה הוא בניגוד לממצאים ממחקרים קודמים שהראו שטיפול במעכבי המערכת רנין-אנגיוטנסין מוריד את הסיכון לסוכרת. במחקרים הקודמים נכללו חולי יל"ד או חולים עם סיכון קרדיו-וסקולרי מוגדל ובהם לא נבדקה רמת הסוכר ההתחלתית. נראה שהטיפול בתרופות אלו במחקרים הקודמים שיפר את רמת הגלוקוזה במקרים של היפרגליקמיה שלא אובחנה קודם. השערה זאת תואמת את הממצאים במחקר זה שרמיפריל שיפר או אפילו החזיר לנורמה את רמות הסוכר בדם. ההשפעה החיובית של הרמיפריל על רמת הגלוקוזה מוסברת ע"י עיכוב פעילותו השלילית של אנגיוטנסין 2 על המטבוליזם של הגלוקוזה שגורם להפרעה במסילות איתות-האינסולין, לתיפקוד לקוי של הלבלב ולדיכוי יצירת האדיפונקטין שקשור בעלייה בתנגודת לאינסולין. ל- ACEI יש גם השפעה נוספת על הרגישות לאינסולין עם השפעה אגוניסטית על PPAR gamma שמעוכב ע"י אנגיוטנסין 2. מנגנון דומה אבל כנראה יעיל יותר שגם מנע התפתחות סוכרת חדשה הוא בהשפעת הרוזיגליטזון שהוא כידוע אגוניסט של PPAR gamma. תוצאות מחקר זה תורמות לכיוון הממצאים שהראו שלמעכבי המערכת רנין-אנגיוטנסין יש תרומה נוספת מעבר להורדת לחץ הדם.

---

שיפור בהיענות העורקים מעבר להורדת לחץ הדם לאחר טיפול אנטי-היפרטנסיבי ממושך.

במחקר ארגנטיני נבדקה ההשפעה לאורך 5 שנים של טיפול להורדת לחץ הדם על הגמישות של העורקים בקרב 66 (22 גברים ו – 44 נשים בגיל ממוצע 54) חולי יל"ד ללא טיפול מוקדם. היענות העורקים נבדקה בשיטת "מהירות גל הדופק" (PWV) בעורק התרדמה ובעורק הפמורלי. כל החולים טופלו ב – ACEI או ב – ARB להורדת לחץ הדם עם אפשרות לשילוב של משתנים, חוסמי סידן או חוסמי בטה לאיזון מרבי של לחץ הדם. מדידות לחץ הדם ומהירות גל הדופק נמדדו בבסיס ואחת לששה חודשים עד 60 חודש. ערכי לחץ הדם ירדו תוך שנת הטיפול הראשונה ולא השתנו יותר. מהירות גל הדופק ירדה בצורה מתמשכת אלא שהירידה החל משנת המעקב השלישית התבטאה מעבר לירידה בלחץ הדם.

Bellido CA, Iavicoli OR, Rusak EJ, et al. Continuous improvement of arterial compliance beyond blood pressure decrease after 5 years of antihypertensive treatment. J Clin Hypertens (Greenwich). 2006;8:555-60.

הערת פרופ' יודפת

כל כמה שהעורקים נוקשים יותר כך עולה מהירות גל הדופק. מדידה זאת מאפשרת לנו למדוד את ההשפעה החיובית של הטיפול להורדת לחץ הדם על שיפור ההיענות או הגמישות של העורקים. במחקר זה מנסים החוקרים להראות שלטיפול במעכבי המערכת רנין-אנגיוטנסין יש "ערך מוסף" בהשפעתו על גמישות העורקים מעבר להשפעת ההורדה בלחץ הדם. הבעייה היא שכמעט כל החולים טופלו בשילוב עם תרופות אנטי-היפרטנסיביות אחרות וקשה להחליט האם העיצוב מחדש של העורקים גם מעבר להורדת לחץ הדם נובע מהשפעתם הייחודית של מעכבי המערכת רנין-אנגיוטנסין או מההשפעה החיובית המתמשכת של הורדת לחץ הדם ללא כל קשר לסוג התרופה. המחברים מצטטים מחקרים קודמים בהם נמצאה השפעה חיובית על גמישות העורקים ע"י מעכבי המערכת רנין-אנגיוטנסין לעומת הטיפול בחוסמי בטה. הבשורה העיקרית מתוצאות מחקר זה היא שאיזון לחץ הדם תורם משמעותית לשיפור בהיענות העורקים והשאלה היא האם ע"י שיפור זה ניתן אולי להפחית את מינון או מספר התרופות.

