מה חדש ביתר לחץ דם לחודש אוקטובר 2011

מאת פרופ' יאיר יודפת

הטיפול בדיורטיקה כתרופת הקו הראשון ביל"ד מוריד את הסיכון להתפתחות אי ספיקת לב ולתמותה מאוחרת – עיבוד ומעקב נוסף של מחקר ALLHAT

כזכור, הסיכון לפתח אי ספיקת לב חדשה בסוף מחקר ALLHAT היה גבוה באופן מובהק בזרוע האמלודיפין והליסינופריל לעומת זרוע הכלורתאלידון בחולי יל"ד בסיכון גבוה. שיעור התמותה לאחר התפתחות אי ספיקת הלב היה בסביבות 50% במשך 5 שנים בדומה לממצאים במחקרים דומים. הממצאים הנוכחים הופקו מנתונים אדמיניסטרטיביים עד סוף שנת 2006 לאחר סיום האקראיות של המחקר בשנת 2002. זמן המעקב הממוצע היה 8.9 שנים. מתוך 1761 חולים שפיתחו אי ספיקת לב בזמן המחקר נפטרו 1348 (81%). התמותה הכללית לאחר ההתפתחות של אי ספיקת הלב היתה דומה בכל זרועות המחקר עם יחס סיכון מתוקנן של 0.95 (לא מובהק) בזרוע האמלודיפין, 1.05 (לא מובהק) בזרוע הליסינופריל בהשוואה לכלורתאלידון והשיעור המתוקנן לעשור היה 86%, 87% ו – 83% בהתאמה. שיעורי התמותה הכללית היו דומים גם כן בין אלו עם ירידה במקטע הפליטה (84%) לבין אלו עם מקטע שמור (81%) ללא הבדל מובהק בין זרועות הטיפול השונות.

הערת פרופ' יודפת
מחקר ALLHAT (Long-term follow-up of participants with heart failure in the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) היה כידוע המחקר הגדול ביותר שבו נערכה השוואה על התמותה והתחלואה הקרדיו-וסקולרית בין 4 משפחות תרופות – דיורטיקה, ACEI, CCB וחוסמי אלפה. לאחר 3.2 שנים הופסק הטיפול בחוסמי אלפה בגלל שיעור גבוה של התפתחות אי ספיקת לב בזרוע זאת בהשוואה לזרוע הדיורטית. לאחר מעקב ממוצע של 4.9 שנים נמצא שהטיפול מבוסס-דיורטיקה היה יעיל יותר משתי התרופות האחרות במניעת התפתחות של אי ספיקת לב חדשה. למחקר ALLHAT היו מספר יתרונות היות והוא היה מבוסס-קהילה, האוכלוסייה שיקפה את כל קבוצות הגזע, המוצא והמגדר ונקודות הקצה היו קליניות. התוצאות שמופיעות בדיווח הנוכחי מתייחסות למעקב של טיפול פעיל במשך 4 שנים ומעקב ע"י נתונים אדמיניסטרטיביים ל – 4 שנים נוספות. הנתון הקשה ביותר שנמצא הוא שברגע שאי ספיקת הלב מתפתחת לטיפול נגד יל"ד יש תרומה קטנה כדי למנוע את השיעור הגבוה של התמותה. האם המסקנה היא שהטיפול הראשוני ביל"ד צריך לכלול בכל מקרה תכשיר דיורטי? לכך מתייחסים גם כותבי ההנחיות לטיפול הדיורטי ביל"ד בהמשך.

בגיליון ספטמבר של J Clin Hypertens (Greenwich) התפרסמו סקירות מעודכנות על משפחות התרופות נגד יל"ד. אני מביא את הסקירות על תיאזידים ודיורטיקת הלולאה, ACEI, ARB, נוגדי רנין וחוסמי תעלות הסידן.

מה הן ההנחיות המעשיות לטיפול ביל"ד ע"י תיאזידים ודיורטיקת הלולאה?

