חידושים ועדכונים אוקטובר 2010
מאת פרופ' יאיר יודפת
טיפול באספירין בחולי יל"ד עם מחלת כליות כרונית יעיל יותר בשיפור הפרוגנוזה הקרדיו-וסקולרית מאשר בחולי יל"ד ללא מחלת כליות כרונית- עיבוד ממחקר HOT
בעיבוד הנוכחי של מחקר HOT (Hypertension Optimal Treatment) נבדק במודלים univariate proportional hazards regression הקשר בין אומדן שיעור הסינון הגלומרולרי הבסיסי לבין נקודות הקצה שכללו אירועים קרדיו-וסקולריים גדולים, תמותה כללית ודימום משמעותי. ל – 3,619 חולים מתוך 18,597 משתתפים היה אומדן הסינון הגלומרולרי נמוך מ – 60 מ"ל/דקה. לאחר מעקב ממוצע של 3.8 שנים נמצאה ירידה מובהקת של 66% באירועים הקרדיו-וסקולריים ו- 49% בתמותה הכללית רק בחולים עם סינון גלומרולרי פחות מ – 45 מ"ל/דקה. לעומת זאת, שיעור הדימום לא עלה בצורה מובהקת עם הירידה בסינון הגלומרולרי. החישוב הראה שטיפול באספירין ב – 1,000 חולי יל"ד עם אומדן סינון גלומרולרי פחות מ – 45 מ"ל/דקה מנע 76 אירועים קרדיו-וסקולריים גדולים ו – 54 מקרי תמותה כללית אבל במחיר של תוספת של 27 דימומים משמעותיים.
Jardine MJ, Ninomiya T, Perkovic V, et al. Aspirin is beneficial in hypertensive patients with chronic kidney disease: a post-hoc subgroup analysis of a randomized controlled trial. J Am Coll Cardiol. 2010;56:956-65.
הערת פרופ' יודפת
במחקר HOT שהיה אקראי ומבוקר נכללו חולים עם יל"ד דיאסטולי בגיל 50-80 כאשר מטרתו העיקרית היתה למצוא עד כמה ניתן להוריד את לחץ הדם הדיאסטולי למניעת עקומת J באירועים הקרדיו-וסקולריים (Hansson L, et al. Lancet 1998;351:1755– 62). מחצית ממשתתפי המחקר טופלו אקראית באספירין במינון של 75 מ"ג ליום בנוסף לטיפול נגד יל"ד שהיה מבוסס-פלודיפין. באופן כללי, נמצאה ירידה של 15% באירועים הקרדיו-וסקולריים הגדולים אבל במחיר של עלייה מובהקת ב – 80% בדימומים משמעותיים ללא תמותה. תוצאות העיבוד הנוכחי הראו שלטיפול באספירין כמניעה ראשונית בחולי יל"ד דיאסטולי יש השפעה טובה על הפרוגנוזה הקרדיו-וסקולרית והתמותה הכללית רק בחולים עם אומדן הסינון הגלומרולרי מתחת ל – 45 מ"ל/דקה ולא בחולים עם ערכים גבוהים יותר או תקינים. מצד שני, ודי בהפתעה ללא החמרה בשיעור הדימומים המשמעותיים (בעיקר במערכת העיכול ובמוח). במטה אנליזה שפורסמה לאחרונה נמצא שטיפול באספירין היה קשור רק בירידה של 20% באוטם שריר הלב ללא תמותה וללא כל השפעה על התמותה מהאוטם, על אירועי השבץ המוחי השונים ועל התמותה הווסקולרית ומצד שני, העלה בצורה מובהקת את שיעור הדימומים המשמעותיים בדרכי העיכול ודימומים מחוץ למוח (Baigent C, et al. Lancet 2009;373:1849–1860.). תוצאות העיבוד הנוכחי מסוג post-hoc מראות תוצאה חיובית בטיפול במניעה ראשונית באספירין לפחות בחולים עם מחלת כליה כרונית מתקדמת שכידוע קשורה בסיכון קרדיו-וסקולרי גבוה וזאת בניגוד לתוצאות שליליות בחולי סוכרת משני הסוגים ובחולים עם מחלת עורקים היקפית. הבעייה היא ששיעור הדימומים הוא גבוה ולכן יש לשקול הטבה כנגד סיכון בכל מקרה ומקרה. נצטרך לחכות למחקר שיבדוק נושא זה כנקודת קצה ראשונית ולא נסתמך רק על עיבוד מאוחר של מחקרים קודמים שלא נועדו לבדוק נושא זה.
האם קיימת הצדקה לביצוע רה-וסקולריזציה בחולי יל"ד עם היצרות עורק הכלייה בגלל דיספלסיה פיברומוסקולרית?