---

האם נגמר הויכוח לגבי השפעת נוגדי תעלות הסידן?

בעיבוד זה נערכה השוואה תוך ניצול נתוני מחקר ALLHAT על ההשפעה הקרדיו-וסקולרית של ACEI (ליזינופריל)  לבין CCB (אמלודיפין). לא נמצא כל הבדל בין שתי התרופות לגבי השפעתם לגבי נקודת הסיום הראשונית - היארעות של אוטם שריר הלב בלי ועם תמותה. נקודות הסיום המשניות הראו שהטיפול ב – CCB העלה בצורה משמעותית את הסיכון לאי ספיקת לב לעומת הטיפול ב - ACEI (סיכון יחסי של 0.87 לטובת הליזינופריל). לעומת זאת, הטיפול ב – ACEI לעומת הטיפול ב – CCB העלה בצורה משמעותית את הסיכון לשבץ מוחי (RR-1.23), לתעוקת חזה (RR-1.09), לדמם ממערכת העיכול (RR-1.20), למחלת עורקים היקפית (RR-1.19) ולאנגיואדמה. 

Leenen FH, Nwachuku CE, Black HR, et al. Clinical events in high-risk hypertensive patients randomly assigned to calcium channel blocker versus angiotensin-converting enzyme inhibitor in the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial. Hypertension. 2006;48:374-84.

הערת פרופ' יודפת

מחקר ALLHAT היה כידוע המחקר הגדול ביותר מבחינת מספר המשתתפים שבחן את השפעת הטיפול בדיורטיקה, ACEI ו – CCB על התחלואה והתמותה הקרדיו-וסקולרית. העיבוד הנוכחי של נתוני המחקר נועד לאור תוצאות מחקרים לא-אקראיים שהצביעו על השפעתם החיובית של מעכבי האנזים המהפך (ACEIs) על הישרדות ותחלואה בחולים עם אי ספיקת הלב, עם תיפקוד לקוי של החדר השמאלי ועם מחלת לב כלילית. מנגד, הצביעו תוצאות מחקרים אחרים על כך שטיפול בנוגדי תעלות הסידן (CCBs) גורם לתוצאות שליליות בחולים כליליים ומעלה את הסיכון לסרטן ודמם במערכת העיכול. תוצאות עיבוד זה "מנפצים את ההילה" שסובבה את מעכבי האנזים המהפך לפי Messerli ו – Staessen שכתבו את מאמר המערכת. אני מניח שהויכוח האם לנוגדי המערכת רנין-אנגיוטנסין יש יתרון מעבר להשפעתם האנטי-היפרטנסיבית מעבר לכל יתר התרופות עדיין לא הגיע לסיומו.

---

מה מאפיין יל"ד עמיד לטיפול?

מטרת המחקר היתה לבדוק מאפיינים של יל"ד עמיד לטיפול תוך כדי מדידת לחץ דם במרפאה ובבית. במחקר נכללו 528 חולי יל"ד שטופלו לפחות בשלוש תרופות וסווגו ל – 4 קבוצות: יל"ד מאוזן, יל"ד סיסטולי בדיד במרפאה, יל"ד עמיד לטיפול בבדיקות בבית ויל"ד עמיד קבוע. קווי החיתוך היו 135/85 ממ"כ בבית ו – 140/90 ממ"כ במרפאה. נמצא ש-17.8% מהחולים היו מאוזנים, 16.1% סבלו מיל"ד עמיד במרפאה, 23.5% מיל"ד עמיד רק בבית ו – 42.5% מיל"ד עמיד. היפרכולסטרולמיה היתה קשורה עצמאית בצורה משמעותית ליל"ד עמיד רק במרפאה. יל"ד סיסטולי גבוה במרפאה, היסטוריה של מחלת לב איסכמית ורישום מועט של משתנים משמרי-אשלגן היו קשורים עצמיים ליל"ד עמיד בבית. לחולים עם יל"ד עמיד קבוע נרשמו באופן משמעותי פחות תרופות משתנות משמרות-אשלגן.