1. כלורתאלידון והידרוכלורתיאזיד (להלן HCTZ) דומים מאד במבנה אבל שונים בפרמקוקינטיקה כאשר לכלורתאלידון (שהוא thiazide-like) יש מחצית חיים ארוכה מאד (בערך בין 40-60 שעות), פיזור בנפח גדול והיעלמות הדרגתית מהפלסמה ע"י הפרשה מהאבוביות.
2. השימוש בפורוסמייד כתרופה הדיורטית הכי שימושית מבין דיורטיקת הלולאה יכול להיות בעייתי בגלל ספיגה מאד לא יציבה עם זמינות ביולוגית שנעה בין 12% ל – 112%.
3. לכלורתאלידון במינון של 25 מ"ג יש השפעה גדולה יותר מ – HCTZ במינון של 50 מ"ג בעיקר בהורדת לחץ הדם הלילי.
4. במחקר ALLHAT לא נמצא כל הבדל בין כלורתאלידון, אמלודיפין, ליסינופריל ודוקסאזוסין על נקודות הקצה הראשוניות והתמותה.
5. גם נקודות הקצה המשניות היו דומות פרט לשיעור גבוה של 38% של אי ספיקת לב בטיפול ע"י אמלודיפין, שיעור גבוה יותר של 10% בהיארעות של מחלה קרדיו-וסקולרית משולבת, שיעור גבוה יותר של  15% של אירועים מוחיים ושעור גבוה יותר של 20% של אי ספיקת לב ע"י טיפול בליסינופריל ושיעור גבוה יותר של 80% של אי ספיקת לב ע"י טיפול בדוקסאזוסין בהשוואה לכלורתאלידון.
6. לתוצאות מחקר ACCOMPLISH יהיו כנראה השפעה על ההנחיות העתידיות בגלל העדיפות לשילוב אמלודיפין/בנזפריל על השילוב של בנזפריל/HCTZ. מצד שני, הכללת ממצאים אלו לאוכלוסיות עם סיכון קרדיו-וסקולרי נמוך יותר אינה ברורה והמינון של HCTZ שנע בין 12.5 מ"ג ל – 25 מ"ג ליום היה נמוך מאשר במחקרים מבוקרי אינבו בהם השתמשו ב – HCTZ.
7. מספר קבוצות של חולים עם רמה נמוכה של רנין (כמו שחורים, קשישים וסוכרתיים) כמו אלו עם התסמונת המטבולית מגיבים בדרך כלל טוב יותר לטיפול בסוגי התיאזידים השונים.
8. ניתן לשלב דיורטיקה עם חוסמי בטא, ACEI, ARB, עם תרופות שפועלות באופן מרכזי ואפילו עם CCB.
9. קיימת סבילות טובה מאד לטיפול בתיאזידים מבחינת תופעות לוואי תסמיניים. תופעות הלוואי כוללות אלו עם מנגנונים ידועים (כמו שינויים באלקטרוליטים ו/או הפרעות מטבוליות) ואלו עם מנגנונים שאינם מובנים (כמו הפרעה בתיפקוד המיני) אם כי הפרעה זאת אינה מקובלת בצורה כללית כתופעת לוואי תלויית-דיורטיקה.
10. הירידה תלויית-דיורטיקה ברמת האשלגן קשורה בעלייה ברמת הגלוקוזה וטיפול בהיפוקלמיה יכולה לבטל את אי הסבילות לגלוקוזה וייתכן אף למנוע התפתחות של סוכרת.
11. העלייה ברמת חומצת השתן תלויית-תיאזיד נובעת מצימצום הנפח ומהתחרות עם הפרשת חומצת השתן ע"י האבוביות. עלייה זאת ברמת חומצת השתן אינה מהווה בהכרח התווית-נגד לטיפול דיורטי בעיקר כאשר החולה מטופל בתרופה להורדת רמת חומצת השתן כמו אלופורינול.
12. טיפול משולב עם NSAID יכול להקהות את השפעת התיאזיד וטיפול משולב עם חוסמי בטא יכול להגדיל את תחושת העייפות, ישנוניות ועלייה ברמת הגלוקוזה.
13. תרופות דיורטיות מסוג תיאזידים הן תרופות הקו הראשון בטיפול ביל"ד היות וקיימות ראיות שהן מורידות את התמותה והתחלואה הקרדיו-וסקולרית ביל"ד סיסטולי ודיאסטולי וזאת בעלות נמוכה.
14. אין להשתמש בדיורטיקת הלולאה כתרופת הקו הראשון ביל"ד היות ואין כל נתונים על השפעתם על נקודות הקצה. יש להשאיר את הטיפול בהם במצבים בהם יש עדות קלינית משמעותית לעומס-יתר של נוזלים (כמו באי ספיקת לב וצבירת נוזלים משמעותית עם תרופות ואזודילטוריות כמו מינוקסידיל) או באי ספיקת כליות מתקדמת וניתן לשלבם עם דיורטיקה מסוג תיאזידים.

