חידושים ועדכונים לחודש אוגוסט 2006
מאת ד"ר טראוב
חוקר מטייוואן השתמש ברשומות של ביטוח הבריאות הממלכתי ובהן מצא 5,927 חולים שטופלו באינסולין מתוך סך של 87,850 חולים עם סוכרת מסוג 2. המטופלים באינסולין היו יותר מבוגרים בשנה אחת בממוצע, עם סוכרת יותר ממושכת ולחץ דם יותר גבוה לעומת יתר החולים. לאחר תיקון בשל גיל, מין, משך הסוכרת וסיפור משפחתי, הסיכוי להימצאות יתר לחץ דם היה פי 1.14 בקרב אלה שטופלו באינסולין פחות מחמש שנים, אולם הסיכון ליתר לחץ דם עלה לפי 1.35 אם הטיפול באינסולין נמשך 5-9 שנים ולפי 1.46 אם הטיפול באינסולין נמשך 10 שנים או יותר. בקרב המטופלים באינסולין אשר לחץ דמם היה תקין לפני שקיבלו אינסולין, שיעור הסיכון להתפתחות יתר לחץ דם לאחר 5-9 שנות טיפול באינסולין היה 1.5 ועלה ל- 2.15 לאחר 10 שנים או יותר, בהשוואה לאלה שטופלו באינסולין פחות מ- 5 שנים. לדעת מחבר המאמר, הממצאים תומכים בהשערה שאצל חולי סוכרת מסוג 2 הטיפול באינסולין עלול לגרום להתפתחות יתר לחץ דם ללא קשר בגורמי סיכון אחרים, יתכן באמצעות השפעה מזיקה של האינסולין על כלי הדם. יחד עם זאת הוא בדעה שיש צורך במחקרים נוספים על מנת לבסס את הנחת ההשפעה המזיקה של האינסולין האקסוגני.
Tseng CH:
Exogenous insulin use and hypertension in adult patients with type
2 diabetes mellitus
Arch Intern Med 2006;166:1184-1189.
הערות ד"ר טראוב: מזה כ- 20 שנה, מאז שהועלה לראשונה החשד כי עמידות לאינסולין עלולה לשחק תפקיד חשוב כגורם ליתר לחץ דם, העניין היה תמיד כרוך באינסולין האנדוגני. אכן, עוד ב- 1985 פרופ' מיכאלה מודן ז"ל וחב' הצביעו על קשר בין היפראינסולינמיה, עמידות לאינסולין, עודף משקל ויתר לחץ דם [JCI 1985;75:809–817] ובאותה תקופה החל להסתמן הקשר הזה כתסמונת מיוחדת המוכרת היום, לאחר הגדרה מדוייקת יותר, בשם "התסמונת המטבולית". נראה עתה כי היה זה אך עניין של זמן עד אשר גם האינסולין האקסוגני נתגלה כגורם שעלול להזיק וכסיבה אפשרית למין תסמונת מטבולית מלאכותית.
נטילת אשלגן עשויה למנוע סוכרת כתוצאה מטיפול בתיאזידים
שימוש במשתנים תיאזידים מלווה בהיארעות מוגברת של סוכרת, אולם המנגנונים הגורמים לכך אינם ברורים. קבוצת חוקרים מארה"ב ניסתה לשפוך אור על הסוגיה ע"י בדיקת הקשר בין השינוי בריכוז הסוכר לבין השינוי בריכוז האשלגן בדם. בסקירה של 59 עבודות אשר פורסמו בין 1966 ל- 2004, עם מספר כולל של 58,520 נבדקים שמחציתם נחשפו לטיפול במשתנים, נמצא שינוי ממוצע של 0.41- מאק/ל ברמת האשלגן ו- 7.07+ מ"ג/ד"ל ברמת הסוכר בדם. המתאם של 0.54– בין השינויים באשלגן ובסוכר היה משמעותי מאוד מבחינה סטטיסטית והקשר נתמך גם ע"י חישובים סטטיסטיים נוספים. לפיכך המחברים מסיקים שהיפוקלמיה כתוצאה מטיפול בתיאזידים מלווה בעליה ברמת הסוכר בדם, אם כי הם מודים שלא הוכח עדיין קשר סיבתי. יחד עם זאת הם ממליצים על שמירת רמת האשלגן על 4.0 מאק/ל או יותר אצל כל המטופלים במשתנים, בהנחה שהדבר עשוי למנוע התפתחות של סוכרת.
