חידושים ועדכונים אוקטובר 2009
מאת פרופ' יאיר יודפת
מטרת העיבוד הנוכחי היתה לבדוק השפעת הטיפול ב – ACEI וב – ARB על LVH בחולי יל"ד עם סיכון וסקולרי גבוה. בזרוע ה – TRANSCEND (חולים ללא סבילות לרמיפריל) היתה שכיחות ה – LVH (לפי אק"ג) 12.7% בתחילת המחקר שירדה משמעותית ל – 10.5% אחרי שנתיים ול – 9.9% לאחר 5 שנים לעומת הטיפול באינבו (יחס סיכון מובהק של 0.79). שכיחות ה – LVH בזרוע ה – ONTARGET (רמיפריל או טלמיסרטן או שניהם לעומת אינבו) לפני תחילת המחקר היתה 12.4% והיא ירדה פחות ע"י טיפול בטלמיסרטן או טיפול בשילוב שתי התרופות מאשר הטיפול ברמיפריל בלבד (כל השינויים לא משמעותיים). התפתחות חדשה של LVH היתה קשורה בסיכון גבוה משמעותית באירועים הקרדיו-וסקולריים ושיעורה ירד ב – 37%. השפעת שילוב שתי התרופות על LVH היתה דומה להשפעת רמיפריל בלבד.
Verdecchia P, Sleight P, Mancia G et al; for the ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Effects of telmisartan, ramipril, and their combination on left ventricular hypertrophy in individuals at high vascular risk in the Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global End Point Trial and the Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects With Cardiovascular Disease. Circulation. 2009 Sep 21. [Epub ahead of print].
הערת פרופ' יודפת
המטרה שהושגה במחקר ONTARGET היתה להראות שטיפול ב – ARB (טלמיסרטן) אינו נופל מהשפעת הטיפול ב – ACEI (רמיפריל) על נקודת הקצה הראשונה (סך של תמותה קרדיווסקולרית, אוטם שריר הלב, שבץ מוחי או אישפוז בגלל אי ספיקת הלב) בחולי יל"ד עם מחלה וסקולרית או/ו סוכרת. כידוע, השילוב של שתי התרופות לא תרם לשיפור הפרוגנוזה והיה מלווה בתופעות לוואי שהתבטאו בעיקר בהיפרקלמיה ובהפרעה בתיפקודי הכליות. במחקרים שונים נמצא שטיפול בכל משפחות התרופות יכול לגרום לרגרסיה של LVH בחולי יל"ד והמחשבה בעיבוד הנוכחי היתה שחסימה טובה יותר של AII שמעורב בפתוגנזיס של LVH ע"י ARB לעומת חסימה חלקית ע"י ACEI תביא לרגרסיה גדולה יותר. התוצאות הראו ראשית, שטלמיסרטן בהשוואה לאינבו היה יעיל יותר במניעת LVH ללא השפעה על הרגרסיה. התוצאות נשארו מובהקות גם לאחר תיקון לגורמים מבלבלים כמו הורדת לחץ הדם וחשיפה מוקדמת לתרופות שחוסמות את המערכת רנין-אנגיוטנסין. שנית, שהשפעת הטיפול בטלמיסרטן או הטיפול המשולב של שתי התרופות במניעת LVH היתה טובה במעט יותר אשר השפעת הרמיפריל בלבד אלא שההבדל לא היה מובהק (פחות 8% ע"י טיפול בטלמיסרטן לעומת רמיפריל). החוקרים משערים שהממצא נובע מהפעלת יתר של AT2 ע"י טלמיסרטן. ממצא מעניין אחר היה שלא נמצאה השפעה על ההיארעות של אי ספיקת לב בין הטיפול בטלמיסרטן לעומת אינבו למרות ירידה של 37% במניעת LVH ע"י הטיפול בטלמיסרטן. בכל מקרה יש לזכור שאבחנת LVH נעשתה ע"י אק"ג שאינה כה רגישה כמו אבחנה ע"י אקו-לב ושמדידות לחץ הדם נעשו במרפאה ולא ע"י ABPM. בכתיבת תוצאות אלו לא היו החוקרים עדיין מודעים שבמדגם של כמה מאות חולים שעברו ABPM נמצא ששיעור ניכר מחולים לא סבלו מיל"ד כפי שדווח בכנס האירופי ליל"ד שהתקיים השנה במילאנו.