Sica DA, Carter B, Cushman W, Hamm L. Thiazide and loop diuretics. J Clin Hypertens (Greenwich). 2011;13:639-643.

הערת פרופ' יודפת
המחברים ממליצים על טיפול תיאזידי או דמוי-תיאזידי כמו כלורתאלידון או אינדאפאמיד) כאחד מהטיפולים של הקו הראשון ביל"ד. בהמלצה זאת הם עדיין נמצאים בהסכמה עם הנחיות ה – JNC-7 מ – 2003 ועם הנחיות החברות האירופיות ליל"ד וקרדיולוגיה משנת 2007 (עם עידכונים בשנת 2009). הנחיות ה – NICE הבריטיות (שאליהם התייחסתי ב"עדכונים" של חודש ספטמבר) שפורסמו לאחרונה "הוציאו" את הטיפול הדיורטי מתרופות הקו הראשון. מעניין מה תהיינה הנחיות ה – JNC -8 שאמורות להתפרסם בעתיד הבלתי ברור. קשה לי גם להבין מדוע הוצא הכלורתאלידון משימוש בארץ וגם משילוב עם תרופות אחרות למרות יעילותו המועדפת מעל HCTZ. יש אמנם לזכור שפעילותו ארוכת-הטווח מצריכה מתן נוזלים במידה וקיימת דהידרציה ושיש לו השפעה גדולה יותר על איבוד האשלגן והתנגודת לאינסולין. אני איני מעלה אף פעם את מינון ה – HCTZ מעל 25 מ"ג. בעייה נוספת שאני נתקל בה היא העלייה ברמת חומצת השתן במקביל לטיפול הדיורטי. אני מתלבט תמיד האם להפסיק את הטיפול הדיורטי למרות שלחץ הדם מאוזן או להתחיל טיפול באלופורינול מתוך חשש להתפרצות של שיגדון (gout). שתי נקודות נוספות חשוב להדגיש: האחת, שאין על ערך להתחיל או להוסיף דיורטיקת הלולאה במקרים של יל"ד עמיד לטיפול פרט לאותם מקרים שמוזכרים בהנחיות לעיל והשנייה, ש – NSAIDs לא רק מעלים את לחץ הדם אבל גם "מפריעים" לפעילות הדיורטית. השימוש בתרופות אלו הוא נפוץ ולכן יש לברר אצל כל חולה האם הוא נוטל NSAIDs ולקחת בחשבון שזאת אחת הסיבות ליל"ד עמיד לטיפול הדיורטי.

מהן ההנחיות לגבי מעכבי האנזים המהפך?