Zillich AJ, Garg J, Basu S, et al:
Thiazide diuretics, potassium, and the development of diabetes - a
quantitative review
Hypertension 2006;48:219-224
הערות ד"ר טראוב: הקשר בין אי-סבילות לסוכר לבין היפוקלמיה מוכר בספרות הרפואית כבר כמעט יובל שנים וידוע גם שניתן לתקן אי-סבילות זו ע"י נטילת תוספות של אשלגן. כמו כן ידוע שירידה באלדוסטרון באמצעות דיכוי המערכת רנין-אנגיוטנסין מפחיתה את הפרשת האשלגן בשתן ומעלה את ריכוזו בדם. על כן אצל מטופלים בתיאזידים, צירוף תרופות מקבוצת מעכבי האנזים המהפך אנגיוטנסין [ACEI] או מקבוצת חוסמי הקולטנים לאנגיוטנסין [ARB] עשוי גם למנוע הופעת סוכרת, בנוסף לשליטה טובה יותר בלחץ הדם.
שיגדון כסיבוך של טיפול במשתנים, כן או לא?
חוקרים מהולנד בדקו את הנתונים של 70 חולים [59 גברים, 11 נשים] אשר פנו למרפאה עקב התקף ראשון של שיגדון [gout] ושל 210 נבדקים נוספים שנבחרו כקבוצת ביקורת בהיותם מתאימים לחולי השיגדון מבחינת גיל ומין. כל הנבדקים היו חלק מאוכלוסיה של 3764 אנשים בני 35 או יותר אשר היו רשומים באותה מרפאה בשנים 1994-2002. מתוך 70 חולי השיגדון שבמחקר, 14% היו מטופלים במשתנים למשך תקופות שנעו בין 3 ל- 93 חודשים. נמצא שבהשוואה לנבדקים שלא טופלו במשתנים, שיעור הסיכון לחלות בשיגדון היה 2.8 בקרב המטופלים במשתנים, 2.6 בקרב חולי יתר לחץ דם, 20.9 בחולי אי-ספיקת לב, ו- 1.9 בחולי אוטם שריר הלב. לאחר תיקון בשל גורמים אחרים, שיעור הסיכון להופעת שיגדון בקרב המטופלים במשתנים ירד ל- 0.6, אך נשאר גבוה בקרב חולי יתר לחץ דם [3.9] ואי-ספיקת לב [40.1]. החוקרים מסיקים שבניגוד למקובל, טיפול משתן למעשה אינו מגביר את הסיכון לחלות במחלת השיגדון.
Janssens HJEM, van de Lisdonk EH, Janssen M, et al:
Gout, not induced by diuretics? A case-control study from primary care
Ann Rheum Dis 2006;65:981-982
במאמר אחר, חוקרים מארה"ב בדקו את הנתונים של 197 חולי שיגדון [80% גברים] אשר חוו התקף חוזר במהלך השנה האחרונה. החוקרים השוו את השימוש בתכשירים משתנים ביומיים שקדמו להתקף השיגדון לעומת יומיים אקראיים שבין התקפים, כלומר יומיים ללא התקף, כתקופת ביקורת. נמצא שהסיכון להתקף חוזר היה מוגבר פי 3.6 ע"י שימוש במשתן ביומיים שלפני ההתקף [פי 3.2 ע"י שימוש בתיאזידים, פי 3.8 ע"י שימוש בפורוסמיד]. מסקנת החוקרים היא שבקרב חולי שיגדון התחלת שימוש במשתנים כרוך בסיכון מוגבר להתקף חוזר של דלקת פרקים שיגדונית ולדעתם, במקרים רבים ניתן למנוע זאת ע"י טיפול שונה.
Hunter DJ, York M, Chaisson CE, et al:
Recent diuretic use and the risk of recurrent gout attacks: the online
case-crossover gout study.
J Rheumatol 2006;33:1341-1345
הערות ד"ר טראוב:
לכאורה יש סתירה בין שני המאמרים הנ"ל, אך נבדוק את העובדות לעומקן:
עליה ברמת חומצת השתן בדם כתוצאה מטיפול בתיאזידים נתגלתה עוד לפני שיווקם
ואיש לא חולק על כך. גם המקרה הראשון של התקף שיגדון כתוצאה מטיפול בתיאזידים
תואר לפני קרוב ל- 50 שנה
[JAMA 1960;172:802-806] ומאז מוזכר סיבוך זה כתופעת לוואי אפשרית של משתנים
בכל סקירה וספר לימוד. במחקר הגדול HDFP נמצא שטיפול בכלורתלידון אמנם גרם
להיפראוריצמיה במקרים רבים, אך העליה ברמת חומצת השתן בדם לוותה בהתקפי שיגדון
רק במיעוט של מקרים
[Arch Intern Med 1987;147:644-649]. לפיכך החוקרים מהולנד סברו שחסר בסיס
עובדתי איתן כראיה לאשמת התיאזידים בגרימת מחלת השיגדון ועבודתם מוכיחה זאת.