חסר בויטמין D בנשים הוא גורם סיכון להתפתחות יל"ד בגיל מבוגר יותר.
במחקר שתוצאותיו הוצגו ב - American Heart Association 63rd High Blood Pressure Research Conference in Chicago בספטמבר השנה נכללו 559 נשים לבנות במסגרת Michigan Bone Health and Metabolism Study. לחצי הדם נבדקו כל שנה החל משנת 1993 עד לסיום המחקר בשנת 2007. בנוסף, נבדקה רמת הויטמין D (25-hydroxyvitamin D) בראשית המעקב בו סבלו וטופלו 2% מהנשים ביל"ד ועוד 4% אובחנו כסובלות מיל"ד. בראשית המחקר לא נמצא קשר בין יל"ד סיסטולי לבין רמת הויטמין. חמש עשרה שנים לאחר מכן בשנת 2007 טופלו 19% מהנשים ביל"ד ובעוד 6% אובחן יל"ד שלא היה ידוע מקודם. נשים שסבלו מחסר של ויטמין D בשנת 1993 היו בסיכון מובהק לפתח יל"ד סיסטולי בשנת 2007 לעומת נשים עם רמות תקינות של ויטמין D ב - 1993. יחס הסיכון היה 3.0 לאחר תיקון לגיל, מסת השומן, טיפול תרופתי ליל"ד ועישון.
Griffin F. Presented in the American Heart Association 63rd High Blood Pressure Research Conference; Chicago, Illinois, USA: 23–26 September 2009.
הערת פרופ' יודפת
הערת פרופ' יודפת לאחר החידוש הבא.
חסר בויטמין D הוא גורם סיכון עצמאי ליל"ד בקשישים.
מטרת המחקר האפידמיולוגי מסוג "חתך" ('D'AVIS' study) היתה לבדוק את שכיחות החסר בויטמין D במדגם מייצג של אוכלוסייה ב – 5 מרכזי בריאות באנשים (53% נשים) בגיל 64-93 . הנתונים על לחץ הדם, ויטמין D, PTH, קראטינין, שיינן, סידן ואלבומין נלקחו מהרשומות הרפואיות. ממוצע רמת הויטמין D היתה 17.21 נ"ג/מ"ל (תקין 5-54) כאשר ל – 86% היו רמות מתחת ל – 25 נ"ג/מ"ל. 46% היו בטיפול נגד יל"ד. נמצא קשר הפוך מובהק בין רמת הויטמין D ולחץ הדם הסיסטולי והדיאסטולי גם לאחר תיקון לגורמים מבלבלים.
Almirall J, Vaqueiro M, Baré ML, et al. Association of low serum 25-hydroxyvitamin D levels and high arterial blood pressure in the elderly. Nephrol Dial Transplant. 2009 Sep 11. [Epub ahead of print].