1. מעכבי האנזים המהפך (להלן ACEIs) מלבד הטיפול בהם ביל"ד מותווים גם לטיפול בחולים עם סיכון גבוה למחלה כלילית, לאחר אוטם שריר הלב, לחולים עם קרדיומיופתיה מורחבת או למחלת כליות כרונית.
2. תת הסוג הכי מוכר הוא 1 – ACEI שכידוע מפריד את ה – AII מהדקאפפטיד הבלתי פעיל AI ובאופן סימולטני מונע את הפעילות של הואזודילטור – הברדיקינין.
3. מסילות ביוכימיות בתוך וסביב המערכת רנין-אנגיוטנסין הם ספציפיות מאד לסוגים השונים; אין כל ראייה ש"למסילות שעוקפות את האנזים המהפך" יש משמעות קלינית גדולה בבני אדם.
4. העמסת נתרן במזון יכולה להפחית או לבטל את ההשפעה האנטי-היפרטנסיבית של ACEI, בעוד שצימצום בצריכת מלח או טיפול דיורטי צמוד יכול להגביר השפעה זאת.
5. עקומות תגובת המינון של ACEIs הם די שטוחות (בעיקר במינונים הגבוהים) אבל הזמן עד לתגובת שיא ההשפעה שונה מאדם לאדם.
6. עלייה ברמת הקראטינין בנסיוב תוך כדי טיפול קצר או ממושך ב – ACEI מזהה אנשים שיכולים ליהנות מהגנה ארוכת-טווח על הכליות.
7. קיימת התווית-נגד לטיפול ב – ACEIs בהריון בגלל פגיעה בעובר.
8. הטיפול ב – ACEIs יכול להיות קשור בתופעות לוואי כמו שיעול ואנגיואדמה, היפרקלמיה (בדרך כלל באי ספיקת לב או כליות או בשילוב עם ARBs) או בהיפוטנסיה (בדרך כלל בירידת נפח חמורה או באי ספיקת לב).

.Taylor AA, Siragy H, Nesbitt S. Angiotensin receptor blockers: pharmacology, efficacy, and safety. J Clin Hypertens (Greenwich). 2011;13:667–675.

הערת פרופ' יודפת
היעילות הקלינית של משפחת תרופות זאת ביל"ד מבוססת בעיקר על תוצאות המחקרים ALLHAT, INVEST ו- ASCOT. תפקידו העיקרי של הברדיקינין שמוזכר בסעיף 2 הוא לווסת את ההחזר הוורידי (יותר מאשר הרחבת העורקים) ע"י הורדת הטונוס הוונו-מוטורי, הורדת נפח הדם המרכזי והורדת לחץ מילוי הלב. כך, שלטיפול ב – ACEIs שמעכב את פעילותו יש השפעה מזערית ביל"ד.

בסעיף 3 קיימת התייחסות למסילות שעוקפות את האנזים המהפך מסוג ACE-1 שיכולות ליצר אנגיוטנסין 2 (AII). ACE-2 קיים במספר רקמות ויוצר את Ang 1-7 שלו השפעה דומה אבל מופחתת כמו של AII. ACE-2 אינו נחסם ע"י מעכבי האנזים המהפך הקיימים ועדיין לא ברור מהי השפעתו הקלינית על השינויים הפיסיולוגיים והמבניים בעיכוב ממושך של ACE. המסילה שאינה ACE בלב ובשרירי העורקים היא של כימזה (chymase) שיכולה ליצור AII גם כאשר – ACE-1 נחסם. המשמעות הקלינית של תצפיות אלו אינה ברורה היות ולמעכבי ACE ולחוסמי קולטני האנגיוטנסין (ARBs שפועלים דיסטלית ל – ACE או לכימזה) יש השפעה דומה על לחץ הדם, על הלב, על המבנה והתיפקוד הווסקולרי ועל נקודות הקצה הלבביות.

בסעיף 5 מצויין שהעקומות שקשורות במינון של מעכבי ה – ACE שמודדות את תגובת השיא על לחץ הדם (לרוב בין 2 ל – 4 שעות) הן די שטוחות בעיקר בטווח המינונים הגבוהים. למינונים נמוכים (כמו 10 מ"ג של אנלפריל) יש השפעה דומה על זמן שיא ההשפעה שנחלשת בהמשך (עד 18 שעות בלבד) כנראה בגלל היעדר דיכוי של AII למשך 24 שעות. צניחה גדולה בלחץ הדם לאחר כל מינון התחלתי של ACEI אינה שכיחה (בניגוד לפחד של חלק מהרופאים) פרט במקרה של ירידת נפח משמעותית (לעתים נרמזת ע"י היפונתרמיה) או בהפרעה חמורה של תיפקוד החדר השמאלי. בחולים עם סיכון לתגובה זאת אפשרי ניסוי עם מינון נמוך אבל ניסיון קליני מראה שסביר להתחיל במינונים גבוהים (כמו ליסינופריל 20-40 מ"ג ליום) בחולי יל"ד ללא סיבוכים שלא טופלו קודם בדיורטיקה או בתרופות אחרות.