Oikawa T, Obara T, Ohkubo T, et al. Characteristics of resistant hypertension determined by self-measured blood pressure at home and office blood pressure measurements: the J-HOME study. J Hyperten. 2006;24:1737-1743.

הערת פרופ' יודפת

תוצאות מחקר זה מראות שאחת הסיבות ליל"ד עמיד לטיפול היא השפעת ה"חלוק הלבן" במרפאה. בנוסף, מעורבים ביל"ד עמיד לטיפול הן בבית והן במרפאה סיבוכים קרדיו-וסקולריים ומה שמעניין בעיקר הוא שימוש מופחת במשתנים משמרי-אשלגן. ב"חידושים" בחודש מאי השנה הבאתי מחקר שהראה שחלק מהחולים שסובלים מיל"ד עמיד סובלים מפעילות יתר של אלדוסטרון ללא היפראלדוסטרוניזם ראשוני. תוצאות מחקר זה מחזקות את המחשבה שטיפול בנוגדי אלדוסטרון כמו ספירונולקטון (אלדקטון) או אפלרנון יכול לעזור במקרים בהם קיים יל"ד עמיד לטיפול למרות שילוב של מספר תרופות.

---

לחץ הדם הרצוי בחולים כליליים צריך להיות מתחת ל – 120/80 ממ"כ

במחקר CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis) נבדקה השפעת מתן אמלודיפין לעומת אנלפריל כתוספת לטיפול המקובל ב – 1991 חולים עם עדות אנגיוגרפית למחלת לב כלילית עם לחץ דם דיאסטולי מתחת ל – 100 ממ"כ עם וללא טיפול. הטיפול בשתי התרופות הוריד את לחץ הדם במידה שווה ולא נמצא כל הבדל משמעותי בין שתי זרועות הטיפול לגבי תוצאות נקודות הסיום הראשונות אבל נמצא שהטיפול בזרוע האמלודיפין היה קשור בפחות אירועים כליליים ומשמעותית בפחות אישפוזים (41%) בגלל תעוקת חזה ופחות ביצועי רה-וסקולריזציה (34%) לעומת הטיפול באנלפריל. בתת מחקר בוצע אולטרסאונד תוך-כלי (IVUS) בקרב 274 חולים עם לפחות לקות אנגיוגרפית אחת והיצרות מעל 20% בבסיס ולאחר 24 חודשים שטופלו באחת משתי התרופות או בפלצבו. נמצאה התקדמות התהליך הטרשתי בזרוע הפלצבו, נטייה להתקדמות בזרוע האנלפריל וחוסר התקדמות בזרוע האמלודיפין. נמצא יחס מתמשך בין הורדת לחץ הדם ואי התקדמות הטרשת. באנליזה נוספת חולקו חולים אלו לשלוש קבוצות של לחץ הדם: מתחת ל – 120/80 ממ"כ, 120-139/80-89 ממ"כ ו 0 שווה או מעל 140/90 ממ"כ. לא נמצאה התקדמות משמעותית בטרשת בחולים עם טרום-יל"ד (הקבוצה השנייה), נמצאה התקדמות משמעותית בטרשת בקבוצה עם לחץ דם שווה או מעל 140/90 ממ"כ ואילו בקבוצה עם לחץ הדם מתחת ל – 120/80 ממ"כ נמצאה נסיגה משמעותית של הטרשת.

Sipahi I, Tuzcu EM, Schoenhagen P, et al. Effects of normal, pre-hypertensive, and hypertensive blood pressure levels on progression of coronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol, 2006;48:833-838.