הערת פרופ' יודפת לשני המחקרים
במחקר הראשון שהוא פרוספקטיבי נמצא שחסר ויטמין D בנשים בצעירותן מעלה פי 3 את הסיכון לפתח יל"ד בגיל מאוחר יותר לרוב לאחר חדילת אורח. במחקר השני מסוג "חתך" נמצא שחסר בויטמין D קשור בשיעור גבוה יותר של יל"ד בקשישים. תוצאות מחקרים אפידמיולוגיים שונים שעסקו בנושא זה היו מנוגדות אבל בשני מחקרי קוהורטה פרוספקטיביים (Health Professionals' Follow-Up Study בגברים ו - Nurses' Health Study בנשים) נמצא לאחר מעקב בן 4 שנים (אחרי אנשים ללא יל"ד בבסיס) שרמת ויטמין D נמוכה מ – 15 נ"ג/מ"ל היתה קשורה משמעותית בסיכון לפתח יל"ד לעומת רמה גבוהה מ – 30 נ"ג/מ"ל. המכניזם על הקשר בין ויטמין D ויל"ד אינו ברור. אפשרות אחת היא שויטמין D "מדכא" את המערכת רנין-אנגיוטנסין. אפשרויות נוספות קשורות בהשפעת ויטמין D על צמיחת תאי השריר החלק בכלי הדם, בדלקת ובפקקת. חסר בויטמין D גורם להיפרפאראתירואידיזם משני עם השפעה קרדיווסקולרית שלילית כולל יל"ד ו – LVH. השאלה החשובה היא האם טיפול בויטמין D יכול למנוע או אף לאזן את לחץ הדם. בשני מחקרים אקראיים ופרוספקטיביים אבל קצרי טווח נמצא שטיפול בויטמין D (באחד עם סידן) הוריד משמעותית את לחץ הדם הסיסטולי. הממצאים בשני מחקרים אלו מדגישים את הצורך ל"הכניס" את החסר בויטמין D כאחד הסיבות ליל"ד משני. אין עדיין הסכמה על המינון האופטימלי של הויטמין כאשר יש הטוענים שהמינון המומלץ של 400-600 יחידות בין לאומיות ליום אינו מספיק ויש לקחת מינון בין 1000-5000 יחידות.
יל"ד של ה"חלוק הלבן" קשור בהיעדר "צניחת" השינה
מטרת המחקר השוויצרי היתה לבדוק האם יל"ד של "החלוק הלבן" קשור בהיעדר "צניחת" השינה (nondipping). במחקר נכללו 371 אנשים מ – 74 משפחות ממוצא אפריקאי באי סיישל ו-295 אנשים שנבחרו אקראית ממחקר אוכלוסייה בשוויץ. שכיחות של היעדר צניחה בקרב האפריקאים היתה 51% בלחץ הסיסטולי ו – 46% בלחץ הדיאסטולי והשכיחות של יל"ד של "החלוק הלבן" היתה 4%. השכיחות של היעדר צניחה בשוויצרים היתה 33% בסיסטולי ו -37% בדיאסטולי עם שכיחות של 7% של יל"ד של "החלוק הלבן". בעיבוד לפי משתנים רציפים של שתי ההפרעות נמצא שה"צניחה" התקינה הן הסיסטולית והן הדיאסטולית היתה קשורה משמעותית ביחס הפוך עם תסמונת "החלוק הלבן" בשתי האוכלוסיות. בצורה דומה, ההבדל הין מהירות הדופק במרפאה לבין ממוצע מהירות הדופק בעירנות (ע"י ABPM ) היה קשור ביחס הפוך בין מהירות הדופק בעירנות לבין מהירותו בשינה בשתי האוכלוסיות.
Bochud M, Bovet P, Vollenweider P, et al. Association between white-coat effect and blunted dipping of nocturnal blood pressure. Am J Hypertens. 2009;22:1054-61. .