בסעיף 6 קיימת התייחסות לעלייה ברמת הקראטינין שעלולה להיגרם ע"י כל תרופה שמורידה את לחץ הזילוף הסיסטמי והכלייתי ושלרוב חולפת. הנטייה לעלייה ברמת הקראטינין ע"י טיפול ב - ACEIs אינה אחידה ומתבטאת יותר בגיל מתקדם, במחלת כליות כרונית (בעיקר בשלב 4), בסוכרת, בהיצרות עורק הכלייה ובחולי אי ספיקת לב שמקבלים טיפול דיורטי משמעותי. עלייה של כ – 30% ברמת הקראטינין לאחר תחילת הטיפול ב – ACEIs היא די שכיחה ויכולה להימשך תקופה ארוכה בגלל הירידה בלחץ הזילוף הגלומרולרי ואינה מבטאת נזק אמיתי לכליות. יתרה מכך, היעדר עלייה ברמת הקראטינין ע"י טיפול ב – ACEIs הוא סימן בלתי רצוי בעיקר בסוכרת היות והוא מעיד על כך שהתרופה לא מורידה את הלחץ התוך גלומרולרי ולכן קיים חשש מהידרדרות נוספת של תיפקודי הכליות.

מהן ההנחיות לגבי חוסמי קולטני אנגיוטנסין?

1. ARBs הם תרופות יעילות מאד לטיפול ביל"ד והן מאופיינות בסבילות טובה.
2. אין הבדלים משמעותיים ביעילות או במאפיינים קליניים אחרים בין התרופות הישנות במשפחת תרופות זאת אם כי, מספר תרופות חדשות יכולות להיות יעילות יותר בהורדת לחץ הדם.
3. במחקרים קליניים אקראיים נמצא ש – ARBs יעילים גם במצבים כמו בנפרופתיה סוכרתית, באי ספיקת לב כרונית או חדה לאחר אוטם שריר הלב, ביל"ד עם LVH או בחולים עם אירועים קודמים או סוכרת מלווה בסיבוכים שמכניסים אותם לקטיגוריה של סיכון קרדיו-וסקולרי גבוה.
4. ניתן להשתמש ב – ARBs כתרופות הקו הראשון או לתוספת בזמן איזון לחץ הדם.
5. תרופות אלו יעילות מאד בשילוב עם תיאזידים או נוגדי תעלות הסידן וקיימים שילובים קבועים עם HCTZ, אמלודיפין (Exforge) ואליסקירן. ניתן לתת שילובים אלו בתחילת הטיפול או אח"כ. קיימים גם שילובים של 3 תרופות (ARB + אמלודיפין + HCTZ או ARB + אליסקירן + HCTZ).

Izzo JL Jr, Weir MR. Angiotensin-converting enzyme inhibitors. J Clin Hypertens (Greenwich). 2011;13:667-75.

הערת פרופ' יודפת:
קשירת ARB לקולטן שלו מעכבת את פעילותו שגורמת לכיווץ כלי הדם, לפעילות מיטוגנית, ליצירת ציטוקינים, ליצירת זנים תגובתיים לחמצן (reactive oxygen species) וליצירת אלדוסטרון. קיימים הבדלים פרמקולוגיים בין התרופות השונות כאשר אחדות מתחרות עם AII באופן תלוי-ריכוז על הקשר עם AT1 (כמו ואלסרטן ואזילסרטן) ואחרות נקשרות לקולטן באופן בלתי הפיך (כמו קנדסרטן, אולמסרטן ואירבסרטן). קיימים הבדלים נוספים בין התרופות השונות כמו פעילות PPAR-gamma של טלמיסרטן (אין בארץ) שבמינון מתאים יכול לשפר את מאזן הסוכר או הורדת רמת חומצת השתן ע"י לוסרטן. עם כל זאת יש לציין שבסקירה של Cochrane שפורסמה בשנת 2008 שהסתמכה על 46 מחקרים אקראיים ומבוקרים לא נמצא כל הבדל בין 7 תרופות ביעילותן בהורדת לחץ הדם. התרופה היחידה החדשה בקבוצה זאת היא אזילסרטן (azilsartan) שלה מיוחסת הורדה גדולה יותר של לחץ הדם בהשוואה לתרופות האחרות.