המטרה הראשונית של המטה-אנליזה היתה לברר מהו שיעור החולים שנרפאו מיל"ד לאחר ביצוע רה-וסקולריזציה בחולים עם היצרות עורק הכלייה בגלל דיספלסיה פיברומוסקולרית. מטרות אחרות היו לבחון את שיעור ההצלחה של הפרוצדורה, שיעור הסיבוכים והשוני בתוצאות בהתאם לתת-קבוצות. במטה-אנליזה נכללו 47 מחקרים בהם בוצעה אנגיופלסטיה (1,616 חולים) ו – 23 בהם בוצעה רה-וסקולריזציה כירורגית (1014 חולים). ריפוי מלא של לחץ הדם נמצא בקרב 46% מביצוע האנגיופלסטיה ובקרב 58% ע"י ניתוח עם שוני ניכר בין המחקרים השונים. הסיכוי לריפוי היה ביחס הפוך לגיל ולתאריך פירסום המחקר. ריפוי מלא בהתאם לקריטריון של לחץ דם פחות מ – 140/90 ממ"כ הושג רק ב – 36% וב – 54% בהתאמה. סך הסיכונים של הסיבוכים סביב הניתוח היה 12% באנגיופלסטיה ו – 17% בניתוח עם פער של 9% לטובת האנגיופלסטיה.
Trinquart L, Mounier-Vehier C, Sapoval M, et al. Efficacy of revascularization for renal artery stenosis caused by fibromuscular dysplasia: a systematic review and meta-analysis. Hypertension. 2010;56:525-32.
הערת פרופ' יודפת
דיספלסיה פיברומוסקולרית היא מחלה אידיופתית, מקטעית של שרירי קירות העורקים עם היצרות של העורקים הבינוניים והקטנים. היא מהווה את הסיבה השנייה בשכיחות להיצרות עורק הכלייה לאחר טרשת עורקים. דיספלסיה זאת בניגוד להיצרות טרשתית שכיחה בעיקר בנשים בגיל 30-40 עם תיפקוד כלייתי שמור. הטיפול בהיצרות זאת אמור להיות יעיל יותר מאשר הטיפול בהיצרות טרשתית ובסקירה קודמת נמצא שההתערבות מביאה לריפוי יל"ד בקרב 50% מחולי הדיספלסיה לעומת רק 19% בהיצרות טרשתית. גם במטה-אנליזה הנוכחית רק אחד מתוך 3 חולים נרפא מיל"ד ע"י אנגיופלסטיה במחיר של 12% סיבוכים. המחברים מסבירים זאת בין השאר באיבחון מוגבר של הדיספלסיה בשיטות שאינן חודרניות ואי התאמת חלק מהמקרים לביצוע ההתערבות בגלל שוני בסוגי ההיצרות, בשיעור גבוה של היצרות מחודשת ובשיעור יחסית גבוה של דיספלסיה דו-צדדית או בנוכחות של מחלה מערכתית. יש להתייחס בזהירות לתוצאות היות והן מבוססות על מטה-אנליזה והמחברים ממליצים על הצורך בביצוע מחקרים פרוספקטיביים שיגדירו גורמים פרוגנוסטיים לריפוי יל"ד כמו סוג ההיצרות או מחלה דו-צדדית והשוואה בין תוצאות האנגיופלסטיה לבין טיפול תרופתי.
פעילות סימפתטית מוגברת בצעירים עם משקל עודף קשורה בנזק תת-קליני באברי מטרה.
מטרת המחקר האוסטרלי היתה להעריך את הסימנים המוקדמים לנזק באברי מטרה והקשר האפשרי לפעילות מערכת העצבים הסימפתטית ב –25 צעירים בריאים עם משקל עודף (BMI מעל 25) לעומת 18 צעירים עם BMI מתחת ל – 25. להערכת נזק התת-קליני נבדקו תיפקודי הכליות, מבנה ותיפקוד סיסטולי ודיאסטולי של החדר השמאלי ותיפקוד האנדותל. הפעילות הסימפתטית של השריר נבדקה ע"י מיקרונוירוגרפיה. לנבדקים עם המשקל העודף היה תיפקוד אנדותל נמוך יותר, פינוי קראטינין מוגבר, אינדקס מוגבר של מסת החדר השמאלי, עלייה בעובי קיר החדר השמאלי, תיפקוד סיסטולי ודיאסטולי נמוך יותר ועלייה בפעילות הסימפתטית השרירית בהשוואה לצעירים רזים (כל ההבדלים מובהקים). בעיבוד רב-משתנים נמצא שתיפקוד האנדותל היה ביחס הפוך לפעילות הסימפתטית בעוד שפינוי הקראטינין ואינדקס מסת החדר השמאלי היו ביחס חיובי לאחר תיקנון ל – BMI, מין ולחץ הדם (כולם מובהקים). הנזק התת-קליני באברי מטרה באנשים עם משקל עודף קיים גם באנשים צעירים ללא יל"ד.
Lambert E, Sari CI, Dawood T, et al. Sympathetic nervous system activity is associated with obesity-induced subclinical organ damage in young adults. Hypertension. 2010;56:351-8.