הערת פרופ' יודפת
הממצאים במחקר מראים שתסמונת "החלוק הלבן" שמאובחנת ע" הפער בין המדידות למרפאה לבין המדידות הביתיות או מדידה בניטור אמבולטורי קשורה בהיעדר "צניחת" הלילה בשתי אוכלוסיות שונות מבחינה גנטית וסביבתית. קשר דומה נמצא בין מהירות הדופק במדידה במרפאה לממוצע העירנות לבין ההבדל במהירות בין העירנות לשינה. היעדר "צניחת" הלילה קשור בפגיעה באברי מטרה ותמותה כללית וקרדיווסקולרית. הסיבה העיקרית לתופעת היעדר הצניחה אינה ידועה ויש שקושרים זאת בפעילות יתר של המערכת הסימפתטית ו/או היכולת להפריש נתרן בעירנות. שכיחות יל"ד של "החלוק הלבן" באוכלוסיה הכללית נעה בין 10-18% ובין 10-38% בקרב חולי יל"ד. הסיכון הקרדיווסקולרי של יל"ד של "החלוק הלבן" נמוך מהסיכון של יל"ד תמידי אם כי קיימות תוצאות מנוגדות ממחקרים שונים לגבי השפעתו על אברי מטרה. מצד שני, במחקרים ארוכי טווח נמצא סיכון מוגבר ליל"ד תמידי, לתנגודת לאינסולין ולעלייה בתמותה הכללית. החוקרים מניחים במחקר הנוכחי ששתי התופעות של יל"ד של "החלוק הלבן" והיעדר "צניחה" קשורות בפעילות יתר סימפתטית. במחקר איטלקי נמצאה נטייה לקשר הפוך בין שתי התופעות אבל הוא לא היה מובהק (Palatini P, et al. Am J Med 1997;103:208). במחקר אחר נמצאה עלייה בשיעור התסמונת המטבולית בקרב אנשים עם יל"ד של "החלוק הלבן" ממצא שקשור בפעילות סימפתטית מוגברת. המחברים אינם דנים בשאלה איך מטפלים בשתי הבעיות ורק מציינים שעל כל חולה עם תסמונת "החלוק הלבן" לעבור ניטור אמבולטורי של לחץ הדם.
למהירות הדופק אין כל חשיבות בבחירת הטיפול נגד יל"ד – עיבוד נוסף ממחקר ASCOT.
מטרת העיבוד היתה לבדוק את השפעת מהירות הדופק על היעילות של הטיפול מבוסס-אטנולול לעומת הטיפול מבוסס-אמלודיפין בחולי יל"ד ללא מחלה כלילית. במודלים לפי COX נבדק האם הפחתת מהירות הדופק תשפיע על האירועים הקרדיווסקולריים או הפרוצדורות הטיפוליות. באנליזות ללא תיקון נכללו 12,759 חולים שעברו 1,966 אירועים. מידת הורדת מהירות הדופק מהבסיס עד לסיום המחקר היתה 12.0 בטיפול מבוסס-האטנולול לעומת 1.3 בטיפול מבוסס-האמלודיפין. נמצאה ירידה משמעותית בכלל האירועים והפרוצדורות בזרוע האמלודיפין לעומת זרוע האטנולול (יחס סיכון מובהק ללא תיקון 0.81). הממצא לא הושפע גם כאשר מהירות הדופק היתה גבוהה בבסיס. ממצאים דומים הושגו גם לגבי אירועים כליליים או של שבץ מוחי.
Poulter NR, Dobson JE, Sever PS, et al. Baseline heart rate, antihypertensive treatment, and prevention of cardiovascular outcomes in ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial). J Am Coll Cardiol 2009;54:1154-1161.
הערת פרופ' יודפת
מהירות הדופק במנוחה נמצאה במחקרים רבים בחזאית עצמאית לתמותה כללית וקרדיווסקולרית באוכלוסייה הכללית ובאלו עם מצבים קרדיווסקולריים אחרים כמו יל"ד. לכן, לא ייפלא שבמקרים אלו מבוצעים טיפולים להורדת מהירות הדופק וזאת גם המחשבה בטיפול ביל"ד. במקרים אלו נהגנו לטפל בחוסם בטה כטיפול ראשוני ביל"ד. בעיבוד אחר של מחקר המשך של ASCOT – CAFÉ שהבאתי ב"חידושים" בחודש ספטמבר השנה נמצא שהאטת מהירות הדופק ע"י חוסמי בטה הוא המנגנון העיקרי שגורם להשפעה המופחתת על הורדת לחץ הדם המרכזי ולקשיחות העורקים בהשוואה לתרופות אחרות נגד יל"ד (Williams B, et al. J Am Coll Cadiol 2009;54:707). תוצאות מחקר זה תורמות עוד יותר למסקנה שאין להשתמש בחוסמי בטה כתרופות הקו הראשון בטיפול ביל"ד. מעניין איך ישפיעו תוצאות אלו על הנחיות ה – JNC 8 שעומדת להתפרסם בקרוב.