יעילותם של ה – ARBs על נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות והכלייתיות הוכחה במספר מחקרים קליניים. במחקר VALUE לא נמצא הבדל בתחלואה ובתמותה הקרדיו-וסקולרית בין טיפול באמלודיפין לבין ואלסרטן בחולי י"ד בסיכון גבוה. בתת-אנליזה נמצא שהורדת התחלואה ה – CV קשורה בהורדה מוקדמת של לחץ הדם. ואלסרטן בהשוואה לאמלודיפין הוריד את הסיכון להתפתחות של סוכרת חדשה ופרפור פרוזדורים חדש. במחקר LIFE נמצאה רגרסיה גדולה יותר של LVH וירידה בסיכון לאירועים מוחיים בחולי יל"ד עם LVH שטופלו בלוסרטן לעומת אטנולול למרות הורדה דומה בלחץ הדם. במחקר ONTARGET נמצא שלטלמיסרטן היתה השפעה טובה על התוצא המשולב של נקודת הקצה (שכללה תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב, אירוע מוחי ואישפוז בגלל אי ספיקת לב) בהשוואה לטיפול ברמיפריל בחולים היפרטנסיביים עם סיכון גבוה. כידוע, השילוב של שניהם היה מלווה בתופעות לוואי בעיקר בכליות וברמת האשלגן. מחקר TRANSCEND כלל אותו סוג של חולים כמו במחקר הקודם אבל עם אי סבילות ל – ACEIs ובו נמצא שטיפול ע"י טלמיסרטן לעומת אינבו הוריד ב – 13% את התוצא המשולב של התמותה הקרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב או שבץ מוחי. במחקר RENAAL נמצא שלוסרטן לעומת אינבו הוריד את ההיארעות של הכפלת רמת הקראטינין ואת שיעור אי ספיקת הכליות הסופנית ללא השפעה על התמותה והאירועים הקרדיו-וסקולריים בחולי סוכרת מסוג 2 עם נפרופתיה. במחקר IDNT הוריד הטיפול באירבסרטן יותר טוב את ההיארעות של הכפלת רמת הקראטינין ואת שיעור אי ספיקת הכליות הסופנית לעומת לוסרטן או אינבו בחולי יל"ד עם סוכרת ונפרופתיה ללא כל הבדל בתמותה הכללית או את התוצא הקרדיו-וסקולרי המשולב.

מה הן ההנחיות המעשיות לטיפול ביל"ד מעכבי רנין?

1. אליסקירן הוא מעכב הרנין היחיד שאושר ע"י ה – FDA לטיפול ביל"ד לבד או בשילוב עם תרופות אחרות ועם תוצאות דומות בהורדת לחץ הדם כמו שאר התרופות נגד יל"ד.
2. ראיות מתוצאות מחקרים קודמים מעלות את האפשרות שלאליסקירן יש תועלת נוספת בחולי סוכרת עם נפרופתיה. אין עדיין נתונים אם ממצא זה יתורגם גם להטבה קרדיו-וסקולרית.
3. אין צורך בהתאמת המינון הראשוני בקשישים או בחולים עם הפרעה בינונית עד חמורה בתיפקודי הכליות. עם זאת, קיימים עדיין מעט נתונים קליניים על השפעתו בחולים עם הפרעה משמעותית בתיפקודי הכליות או בהיצרות עורק הכלייה.
4. ניתן לשלב אליסקירן עם תרופות אחרות כמו תיאזידים, ACEIs או ARBs.
5. קיימת עלייה תגובתית של רמת הרנין ע"י טיפול באליסקירן שהיא כנראה גבוהה יותר מהעלייה שנגרמת ע"י ACEIs או ARBs אבל אין כל ראייה שעלייה זאת גורמת לנזק.
6. השכיחות של בצקת בכל מקום שהוא בגוף שנמצאה במחקרים אקראיים ומבוקרים היא 0.4% בהשוואה ל – 0.5%  ע"י אינבו.
7. הטיפול באליסקירן קשור בעלייה קלה בשיעול שהיא בין שליש לחצי מהשיעור שנגרם ע"י ACEIs.
8. עלייה ברמת האשלגן מעל 5.5 מאק/ל היא נדירה בחולי יל"ד שמטופלים באליסקירן בלבד (0.9% בהשוואה ל – 0.6% עם אינבו).