הערת פרופ' יודפת
עדיין לא ברור האם שינוי בפעילות מערכת העצבים הסימפתטית מקדימה ותורמת להתפתחות של השמנה והסיכון הקרדיו-וסקולרי או שהוא תוצאה של ההשמנה. הקשר בין פעילות סימפתטית מוגברת והנזק לאברי מטרה איננו מוגבל רק להשמנה היות ונמצא שפעילות מוגברת זאת קשורה בשינויים מבניים ותפקודיים של הלב בחולים עם יל"ד ובחולים עם מחלת כליות כרונית. הקשר בין מערכת העצבים האדרנרגית לבין שינויים תפקודיים ומבניים בלב ובעורקים בחולי יל"ד ידוע כבר ממחקרים קודמים בהם נמצא שפעילות סימפתטית מוגברת מורידה את כושר הרחבת העורקים, מגבירה את קשיחותם, מפחיתה את תיפקוד האנדותל, מגבירה את הסיכון להיפרטרופיה של הלב ולהפרעה דיאסטולית של החדר השמאלי. תוצאות המחקר הנוכחי מוסיפות שלוש ראיות חדשות. ראשית, שכל ההפרעות האלו אינן מוגבלות רק ליל"ד אלא גם לאנשים נורמוטנסיביים עם משקל עודף. שנית, שנזק לאברי מטרה באנשים עם משקל עודף קשור לפעילות אדרנרגית מוגברת ושלישית, שפעילות אדרנרגית מוגברת יכולה לגרום גם להפרעה בתיפקוד הכלייתי. המכניזם המוצע להשפעה השלילית של העלייה בפעילות האדרנגית היא השפעה ישירה של הנוראדרנלין על שריר הלב, עלייה בתנגודת לאינסולין, הפעלת המערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון עם עלייה ברמת האנגיוטנסין 2 ועלייה בתנודתיות הקצרה והארוכה בלחץ הדם. שינויים באורחות החיים כולל ירידה במשקל ופעילות גופנית קשורים בהורדת הפעילות הסימפתטית ונמצאו כיעילים בחולים קשישים עם התסמונת המטבולית. במחקרים עתידיים יהיה צורך לברר מה תהיה השפעת השינוי באורחות החיים על הנזק התת והקליני באברי מטרה בצעירים.
האם צריכת חלבון מן החי קשורה בסיכון ליל"ד בקשישים?
מטרת Rotterdam study היתה לבדוק את הקשר בין סוגים שונים של חלבון במזון (כללי, ממקור צמחי, מן החי, מחלב, מבשר, מדגניים, מדגים, מסויה ומאגוזים) על היארעות של יל"ד בקרב 2,241 אנשים מגיל 55 ומעלה שלא סבלו מיל"ד בבסיס. יחסי הסיכון להתפתחות של יל"ד במשך 6 שנות מעקב חושבו מסטיית התקן של תיקנון האנרגיה מצריכת החלבון. יחסי הסיכון תוקננו לגיל, למין, ל- BMI, ללחץ הדם הסיסטולי הבסיסי, לעישון, להשכלה, לצריכת אלכוהול, לצריכת פחמימות, לחומרי מזון אחרים ולסוגים אחרים של חלבון. נערך ריבוד לפי גיל (נקודת החתך – גיל 70), מין ו – BMI (נקודת החיתוך 25). תוך המעקב אובחנו 1,113 אנשים כסובלים מיל"ד. הסיכון ליל"ד לא היה קשור לצריכה הכללית של החלבון או סוגי החלבון. לא נמצא גם כל קשר בין מין ו – BMI להתפתחות יל"ד. לעומת זאת, נמצא קשר מובהק בין צריכת חלבון מבעלי חיים ליל"ד באנשים מעל גיל 70 (559 עם יחס סיכון של 1.37). לא נמצא קשר דומה באנשים מתחת לגיל 70.
Altorf-van der Kuil W, Engberink MF, van Rooij FJ, et al. Dietary protein and risk of hypertension in a Dutch older population: the Rotterdam study. J Hypertens. 2010 Sep 4. [Epub ahead of print].
הערת פרופ' יודפת
כל המחקרים על הקשר בין צריכת סוגי מזון או שתייה (כולל אלכוהול וקפה) מבוססים על שאלונים ולכן יש להתייחס לתוצאות בספקנות גדולה גם אם המחקר כמו הנוכחי היה פרוספקטיבי. מרבית המחקרים שעסקו בקשר בין צריכת חלבון לבין יל"ד הראו דווקא יחס הפוך ביניהם. כך למשל במחקר INTERSALT שנערך בקרב למעלה מעשרת אלפים מבוגרים מ – 32 מדינות נמצא שהפרשת החנקן הכללית או חנקן של האוריאה שהם סמנים ביולוגיים לצריכת החלבון היו ביחס הפוך להתפתחות של יל"ד (Stamler J, et al. Circulation 1996;94:1629–1634). מספר המחקרים על הקשר בין צריכת סוגי החלבון השונים הוא מועט כאשר במחקרי תצפית לא נמצא כל קשר בין צריכת חלבון מן החי לבין יל"ד אבל נמצא קשר הפוך בין צריכת חלבון צמחי ליל"ד. במחקר הנוכחי נמצא שצריכת חלבון מן החי בקשישים מעל גיל 70 מעלה את הסיכון להתפתחות יל"ד ב – 37% אבל אין לה כל השפעה בגילים צעירים יותר. המחברים מנסים להסביר ממצא זה בכך שחלבון מן החי יוצר עומס חומצי על הכליות שמתבטא בעיקר בגיל הקשיש בגלל ירידה בתיפקוד הכליות בגיל זה. הם אינם יכולים גם לשלול את השפעת צריכת המלח באכילת חלבון מן החי שלא נבדקה במחקר זה ושכידוע הרגישות למלח עולה עם הגיל.