לטיפול לפני תחילת מחקר ALLHAT לא היתה השפעה על אירועי אי ספיקת הלב במשך המחקר.
עיבוד post hoc של מחקר ALLHAT נועד לבדוק האם לטיפול שקיבלו החולים לפני תחילת המחקר היתה השפעה על השיעור הנמוך של התפתחות אי ספיקת לב בחולים שטופלו בכלורתאלידון לעומת הטיפול באמלודיפין, בליסינופריל ובדוקסאזוסין. נתונים על הטיפול נאספו בקרב 63% מ – 1479 מקרי אי ספיקת לב שהתפתחו בשנת המחקר הראשונה. בעיבוד הסטטיסטי נבדקו השפעות הגומלין בין הטיפולים הקודמים על התפתחות אי ספיקת הלב. 39% מאלו שפיתחו אי ספיקת לב טופלו קודם בדיורטיקה, 37% ב – ACEI, 17% בחוסמי בטה ו – 47% ב – CCB. יחסי ההסתברות למקרה אחד של אי ספיקת הלב בשנה של שלושת התרופות (אמלודיפין, ליסינופריל ודוקסאזוסין) לעומת כלורתאלידון תוך כדי המחקר לעומת אי נטילת דיורטיקה לפני תחילת המחקר לא היו משמעותיים. תיקון לשאר התרופות שניטלו לפני תחילת המחקר העלה תוצאות דומות.
Grimm RH, Davis BR, Piller LB, et al; ALLHAT Collaborative Research Group. Heart failure in ALLHAT: did blood pressure medication at study entry influence outcome? J Clin Hypertens (Greenwich). 2009;11:466-74.
הערת פרופ' יודפת
אחד הממצאים החשובים במחקר ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) היה עלייה בשיעור אי ספיקת הלב (ללא ועם אישפוז ותמותה) כאשר הסיכון היחסי לפתח אי ספיקת לב היה משמעותי בזרוע האמלודיפין (1.38), בזרוע הליסינופריל (1.19) ובזרוע הדוקסאזוסין (1.80) לעומת זרוע הכלורתאלידון. כידוע, הטיפול בזרוע הדוקסאזוסין הופסק לאור תוצאות אלו. אחת הביקורות על ממצא זה לאחר פירסום התוצאות היתה שלטיפול הקודם בדיורטיקה ו - ACEI שהופסקו היתה השפעה חיובית כוזבת על איבחון אי ספיקת לב. הטענה היתה שהפסקת הטיפול בתקופת הרנדומיזציה "חשפה" מקרי אי ספיקת לב שהיו ממוסכים. כך למשל, בחולים שהיו בטיפול ע"י כלורתאלידון במשך תקופה ארוכה יכולה לפני תחילת המחקר יכלה אי ספיקת הלב "להתעורר" רק אחרי תקופה ארוכה בגלל משך ההשפעה הארוך של טיפול זה. תוצאות העיבוד הנוכחי הראו שאין כל ראיה גם בשנת המחקר הראשונה וגם אח"כ שלטיפול הקודם למחקר כולל דיורטיקה היתה השפעה כל שהיא על התפתחות אי ספיקת הלב. נראה שהטיפול הדיורטי שניתן במחקר מנע התפתחות של אי ספיקת לב שלא נמנעה ע"י הטיפול בשאר תרופות המחקר.
האם CRP משחק תפקיד בפתוגנזה של יל"ד והתסמונת המטבולית?
מחקר מצ'כיה שהוצג בכנס האחרון של המחקר ביל"ד בשיקגו נערך בחולדות היפרטנסיביות שהונדסו גנטית לביטוי או חוסר ביטוי של CRP של בני אדם. נמצא שבחולדות עם הביטוי ל – CRP היו ערכי לחץ הדם גבוהים משמעותית ב – 10-15 ממ"כ לעומת החולדות ללא הביטוי. בחולדות עם הביטוי נמצאו גם היפראינסולינמיה עם עלייה בתנגודת לאינסולין (ללא עלייה ברמת הגלוקוזה), עלייה ברמת הטריגליצרידים, ירידה ברמת האדיפונקטין ומיקרואלבומינוריה.