Fisher ND, Meagher EA. Renin inhibitors. J Clin Hypertens (Greenwich). 2011;13:662-6.

הערת פרופ' יודפת
הטיפול באליסקירן (Rasilez) אינו מעלה את פעילות הרנין בפלסמה וזאת בניגוד להשפעתם של ACEIs ו – ARBs בהם עלייה זאת קשורה בעליית פפטידיי האנגיוטנסין (I ו – II). אליסקירן אינו גורם להפעלת הברדיקינין והפרוסטגלנדינים. בניגוד ל – ACEI האליסקירן מפחית את יצירת ה – AII שנוצר ע"י מסילות שאינן קשורות ב – ACE. אליסקירן מעכב גם את הפעלת הפרו-רנין שקשור בתהליכים פתו-פיסיולוגיים שונים כמו התפתחות של סוכרת.

לאליסקירן יש השפעה חיובית על נקודות הקצה של 4 סמנים לבביים-כלייתיים מלבד השפעתו הטובה על הורדת לחץ הדם לבד או בשילוב עם עוד תרופות. במחקר AVOID (The Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes) נמצא שהוספת אליסקירן ללוסרטן למשך 6 חודשים בחולי יל"ד עם נפרופתיה סוכרתית הורידה ב – 20% את הפרשת החלבון בשתן בהשוואה לטיפול בלוסרטן בלבד וללא כל הבדל בשיעור תופעות הלוואי. אין עדיין נתונים על השפעת הטיפול באליסקירן על נקודות הקצה הלבביות והכלייתיות בהן עוסק מחקר המניעה השניונית ALTITUDE בחולי סוכרת מסוג 2. במחקר ALLAY (The Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy) נמצא שאליסקרין היה יעיל כמו לוסרטן בהקטנת אינדקס מסת החדר השמאלי. במחקר ASPIRE (The Aliskiren Study in Post-MI Patients to Reduce Remodeling) נמצא שהוספת אליסקירן לטיפול ב – ACEI או ARB לחולים עם סיכון גבוה לאחר אוטם שריר הלב ועם הפרעה סיסטולית של החדר השמאלי לא שיפר יותר את העיצוב מחדש של החדר השמאלי והיה קשור בעלייה בהיפוטנסיה, בהיפרקלמיה ובעלייה בקראטינין. הוספת אליסקירן לטיפול המקובל באי ספיקת לב במחקר ALOFT (Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment) הראתה ירידה ב – BNP ו – NT-pro-BNP שהם סמנים של אי ספיקת לב. הבעייה במחקר זה היתה שטווחים גדולים מאד של סטיות התקן מעלים את שאלת שיחזור התוצאות. השפעת האליסקירן על הורדת נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות הגדולות נבדקת עכשיו במחקר APOLLO בו נכללים חולים קשישים עם ערכי לחץ דם סיסטולי בין 130-159 ממ"כ, ללא מחלה קרדיו-וסקולרית גלוייה אבל עם סיכון גבוה וההשפעה על אי ספיקת לב נבדקת במחקרי ATMOSPHERE ו – ASTRONAUT.