עלייה במדדי לחץ הדם המרכזי קשורים בסיכון מוגבר לסוכרת מסוג 2 בחולי יל"ד
במחקר מטייוואן נכללו 178 חולי יל"ד ללא סיבוכים וללא סוכרת. בבסיס נבדקו רמת הגלוקוזה, האינסולין, שומני הדם ומדדי הלחץ בוותין (אאורטה) ע"י טונומטריה. לאחר מעקב ממוצע של 31 חודשים פיתחו 12% מהחולים סוכרת חדשה. ברגרסיה רבת-משתנים מתוקננת לגיל, מין וממוצע לחץ הדם הסיסטולי נמצא במודל מס' 1 שלחץ הדם הסיסטולי המרכזי (יחס סיכון של 1.24) ומדד האוגמנטציה ( יחס סיכון של 1.58 לאחר תיקנון למהירות דופק של 75) היו חזאים מובהקים ובלתי תלויים להתפתחות סוכרת חדשה. גם בעיבוד במודל מס' 2 בו תוקננו גיל, מין, לחץ הדם המרכזי, רמת הגלוקוזה וטיפול בחוסמי בטה נמצאה אותה תוצאה.
Chen JY, Chou CH, Lee YL, et al. Association of central aortic pressures indexes with development of diabetes mellitus in essential hypertension. Am J Hypertens. 2010;23:1069-73.
הערת פרופ' יודפת
בין 20-60% מחולי סוכרת סובלים גם מיל"ד. גורמי הסיכון הידועים להתפתחות סוכרת הם כידוע גיל, השמנה, סיפור משפחתי, היעדר פעילות גופנית, מאפייני הדיאטה ועלייה בתנגודת לאינסולין. יל"ד בפני עצמו הוא גורם סיכון לסוכרת אלא שהמנגנון אינו ברור. רוב המידע על קשר זה הגיע ממחקרים טיפוליים ביל"ד והשפעת תרופות שונות על הגברת או הורדת הסיכון לפתח סוכרת. במחקרים שפורסמו לאחרונה נמצא שעלייה בקשיחות העורקים או הוותין קשורה בהפרעה בסבילות לגלוקוזה. במחקר הנוכחי נמצא שבקרב 12.4% מחולי יל"ד התפתחה סוכרת חדשה לאחר מעקב ממוצע של 31 חודשים ושעלייה בלחץ הדם הסיסטולי המרכזי ובמדד מהירות החזרת גל הלחץ (מדד האוגמנטציה) הם חזאים להתפתחות זאת. החוקרים מניחים שעלייה במדדי הלחץ המרכזי והתפתחות סוכרת חדשה פשוט קיימים ביחד. מנגנון אפשרי הוא שהפרעה במטבוליזם של הגלוקוזה קידמה את ההתפתחות של הסוכרת מסוג 2. חשיפה ארוכה למצבים היפרגליקמיים יכולה לגרום לעלייה בתנגודת ההיקפית ע"י פעילות הדדית בין מרכיבי הקולגן (collagen crosslinking) שנובעת מגליקציה שאיננה אנזימטית ולהפרעה בתיפקוד האנדותל. הבעייה היא שלא בוצעה העמסת סוכר בחולים אלו שיכולה היתה להעיד על ההפרעה במטבוליזם של הגלוקוזה. מכל מקום, במחקר זה נמצא שתהליך טרשתי שגורם לקשיחות העורקים הוא כנראה אחד המנגנונים שקושרים התפתחות של סוכרת בחולי יל"ד וכנראה גם להיפך.
במטה-אנליזה של 8 מחקרים: הסיכון הקרדיו-וסקולרי של יל"ד של החלוק הלבן אינו מוגבר לעומת הסיכון של יל"ד ממוסך (masked) – שניהם מאובחנים ע"י ABPM
במטה-אנליזה נכללו 7,961 אנשים שלא טופלו תרופתית בתחילת המחקרים שסבלו מ - 696 אירועים קרדיו-וסקולריים. יחס הסיכון המתוקנן של אלו עם יל"ד של החלוק הלבן היה דומה ליחס הסיכון של נורמוטנסיביים. לעומת זאת, יחס הסיכון של אלו עם יל"ד ממוסך לעומת נורמוטנסיביים היה 2.09 ושל אלו עם יל"ד קבוע היה 2.59 (שניהם מובהקים). לא נמצא הבדל מובהק בין יל"ד של החלוק הלבן לבין נורמוטנסיביים גם בריבוד לפי סוגי האוכלוסיות הנורמוטנסיביות או לפי אורך המעקב. אנשים עם יל"ד של החלוק הלבן טופלו תרופתית יותר מאשר הנורמוטנסיביים (במחקרים בהם דווח על הטיפול).
Pierdomenico SD, Cuccurullo F. Prognostic value of white-coat and masked hypertension diagnosed by ambulatory monitoring in initially untreated subjects: An updated meta analysis. Am J Hypertens. 2010 Sep 16. [Epub ahead of print].