Pravenec M. Presented at the American Heart Association's 63rd High Blood Pressure Research Conference in Chicago, Sep 25-26, 2009
הערת פרופ' יודפת
הממצאים במחקר זה אם כי בחולדות מצביעים על האפשרות ש – CRP איננו רק סמן של יל"ד, התסמונת המטבולית והתהליך הטרשתי אלא בעצם מעורב ישירות במצבים אלו. החוקרים מניחים שהשפעת ה – CRP עוברת דרך דחק חימצוני שנגרם ע"י הפחתת רמת הגלוטתיון והגברת יצירת חומרים תגובתיים של החומצה התיוברביטורית בכבד. הבאתי את תוצאות מחקר זה בעיקבות הוויכוח שהתעורר לאחר פירסום תוצאות מחקר JUPITER לפני כשנה. במחקר זה נמצא שטיפול ע"י רוסובסטטין במינון של 20 מ"ג ליום הוריד במחצית את האירועים הווסקולריים הראשונים באנשים בריאים עם רמת גבוהה של hsCRP ורמה נמוכה של LDL. אין ספק שדלקת היא מרכיב מכריע בתהליך הטרשתי ואנשים עם עלייה בסמנים הדלקתיים נמצאים בסיכון וסקולרי גבוה, אלא שלא ברור האם דיכוי הדלקת יוריד את שיעור האירועים. מבחן ישיר של תיאורית הדלקת דורש טיפול בגורם עם פרופיל בטיחותי שיעכב את הדלקת מבלי להתערב במרכיבים אחרים של התהליך הטרשתי כמו הורדת רמת ה – LDL ע"י סטטינים. תוצאות המחקר בחולדות תומכות בהשערה ש- CRP אינו רק סמן דלקתי וש"חסרונו" מונע את ההתפתחות של כמה הפרעות שקשורות בתהליך הטרשתי. במחקר המתוכנן של הקבוצה של Ridker – CIRT (Cardiovascular Inflammation reduction Trial) יטופלו 7,000 חולים כליליים יציבים עם עלייה קבועה ב – hsCRP במינון קטן ביותר של מתוטרקסט (10 מ"ג פעם בשבוע). תרופה זאת בעיקר כנגד רוימטואיד ארתריטיס מורידה כידוע את רמת ה – TNF alpha, IL-6 וה – CRP. תיאורית הדלקת אם תתאמת בתוצאות הניסוי תצדיק גישה חדשה למניעה וטיפול במחלות קרדיווסקולריות.
לחוסמי בטה יש השפעה מופחתת על רגרסיה של LVM בחולי יל"ד – מטה-אנליזה
מטרת המטה-אנליזה היתה לבחון השפעת דיורטיקה, חוסמי בטה, CCBs, ACEIs ו – ARBs על רגרסיה של מסת החדר השמאלי בחולי יל"ד על בסיס של מחקרים פרוספקטיביים, אקראיים והשוואתיים. במבחנים סטטיסטיים נערכו השוואות בן זוגות של משפחות תרופות והשוואות בין כל משפחת תרופות לבין יתר משפחות התרופות. נכללו 75 פירסומים עם 84 השוואות בין זוג משפחות שכללו 6,001 חולים. רגרסיה של מסת החדר השמאלי ע"י חוסמי בטה היתה פחותה משמעותית מרגרסיה ע"י ARBs (9.8% לעומת 12.5%) אבל לא נמצא הבדל משמעותי בהשוואות בין זוגות אחרים של משפחות התרופות. חוסמי בטה היו גם נחותים בהשפעתם על הרגרסיה בהשוואה ליתר משפחות התרופות.