הערת פרופ' יודפת

ממצאי עיבוד זה מאשרים את הפירסומים שגם טרום-יל"ד הוא גורם סיכון קרדיו-וסקולרי אם כי חולי יל"ד במחקר זה היו מבוגרים יותר, יותר נשים ויותר בזרוע הפלצבו. יש גם לזכור שבמחקר נטלו חלק רק חולים שהסכימו לעבור בדיקות IVUS מרובות. ב"חידושים" בחודש ספטמבר 2005 הבאתי תוצאות מחקר שהראו שטרום-יל"ד העלה את הסיכון לאוטם שריר הלב בגברים פי 4.4 ואת הסיכון למחלת לב כלילית פי 3.4 אבל לא בנשים. לפי תוצאות העיבוד קיים יחס מתמשך בין לחץ הדם הסיסטולי ושיעור ההתקדמות של הטרשת הכלילית כאשר ההשפעה החיובית נמשכת גם לערכים נמוכים מ – 115/75 ממ"כ. לעומת ממצאים אלו, הבאתי ב"חידושים" בחודש יולי השנה תוצאות עיבודים נוספים של מחקר INVEST שהראו שהורדת לחץ הדם הדיאסטולי מתחת ל – 74 ממ"כ בחולים כליליים קשורה בעליית התמותה הכללית ואירועי אוטם שריר הלב. איננו יכולים להוריד את לחץ הדם הסיסטולי בלי להוריד במקביל את לחץ הדם הדיאסטולי. אין ספק שהורדת לחץ הדם בחולים כליליים לערכים נמוכים היא יעילה אבל השאלה מהו הגבול התחתון נשארת פתוחה למחקרים נוספים.

---

דיווחים נוספים על השפעת נוגד הרנין – aliskiren ביל"ד

בכנס הקרדיולוגי העולמי שהתקיים ב- 2-6 לספטמבר השנה בברצלונה הוצגה אנליזה של 8 מחקרים אקראיים שעסקו בהשפעת מעכב הרנין אליסקירן (Rasilez) על יל"ד בקרב מעל 8000 חולים. במחקרים קודמים נמצא שלתרופה זאת יש מחצית חיים ארוכה ולכן קיים איזון ממושך של לחץ הדם כולל בזמן "קפיצת" הבוקר. בנוסף נמצאה השפעה אנטי-היפרטנסיבית מוגברת בשילוב עם הידרוכלורתיאזיד וגם עם מעכבי האנזים המהפך כאשר השילוב מוריד גם את השיעול שהוא תופעת הלוואי של ה – ACEIs. משך הטיפול ב-8 המחקרים נע בין 6-52 שבועות והמינון היה בין 75-600 מ"ג ליום. שיעור תופעות הלוואי היה כ- 2% בדומה לטיפול בפלצבו וכלל כאב ראש, נזו-פרינגיטיס ושלשול.

Weir M, Bush C, Zhang J, et al. Antihypertensive efficacy and safety of the oral renin inhibitor aliskerin in patients with hypertension: a pooled analysis. World Congress of Cardiology 2006; September 2-6, 2006; Barcelona, Spain. Abstract 1796.

הערת פרופ' יודפת

אחת השאלות היא מה תרומתו של נוגד הרנין מעבר לתרומתם של מעכבי האנזים המהפך וחוסמי קולטני האנגיוטנסין. ההבדל בהשפעת שני סוגי התרופות הוא שחוסם הרנין מוריד את רמת הרנין לעומת עליית הרנין שנגרמת ע"י התרופות האחרות. ההשערה היא שלחסימה זאת יש השפעה חיובית על הביולוגיה הווסקולרית ארוכת הטווח. בפוסטרים נוספים שהוצגו בכנס דווח שההשפעה ארוכת הטווח של אליסקירן נמשכת לפחות עוד חודש לאחר הפסקת הטיפול למרות עלייה ברמת הרנין וששילוב עם אמלודיפין במינון 5 מ"ג הוריד את לחץ הדם בדומה לאמלודיפין במינון של 10 מ"ג אבל בפחות בצקת. מחקרים נוספים מתוכננים הם השפעת האליסקירן בחולי יל"ד ואי ספיקת לב יציבה, השפעת הטיפול בו על הפרשת החלבון בחולי סוכרת מסוג 2 שמטופלים בחוסם הקולטן לאנגיוטנסין והשפעת הטיפול בו לעומת לוסרטן בחולים עם היפרטרופיה של החדר השמאלי.