הערת פרופ' יודפת
יתרונה של המטה-אנליזה הנוכחית היא בהיותה מבוססת רק על ניטור אמבולטורי של לחץ הדם והכללת רק אנשים שלא טופלו תרופתית לפני תחילת המחקרים. תוצאות מטה-אנליזה זאת הראו שאין הבדל בסיכון הקרדיו-וסקולרי בין אנשים עם יל"ד של החלוק הלבן לבין נורמוטנסיביים אבל קיים סיכון מובהק באנשים עם יל"ד ממוסך (תקין במדידה במרפאה וגבוה בניטור האמבולטורי). ריבוד לסוגי אוכלוסיות הנורמוטנסיביים במחקרים השונים או לאורך זמן המעקב לא שינה את התוצאות. תוצאות דומות נמצאו בחלק גדול של המחקרים או המטה-אנליזות הקודמות עובדה שמאשרת שחשוב מאד לאבחן יל"ד של החלוק הלבן ולמנוע מאנשים אלו טיפול תרופתי מיותר. חלק מאלו עם יל"ד של החלוק הלבן יפתחו בעתיד יל"ד קבוע ומעניין לבדוק האם האירועים הקרדיו-וסקולריים יתפתחו באלו עם יל"ד קבוע של החלוק הלבן או באלו שיפתחו יל"ד קבוע. מצד שני, יל"ד ממוסך הוא גורם סיכון קרדיו-וסקולרי אבל השאלה היא איך נגלה אותו היות ואף רופא לא יפנה לבירור נוסף אדם עם לחץ דם תקין במרפאה. יש לחשוד ביל"ד ממוסך אם קיימים גורמי הסיכון שכוללים גברים צעירים עם השמנה, עובדי "צווארון לבן" עם עלייה בלחץ הדם בעמידה, אנשים עם סיכון קרדיווסקולרי גבוה, חולי סוכרת, חולי מחלת כליות עם הפרשת חלבון, מעשנים (גם פסיביים), שתיינים ואלו עם ערכי יל"ד לסירוגין. האבחנה של יל"ד ממוסך בחולי יל"ד מטופלים היא עוד יותר מסובכת בגלל הרושם במדידה במרפאה שלחץ הדם מאוזן. אין לנו עדיין כל מחקר שהראה שטיפול תרופתי בחולי יל"ד ממוסך הוא יעיל במניעת הסיכון הקרדיו-וסקולרי ולכן כל התוצאות החוזרות שמראות שיל"ד ממוסך הוא "מסוכן" הן תיאורטיות בלבד.
עלייה בלחץ הדם בשעות אחר הצהרים בחולי סוכרת קשורה בסיכון מוגבר לרטינופתיה סוכרתית
מטרת המחקר מברזיל מסוג "חתך" היתה לבדוק האם העלייה בלחץ הדם בשעות אחה"צ בחולי סוכרת מסוג 2 קשורה בקטגוריות השונות של יל"ד ובסיבוכים המיקרו-וסקולריים. נכללו במחקר 207 חולי סוכרת (גיל ממוצע 56, 52.7% גברים) שנבדקו ע"י ABPM. נמצאה עלייה בלחץ הדם הסיסטולי והדיאסטולי אחה"צ בכל הקטגוריות של לחץ הדם (ללא, טרום ויל"ד). החוקרים חישבו את העלייה בלחץ הדם בין 2 ל – 8 בערב כהבדל בין ממוצע לחץ הדם בין 8 בערב לבין 2 אחה"צ. העוקבה חולקה לשתי קבוצות (עלייה בלחץ הדם מתחת או מעל חציון הקבוצה). השכיחות של רטינותיה סוכרתית היתה גבוהה יותר באופן מובהק בקבוצה עם עליית לחץ הדם אחה"צ הן הסיסטולי והן הדיאסטולי שמעל חציון הקבוצה. תוצאות אלו נשארו חיוביות לגבי לחץ הדם הסיסטולי גם לאחר תיקנון לגיל, מין, המוגלובין מסוכר, משך הסוכרת, כולסטרול כללי וממוצע לחץ הדם הסיסטולי במשך 24 שעות. העלייה בלחץ הדם אחה"צ נמצאה בקורלציה חיובית מובהקת עם שיעור הפרשת החלבון בשתן לאחר תיקנון לממוצע לחץ הדם במשך 24 שעות אלא שהמובהקות נעלמה לאחר תיקנון לכל המשתנים שנכללו בעיבוד.
דוגמא לעליית לחץ הדם הסיסטולי אחה"צ עם שיא בין 7-8 בערב
Kramer CK, Leitão CB, Canani LH, et al. Afternoon blood pressure increase: A blood pressure pattern associated with microvascular complications in type 2 diabetes mellitus. Am J Hypertens. 2010 Sep 16. [Epub ahead of print].