הערת פרופ' יודפת
יתרונה של המטה-אנליזה הנוכחית היא בהשוואה בין זוגות של משפחות תרופות ובהשוואה בין כל משפחה ליתר משפחות התרופות, ובהכללה רק של מחקרים פרוספקטיביים, אקראיים או השוואתיים. גם במטה-אנליזה קודמת נמצא ש- ARBs הורידו את מסת החדר השמאלי יותר משאר התרופות – 13% לעומת CCBs (11%), ACEIs (10%), דיורטיקה (8%) וחוסמי בטה (6%). (Klingbeil AU, et al. Am J Med 2003;115:41). אחד ההסברים להשפעה הפחותה של חוסמי הבטה על הרגרסיה קשורה בהשפעה המופחתת על לחץ הדם המרכזי בהשוואה ליתר התרופות כך שהורדת העומס על החדר השמאלי היא מופחתת בהשוואה ליתר משפחות התרופות ללא השפעה על מהירות הדופק. על ההשפעה המופחתת של חוסמי הבטה על לחץ הדם המרכזי דיווחתי גם ב"חידושים" בחודש ספטמבר (Mackenzie IS, et al. Hypertension. 2009;54:409). האם ממצאי מטה-אנליזה זאת מנחיתים מכה נוספת על חוסמי הבטה? במרבית המחקרים חוסם הבטה היה אטנולול והשאלה האם הממצאים נכונים רק לגביו והאם הממצאים יהיו שונים בטיפול בחוסמי הבטה החדשים עם התכונות הנוספות. נחוצים מחקרים נוספים כדי לברר האם חוסמי קולטני האנגיוטנסין הם תרופות הבחירה לרגרסיה של מסת החדר השמאלי והאם הם ישפרו את הפרוגנוזה הקרדיווסקולרית?
צמצום בצריכת המלח – אחד הפתרונות ליל"ד עמיד לטיפול
מטרת המחקר היתה לבדוק האם צמצום בצריכת מלח ישפיע במקרים של יל"ד עמיד לטיפול. במחקר האקראי והמצולב (crossover) נטלו חלק 12 חולי ילד עמיד לטיפול (עם 3,4 תרופות בממוצע במדידה ע"י ABPM) שמחציתם טופלו במשך שבוע בכלכלה דלת-מלח (50 ממו"ל ליממה) ומחציתם בכלכלה עשירת מלח (250 ממו"ל ליממה עם הפרדה של שבועיים בין החלפת הטיפול בין 2 הזרועות. הבדיקות הנוספות כללו BNP, PRA, הפרשת אלדוסטרון, נתרן ואשלגן ביממה, מהירות גל הדופק ומדד האוגמנטציה שנבדקו בין תקופות הכלכלה השונות. לחץ הדם הממוצע בבסיס היה 145.8/83.9, הפרשת הנתרן הממוצעת היתה 46.1 בכלכלה דלת מלח לעומת 252.4 ממו"ל ליממה. כלכלה דלת מלח הורידה את לחץ הדם ב – 22.7/9.1 ממ"כ. נמצאה עליה ב – PRA וירידה ב – BNP ופינוי הקראטינין בכלכלה דלת מלח דבר המעיד על הפחתה בנפח התוך-כלי.
Pimenta E, Gaddam KK, Oparil S, et al. Effects of dietary sodium reduction on blood pressure in subjects with resistant hypertension: results from a randomized trial. Hypertension. 2009;54:475-81.