מה הן ההנחיות המעשיות לטיפול ביל"ד חוסמי תעלות הסידן?

1. חוסמי תעלות הסידן שמרחיבים את העורקים ע"י הפחתת זרימת סידן לתאים מורידים בצורה יעילה את לחץ הדם, בעיקר בשילוב עם עוד תרופות. מספר פורמולות של משפחה זאת נועדות לטיפול בתעוקת חזה והפרעות קצב.
2. תרופות אלו מורידות את לחץ הדם בכל קבוצות החולים ללא קשר למגדר, גזע, עדה, גיל וצריכת הנתרן במזון.
3. לתרופות שאינן דיהידרופירידיניות יש תכונות כרונוטרופיות ואינוטרופיות שליליות בהשוואה לתרופות הדיהידרופירידיניות שיש להתייחס אליהם בחולים עם הפרעות קצב שמטופלים בחוסמי בטא (לא לשלב אותם).
4. ממצאים ממחקרים השוואתיים מראים שטיפול התחלתי בנוגדי הסידן יכול למנוע את כל סוגי מחלות הלב הגדולות פרט לאי ספיקת לב. טיפול התחלתי בנוגדי הסידן הדיהידרופירידינים אינו מונע את דירדור תיפקודי הכליות כמו מעכבי המערכת רנין-אנגיוטנסין בעוד שהתרופות שאינן דיהידרופירידיניות יכולות להוריד את הפרשת החלבון.
5. מינון גבוה של דיהידרופירידינים יכול לגרום לבצקת, כאב ראש, הסמקה ודופק מהיר. מינון גבוה של וראפאמיל יכול לגרום לעצירות. לדילתיאזם ולווראפאמיל יש אינטראקציה עם דיגוקסין.

Elliott WJ, Ram CV. Calcium channel blockers. J Clin Hypertens (Greenwich). 2011;13:687-9

הערת פרופ' יודפת
בשנים האחרונות "הזנחנו" את הטיפול ע"י נוגדי הסידן שאינם דיהידרופירידינים לעומת התרופות ה -דיהידרופירידיניות למרות שניתן לשלב ביניהם היות והם נקשרים לאיזורים נפרדים של תעלת הסידן מסוג L. גם וראפאמיל וגם דילתיאזם יעילים לטיפול תוך ורידי למצבים חדים או למניעת הפרעות קצב. כל נוגדי הסידן מגבירים את זרימת הדם בכליות, מרחיבים את העורקיות הנכנסות ומעלים את לחץ הסינון הגלומרולרי. השימוש העיקרי בנוגדי סידן הוא להורדת לחץ הדם לבד או בשילוב תרופות אחרות כאשר בהנחיות האחרונות של NICE הבריטיות מומלץ להתחיל בנוגדי הסידן כתרופת הקו הראשון בחולים מעל גיל 55. טיפול בנוגדי הסידן יעיל גם במקרים שאין התוויה לכך כמו במחלות בהם יש ואזוספזם היקפי כמו בתופעת Raynaud’s, מיגרנה, כאבי ראש מסוג cluster, בצקת תלויית-גבהים ובלידה מוקדמת. שתי עובדות שאינן נזכרות בסקירה הן שהטיפול בנוגדי סידן הדיהידרופירידינים הוא בטוח בהריון ושיש להם השפעה ממתנת על התנודתיות בלחץ הדם עם משמעות פרוגנוסטית חשובה.

יש לזכור שאין להשתמש בוראפאמיל ודילתיאזם בחסמים פרוזדוריים-חדריים ולא ברפרוף או פרפור הפרוזדורים. אין להשתמש בוראפאמיל בהפרעה חמורה של תיפקוד החדר השמאלי ובדילתיאזם בחולי אוטם שריר הלב. כל נוגדי הסידן אינם מומלצים בדרך כלל לחולים עם תיפקוד ירוד של החדר השמאלי. לא מומלץ לתת תרופות אלו לבד במחלת כליות. מיץ אשכוליות מעלה את הזמינות הביולוגית של פלודיפין, ניפדיפין ווראפאמיל.