הערת פרופ' יודפת
כולנו מכירים את התנודתיות בלחץ הדם שכוללת את "קפיצת" הבוקר, את העלייה ההדרגתית בלחץ הדם עד שעות הצהרים, הירידה ההדרגתית לקראת הלילה וצניחת השינה. תנודתיות בלחץ הדם מעבר לטווח הפיסיולוגי קשורה בפרוגנוזה קרדיו-וסקולרית רעה. במספר מחקרים נמצאה שעלייה בלחץ הדם בשעות אחה"צ בחולי סוכרת מסוג 2 נורמוטנסיביים היתה קשורה ברטינופתיה סוכרתית. במחקר הנוכחי שלתוצאותיו יש להתייחס בזהירות בגלל היותו מסוג "חתך" נמצא שעלייה בלחץ הדם בשעות אחה"צ קיימת פרט בנורמוטנסיביים גם בחולים עם טרום-יל"ד וגם בחולי יל"ד קבוע. מידת העלייה בלחץ הדם בשעות אחה"צ היתה קשורה בפרופיל שומני גרוע ויותר בנשים. עלייה בלחץ הדם הסיסטולי בשעות אחה"צ היתה קשורה ברטינותיה סוכרתית ללא כל קשר לגורמים מבלבלים אפשריים. שינויים אלו בתנודתיות של לחץ הדם קשורים בהפרעות מיקרו-וסקולריות למרות שהם לא נתנו את ביטויים בהפרשת החלבון בשתן. המחברים מניחים שגם לעלייה בלחץ הדם בשעות אחה"צ וגם להיעדר צניחת הלילה בחלק מחולי סוכרת יש השפעה גדולה יותר על כלי הדם ברשתית מאשר בגלומרולוס אולי בגלל שוני בוויסות העצמי הווסקולרי הפנימי. בגלל אופי המחקר לא ניתן לקבוע סיבה ומסובב בין גורמי הסיכון ונקודות הקצה ויהיה צורך לברר במחקרים נוספים את מאפייני "קפיצת" אחה"צ בלחץ דם והשפעתם על הסיכון הקרדיו-וסקולרי.
ערכים גבוהים של אנדותלין-1 הם חזאים להתפתחות יל"ד באוכלוסיה יפאנית.
במסגרת של בדיקות תקופתיות של עוקבה יפאנית נבדקו בשנת 1999 לחצי הדם, BMI וכימיה של הדם. מתוכם נלקחו דגימות דם לאנדותלין-1 מ – 1,451 אנשים. לאחר שבע שנים נבדקו 1,261 מהם מחדש ונמצא ש – 222 אנשים מתוך 814 שהיו נורמוטנסיביים בבסיס פיתחו יל"ד. רמת אנדותלין-1 ברבעון העליון בבסיס היתה קשורה ביחס הסתברות מובהק (OR-1.79) להתפתחות יל"ד בהשוואה לרמה ברבעון התחתון לאחר תיקנון לגורמים מבלבלים.
הערת פרופ' יודפת
אנדותלין-1 הוא פפטיד מכווץ כלי דם שנוצר בתאי האנדותל הווסקולריים. במספר קטן של מחקרים נמצאה רמה גבוהה של אנדותלין-1 בחולי יל"ד שלא אושרה במספר מחקרי "חתך". זהו מחקר העוקבה הראשון בו נבדק ונמצא שרמת אנדותלין-1 גבוהה היא חזאית להתפתחות יל"ד בעתיד. במחקרי חיות נמצא שהזלפה תוך-ורידית של אנדותלין-1 מעלה את לחץ הדם ובמחקרים בבני אדם נמצא שטיפול ע"י האנטגוניסט שלו – bosentan הוריד את לחץ הדם בחולי יל"ד עצמוניים. ממצא מעניין במחקר הנוכחי היה שרמת האנדותלין-1 היתה ביחס הפוך מובהק לרמת ה - eGFR ממצא, שמעלה את האפשרות שתיפקודי כליות מופרעים משחקים תפקיד בהעלאת רמת האנדותלין-1. אחת המגבלות של מחקר זה שלא נבדקה רמת ה – PRA כאשר במחקרים קודמים נמצאה רמת אנדותלין-1 גבוהה בחולי יל"ד עצמוני רגישים למלח ועם רמת רנין נמוכה והמגבלה השנייה היא שלא ידוע האם הממצא הנוכחי באוכלוסייה יפאנית יימצא גם באוכלוסיות אחרות.
רק ניטור אמבולטורי של לחץ הדם ולא מדידות במרפאה הראו תוצאות חיוביות ע"י טיפול ב –Darusentan (אנטגוניסט לקולטני האנדותלין) ביל"ד עמיד לטיפול.
במחקר אקראי ומבוקר נכללו 849 חולים עם יל"ד עמיד לטיפול (מעל 3 תרופות במינון מרבי כולל דיורטיקה) שטופלו או ע"י דארוסנטן, או אינבו או guanfacine (אגוניסט מרכזי מסוג אלפה-2 מאותה משפחה של קלונידין או אלדומין). נקודות הקצה הראשוניות היו שינוי מערכי הבסיס לאחר טיפול של 14 שבועות במרפאה. הממצא המפתיע היה שאמנם נמצאה ירידה של 15±14 בלחץ הדם הסיסטולי ע"י הטיפול בדארוסנטן שהיתה מובהקת לגבי הגואנפאצין אבל ללא כל הבדל מהירידה בטיפול ע"י אינבו. לעומת זאת, נמצאה ירידה מובהקת בלחץ הדם של 9±12 ע"י טיפול בדארוסנטן לעומת אינבו או גואנפאצין במדידות לחץ הדם בניטור אמבולטורי. תופעת הלוואי השכיחה ביותר היתה אצירת נוזלים/בצקת בקרב 28% ממטופלי הדארוסנטן לעומת 12% בקרב שתי זרועות המחקר האחרות.