מאידך גיסא, העבודה האמריקאית המובאת לעיל נעשתה בחולים שמלכתחילה היו ידועים
כסובלים ממחלת השיגדון ובעבודה זאת הוכח שאצל חולים כאלה, ההתחלה בטיפול משתן,
הן בתיאזידים והן בפורוסמיד, עלולה להפיל עליהם התקף חוזר של דלקת פרקים שיגדונית.
חוסר צניחה לילית בלחץ הדם כגורם סיכון לאי-ספיקת לב
מחקר פרוספקטיבי שנעשה בשבדיה והחל בשנים 1990-1995 כלל 951 גברים קשישים אשר בהתחלת המחקר לא סבלו מאי-ספיקת לב, מחלות של מסתמי הלב, או היפרטרופיה של הלב השמאלי. בתחילת המחקר בוצע לכל המשתתפים ניטור אמבולטורי של לחץ הדם במשך 24 שעות [ABPM] וכולם היו במעקב עד סוף שנת 2002. במהלך מעקב בעל חציון של 9.1 שנים חלו 70 משתתפים באי-ספיקת לב. לאחר תיקון בשל גורמי סיכון ידועים, נמצא שהסיכון ללקות באי-ספיקת לב גבר פי 1.26 עם כל עליה של 9 ממ"כ [סטיית תקן אחת] בלחץ הדם הדיאסטולי הלילי ב- ABPM ההתחלתי ופי 2.29 אם בלחץ הדם לא נצפתה צניחה לילית [יחס לילה/יום = 1 או יותר]. שיעור הסיכון בחוסר צניחה לילית בלחץ הדם נשאר 2.21 גם לאחר תיקון לגבי לחץ דם שנמדד במרפאה. החוקרים מסיקים שלחץ הדם הלילי נותן מידע לגבי הסיכון לחלות באי-ספיקת לב מעבר ללחץ הדם שנמדד במרפאה.
Ingelsson E, Björklund-Bodegård K, Lind L,
et al:
Diurnal blood pressure pattern and risk of congestive heart failure
JAMA 2006;295:2859-2866
הערות ד"ר טראוב: יתר לחץ דם מכונה "הרוצח השקט" כבר שנים רבות בהיותו גורם חשוב בהופעת מחלות שונות ובמיוחד אירועים מוחיים והתקפי לב קטלניים. ברוב המקרים לחץ הדם יורד בלילה לפחות ב- 10 ממ"כ והוכח כבר בעבר שקיים קשר בין האירועים הקטלניים הנ"ל לבין חוסר ירידה לילית בלחץ הדם. אך יתר לחץ דם היווה גם את הסיבה לאי-ספיקת לב ב- 75% מן המקרים עד לפני כיובל שנים. עם הפיתוח של תרופות יעילות להורדת לחץ דם האחוז הזה הלך ופחת, אך גם היום יתר לחץ דם מהווה את גורם הסיכון העיקרי להתפתחות אי-ספיקת לב והקשר הסיבתי הזה יותר ברור ככל שערכי לחץ הדם גבוהים יותר. כאשר הצניחה הלילית בלחץ הדם קטנה יותר ובמיוחד אם היא כלל לא קיימת, לחץ הדם היומי הממוצע גבוה יותר. אם כך, הגיוני היה להניח שבמקרים של אי-צניחה לילית בלחץ הדם תעלה גם השכיחות של מקרי אי-ספיקת הלב, אולם העבודה הנ"ל היא הראשונה שמוכיחה את העובדה הזאת באופן חד-משמעי.
תרומת כליה גורמת לעליה בלחץ הדם
חוקרים קנדיים סקרו את הספרות הרפואית שבין השנים 1966 ל- 2005 לגבי לחץ הדם של תורמי כליות. נמצאו 48 עבודות מ- 28 מדינות, בהן נעשה מעקב ממוצע של 7 שנים לאחר 5145 תורמי כליה שלחץ דמם נמדד. בכל עבודה היו לפחות 10 תורמים. לפני כריתת הכליה התורמים היו בגיל ממוצע של 41 שנים ולחץ דמם הממוצע היה 121/77 ממ"כ. נמצא כי 10 שנים לאחר כריתת כליה לחץ הדם המשוקלל עולה בממוצע של כ- 5 ממ"כ [סיסטולי 6 ממ"כ ודיאסטולי 4 ממ"כ]. גורמים נוספים התורמים לעליה זאת בלחץ הדם הם גיל מעל 60 שנה, מין זכר, לחץ דם התחלתי יותר גבוה, עודף משקל, וירידה בתפקוד הכלייתי. החוקרים ממליצים שללא קשר למצב הבריאותי של תורמי כליה יינתן להם יעוץ מתאים וייעשה להם מעקב תוך כוונה לטפל בגורמי סיכון לשם מניעת התפתחות של יתר לחץ דם.