Bakris GL, Lindholm LH, Black HR, et al. Divergent results using clinic and ambulatory blood pressures. Report of a Darusentan-Resistant Hypertension Trial. Hypertension. 2010 Oct 4. [Epub ahead of print].
הערת פרופ' יודפת:
ב"חידושים" בחודש יולי 2009 הבאתי תוצאות של מחקר מאותה קבוצת חוקרים שבו נכללו 379 חולים עמידים לטיפול שטופלו בדארוסנטן במינונים של 50, 100 ו – 300 מ"ג בקבוצות שונות ובאינבו בנוסף לתרופות האחרות. לאחר 14 שבועות אוזנו 53.1% במינונים של 50 מ"ג ו – 100 מ"ג ו – 48.2% במינון של 300 מ"ג לעומת 27.3% ע"י אינבו. תופעת הלוואי הדחופה והשכיחה היתה בצקת היקפית ואצירת נוזלים בערך בשליש מהמטופלים עם נשירה של 1.2%, 4.9% ו – 5.9% בהתאם למינונים. תופעת לוואי נוספת לא חמורה היתה התפתחות אנמיה. במחקר הנוכחי הושוותה השפעת הדארוסנטן במקרים עמידים לטיפול לא רק עם אינבו אלא גם עם אגוניסט מרכזי של אלפה-2 ע"י מדידות במרפאה ובניטור האמבולטורי. החוקרים מנסים להסביר את ההשפעה הדומה בהורדת לחץ הדם בין הדארוסנטן לאינבו במדידות במרפאה בכל מיני טעויות והבדלים בין המרכזים השונים אם כי לפי דעתי אין לסמוך יותר במחקרים קליניים ע"י מדידות במרפאה שבוצעו במחקר זה בזמן סוף הפעילות של התרופות (trough). החוקרים ממליצים בהתאם לתוצאות החיוביות ע"י הטיפול בדארוסנטן שנמצאו רק בניטור האמבולטורי של לחץ הדם על שימוש בשיטה זאת בכל המחקרים הקליניים העתידיים ביל"ד. שיעור תופעות הלוואי בטיפול בדארוסנטן הוא גבוה מאד ובמאמר המערכת מסביר Webb שהשפעת הדארוסנטן אינה סלקטיבית על שני קולטני האנדותלין ATA ו – ATB. ה - ATA הוא מכווץ כלי הדם בעוד שה - ATB מעודד שחרור NO מהאנדותל ועם תפקיד משמעותי ביותר בנתריורזיס כך שמציאת אנטגוניסט סלקטיבי רק ל - ATA יכולה אולי לצמצם את תופעות הלוואי הקשות שנגרמות ע"י הדארוסנטן.
האם צימצום בצריכת מלח גורם לחסר ביוד בנשים עם יל"ד?
במחקר שנערך בשנים 2001-4 במסגרת National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES) נבדקה השפעת הצימצום במלח על רמת היוד בקרב 996 גברים ו – 960 נשים. הקשר נבדק במודלים רגרסיביים תוך תיקנון לגורמים מבלבלים. לשיעור ניכר של הגברים (25%) ונשים (40.42%) היה חסר ביוד. לא נמצא הבדל מובהק בחסר או ברמה גבוהה של יוד בין גברים ונשים עם יל"ד לבין אלו ללא יל"ד. לצימצום במלח לא היתה השפעה מובהקת על רמת היוד בהשוואה לגברים ללא צימצום בצריכה. לעומת זאת, לנשים שצימצמו בצריכת מלח היה ריכוז נמוך מובהק של יוד בשתן ועם נטייה מובהקת לסבול מחסר ביוד (OR-1.79).
Tayie FA, Jourdan K. Hypertension, dietary salt restriction, and iodine deficiency among adults. Am J Hypertens. 2010;23:1095-102.
הערת פרופ' יודפת:
אחת ההמלצות לחולי יל"ד כוללת צימצום בצריכת מלח שמכיל בין השאר כמות קטנה אבל חיונית של יוד (בנוסף גם ברזל, אבץ ומנגן). היוד חיוני כידוע ליצירת הורמוני בלוטת התריס, לוויסות תהליכים פיסיולוגיים כולל גדילה, התפתחות נוירולוגית, משקל הגוף, חום וחימצון התאים. חסרונו במבוגרים קשור בתת פעילות של בלוטת התריס, אי-פוריות, סרטן בלוטת התריס, זפקת והפרעה בקוגניציה. במחקר הנוכחי נמצא שצימצום בצריכת מלח בעיקר בגלל יל"ד מעלה את הסיכון לחסר ביוד בנשים. אחד ההסברים האפשריים שמעלים המחברים להבדל בין המינים הוא שנשים אוכלות יותר בבית ומקפידות יותר על צריכת המלח בעוד שמרבית הגברים אוכלים ברוב שעות היום מחוץ לבית בגלל עבודתם. חסרונו העיקרי של המחקר הוא שקביעת הצימצום במלח היה מבוסס על דיווח אישי ושיעור הצימצום יכול להיות שונה בן אדם לאדם. חסרון נוסף הוא שהשימוש בדיורטיקה לא נכלל בעיבודים. המחברים גם לא מציעים מהם תחליפי היוד הדרושים לכיסוי החסר. יש להתייחס לתוצאות מחקר זה בהסתייגות גדולה.
הורדת לחץ הדם מתחת ל- 110-120/60-70 ממ"כ מעלה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי בחולים כליליים פרט לשבץ מוחי – עיבוד ממחקר Treating to New Target (TNT).
בעיבוד נכללו 10,001 חולים כליליים עם רמת LDL מתחת ל – 130 מ"ג/ד"ל שחולקו אקראית לטיפול באטורבסטטין 10 לעומת 80 מ"ג במחקר TNT. ערכי לחץ הדם (סיסטולי ודיאסטולי) שנמדדו לאחר המדידות בבסיס רובדו לעליות של 10 ממ"כ. נקודת הקצה הראשונית היתה סך כל אירועי התמותה ממחלה כלילית, אוטם שריר הלב ללא תמותה, החייאה ממוות לבבי ושבץ מוחי ללא ועם תמותה. לאחר מעקב חציוני של 4.9 שנים סבלו 9.82% מכלל החולים מאירועים שנכללו בנקודת הקצה הראשונית. הקשר בין ערכי לחץ הדם לנקודת הקצה הראשונית לפני ואחרי תיקנון למשתני בסיס, השפעת הטיפול התרופתי ורמת ה - LDL הראה צורת J (לאחר עיבוד ב - A time-(dependent, non-linear, multivariate Cox proportional hazard model הראה שבנקודת החתך בערכי לחץ דם שהיתה ברמה של 146.3/81.4 ממ"כ היה שיעור האירועים הנמוך ביותר. יחס דומה לא-ליניארי עם סיכון מוגבר בגלל לחץ דם נמוך נמצא בכל נקודות הקצה המשניות כולל תמותה כללית, תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב ללא תמותה ותעוקת חזה. לעומת זאת, הממצא לגבי שבץ מוחי היה הפוך – כל כמה שלחץ הדם היה נמוך יותר כך שיעור האירועים היה נמוך יותר. מסקנת החוקרים היתה שקיים סיכון מוגבר לאירוע קרדיו-וסקולרי (פרט לשבץ מוחי) בהורדת לחץ הדם מתחת ל – 110-120/60-70 ממ"כ בחולים כליליים.
Bangalore S, Messerli FH, Wun CC, et al; Treating to New Targets Steering Committee and Investigators. J-curve revisited: an analysis of blood pressure and cardiovascular events in the Treating to New Targets (TNT) trial. Eur Heart J. 2010 Sep 16. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת:
במחקר TNT נמצא שטיפול באטורבסטטין במינון של 80 מ"ג ליום הוריד ב – 22% את הסיכון היחסי לנקודת הקצה הראשונית (תוארה בתקציר למעלה) לעומת טיפול במינון של 10 מ"ג בחולים כליליים עם רמת LDL מתחת ל – 130 מ"ג/ד"ל (LaRosa JC, et al. NEJM 2005; 352:1425-1435). עד היום, קיים ויכוח בשאלה האם הורדת לחץ הדם מתחת לנקודת שפל (nadir) מסויימת מעלה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. הנושא הוא בעל חשיבות גדולה בעיקר בחולים כליליים ועד היום היה מקובל שנקודת השפל הדיאסטולי היא בסביבות 70 ממ"כ ולא היתה כל עדות מחקרית לנקודת השפל הסיסטולית. במחקר הנוכחי נמצאה נקודת שפל של 146.3/81.4 ממ"כ אם כי יש לציין שבערכים 140-120/80-70 ממ"כ היתה העקומה יחסית שטוחה עם עלייה יחסית בסיכון של נקודת הקצה הראשונית בלחצי דם 110-120/60-70 מ"כ אבל ללא כל השפעה על הסיכון לשבץ מוחי. תמיכה לממצא הנוכחי בחולים כליליים נמצאה גם במחקר INVEST, ב - Framingham Heart Study וב- Syst-Eur. המחקר הנוכחי שונה מהמחקרים האחרים היות והוא לא נועד לבדוק השפעת הטיפול ביל"ד על הסיכון הקרדיו-וסקולרי כאשר בו טופלו חולי יתר לחץ הדם באופן חופשי לפי החלטת הרופא המטפל. השאלה מהי נקודת השפל הסיסטולית הן בחולי יל"ד בלבד והן בחולים כליליים עדיין לא נפתרה. במחקר ACCORD שנערך בחולי סוכרת לא נמצאה עלייה בסיכון הקרדיו-וסקולרי ע"י הורדת לחץ הדם הסיסטולי מתחת ל – 120 ממ"כ בהשוואה ל – 140 ממ"כ. מצד שני, במחקר הנוכחי ובמחקר ACCORD נמצא שאין נקודת שפל סיסטולית בהורדת הסיכון לשבץ מוחי. האם עלינו כקלינאים להחליט מה עדיף? האם להוריד עד כמה שאפשר(אם בכלל זה ניתן) את לחץ הדם כדי למנוע שבץ מוחי בחולי יל"ד גם אם הם סובלים ממחלה כלילית או להסתפק בהורדה עד לנקודת השפל שנמצאה במחקר זה כדי למנוע עלייה בשיעור האירועים הכליליים במחיר של סיכון מוגבר יחסית לשבץ מוחי?