Boudville N, Ramesh Prasad GV, Knoll G, et al:
Meta-analysis: Risk for hypertension in living kidney donors
Ann Intern Med 2006;145:185-196
הערות ד"ר טראוב: פרופ' ברי ברנר פרסם עבודות רבות אשר באמצעותן הראה שכתוצאה מאיבוד או הרס של נפרונים לחץ הדם עולה [Am J Hypertens 1988;1:335-347]. דעה זאת מקובלת על חלק גדול מן הקהיליה הרפואית ועל רוב הנפרולוגים. שאלתי את עצמי פעמים רבות ובזמנו שאלתי אפילו את פרופ' ברנר עצמו איך קורה שאצל תורמי כליה, המאבדים את מחצית הנפרונים שלהם, לא מתפתח יתר לחץ דם. תשובתו היתה שאצל חולדות יש צורך בכריתת שלושה רבעים מתוך שתי הכליות כדי שיופיע יתר לחץ דם ויתכן שהמצב דומה גם בבני אדם. הרושם הוא שהעבודה המובאת לעיל נותנת הסבר הולם, שכן המחברים לא מצאו אף עבודה בודדת שבה מספר תורמי הכליות היה מספיק גדול כדי להוכיח עליית לחץ דם של לפחות 4 ממ"כ, אך הצליחו להגיע לכך בעזרת מטה-אנליזה שבה אספו מספר גדול של מקרים. יחד עם זאת, למחקרם יש מספר חסרונות, כגון: רוב העבודות שנכללו במטה-אנליזה היו רטרוספקטיביות, רק בשש עבודות היו קבוצות ביקורת, אצל שליש מן התורמים נתוני המעקב לקו בחסר, וכו'. לכן, כפי שמחברי המאמר עצמם מציינים, רצוי לבצע עבודה פרוספקטיבית רב-מרכזית גדולה, עם קבוצת ביקורת מתאימה, על מנת לאשר או לשלול את המסקנות המסתמנות מן החישובים שלהם.
איבחון פיאוכרומוציטומה בעקבות משבר קרדיו-וסקולרי כתוצאה מנטילת חוסמי ביטא
במהלך 5 שנים אושפזו באחד מבתי החולים באנגליה שני גברים ושלוש נשים, בגילים שנעו בין 19 ל- 51 שנים, עם תלונות רב-גוניות [3 עם סימני קרדיומיופתיה, אחד עם סימני דלקת בשריר הלב ואחד עם סימני בטן חריפה] ואובחנו כסובלים מפיאוכרומוציטומה, אך רק אצל אחד מחמשת החולים נמדד לחץ דם גבוה. מתן חוסמי קולטני ביטא ל- 4 מן החולים לווה בהידרדרות נוספת במצבם, עם לחץ דם בלתי יציב והפרעות בקצב הלב אשר כיוונו לאבחנה הנכונה של פיאוכרומוציטומה. לאחר טיפול תומך אינטנסיבי ומתן חוסמי קולטני אלפא מצב החולים התייצב והם נותחו בהצלחה. מחברי המאמר הגיעו למסקנה שמשבר קרדיו-וסקולרי שאין לו הסבר, במיוחד אם הוא מופיע לאחר נטילת חוסמי ביטא, צריך לעורר חשד לאפשרות של פיאוכרומוציטומה.
Sibal L, Jovanovic A, Agarwal SC, et al:
Phaeochromocytomas presenting as acute crises after beta blockade therapy
Clin Endocrinol 2006;65:186-190
הערות ד"ר טראוב: הזרקת אדרנלין או נוראדרנלין לחיית נסיון מביאה לגירוי קולטני אלפא וביטא, אולם בהזרקה לאחר חסימת סוג אחד הקולטנים מתקבל גירוי מוגבר של הקולטנים מן הסוג השני. עובדה זאת ידועה מזה שנים רבות ומומלץ שבהכנה לכריתת פיאוכרומוציטומה [שכידוע, מתאפיינת ע"י הפרשת אדרנלין ו/או נוראדרנלין בכמות גדולה] החולים יטופלו בשילוב של חוסמי אלפא וביטא. לפני כ- 35 שנים, כאשר הצורך בטיפול המשולב עוד לא היה כל כך ברור, פרסמתי מקרה של חולה עם פיאוכרומוציטומה ממארת אשר נפטר כתוצאה מהפרעות קצב קשות תוך טיפול בפנוקסיבנזאמין, ז"א משבר קרדיאלי בגלל גירוי מוגבר של קולטני ביטא לאחר חסימת קולטני אלפא [Chest 1970;58:546-550]. המאמר הנ"ל מראה שמשבר קרדיו-וסקולרי עלול להתהוות גם במקרה ההפוך, כלומר גירוי מוגבר של קולטני אלפא לאחר חסימת קולטני ביטא. הדבר היחיד שקצת הפתיע אותי במאמר הוא שאצל ארבעה מחמשת החולים לא נצפה לחץ דם מוגבר.