הערת פרופ' יודפת:
זהו המחקר הראשון בו נבדקה השפעת כלכלה דלת מלח על יל"ד עמיד לטיפול. חסרונו העיקרי של המחקר הוא במספר הקטן של הנבדקים. במחקרים תצפיתיים נמצא שכלכלה עשירת מלח קשורה ביל"ד. למשל, במחקר הבין לאומי INTERSALT שבו נכללו אנשים עם ובלי יל"ד נמצא שצריכת 100 ממו"ל נתרן ליום היתה קשורה בירידה של 2.2 ממ"כ בלחץ הדם הסיסטולי לאחר תיקון לגורמים מבלבלים. ניסויים בכלכלות דלות מלח בחולי יל"ד הראו ירידה בלחץ הדם ובמחקר שנערך ע"י Gavras וחב' נמצאה ירידה של 21/7 ממ"כ בכלכלה דלת מלח מוגזמת (10 ממו"ל ליום) ביחד עם מינונים גדולים של דיורטיקה. תוצאות המחקר הנוכחי מראות שחולים עם יל"ד עמיד לטיפול הם רגישים למלח וצמצום הצריכה יכול לעזור לאיזון לחץ הדם. טיפול בחוסמי המערכת רנין אנגיוטנסין יכול להסביר חלקית את הגברת הרגישות למלח בחולים אלו. כפי שציינתי בתקציר המחקר, העלייה ב – PRA הירידה ב – BNP, בפינוי הקראטינין ובמשקל בכלכלה דלת מלח מעידה על ירידה בנפח התוך-כלי ממצא שתומך בתיאוריה שאצירת נוזלים תורמת ליל"ד עמיד לטיפול אם כי אצירה זאת בגלל צריכת מלח מוגברת אינה מגיבה לטיפול בהידרוכלורתיאזיד. החוקרים מניחים שהמינון המקובל הוא נמוך מדי כדי להשפיע. נמצא גם שיפור במדדי האוגמנטציה ומהירות גל הדופק שמעידים על ירידה בקשיחות העורקים. השאלה העיקרית שמתעוררת מהניסוי היא האם כלכלה כזאת ישימה בחיי היום יום בעיקר שחלק גדול מהמזון שלנו הוא מעובד עם ריכוז מלח גדול.
האם למעכבי רנין הישירים יש השפעה כלייתית וקרדיווסקולרית מעבר להורדת לחץ הדם?
מטרת הסקירה הסיסטמטית היתה לבדוק את השפעת מעכבי הרנין על סמנים כלייתיים וקרדיווסקולריים. בסקירה נכללו 52 מחקרים. איזון לחץ הדם השתפר עם הכנסת הדור החדש של משפחה זאת - האליסקירן. במחקרים מעבדתיים וקליניים נמצאה השפעה חזקה על סמני תיפקודי הכליות כולל עלייה בזרימת הפלסמה בכליות והפחתת האלבומינוריה. השפעה זאת נגרמה רק ע"י מעכבי הרנין או בשילוב עם מעכבים אחרים של המערכת רנין-אנגיוטנסין דבר המעיד על השפעה גדולה בהגנה על הכליות. נמצא גם שיפור בפרמטרים ההמודינמיים הקרדיווסקולריים – התנגודת ההיקפית, לחץ הדם ומדד מסת החדר השמאלי במידה דומה כמו שאר מעכבי המערכת רנין-אנגיוטנסין. יתרה מכך, הוספת מעכב רנין לטיפול באי ספיקת לב מורידה את רמת ה – BNP.
Heerspink HJ, Perkovic V, de Zeeuw D. Renal and cardio-protective effects of direct renin inhibition: a systematic literature review. J Hypertens. 2009 [Epub ahead of print].
הערת פרופ' יודפת:
להפעלה כרונית של המערכת רנין-אנגיוטנסין יש השפעה שלילית הן כלייתית והן קרדיווסקולרית. חסימת מערכת זאת ע"י ACEI או ARB גורמת לעלייה קומפנסטורית ברמת פעילות הרנין בפלסמה שמפעילה את המערכת רנין-אנגיוטנסין עם דיכוי בלתי מספיק של האנגיוטנסין 2. עיכוב ישיר של הרנין מונע תופעה זאת ובמחקרים קליניים שנסקרו כאן נמצאה השפעה חיובית על המדדים הכלייתיים והקרדיווסקולריים. לדוגמא, במחקר AVOID (Evaluation of Proeinuria in Diabetes) נמצאה ירידה משמעותית של 20% בהפרשת החלבון (ביחד עם לוסרטן) לעומת הטיפול באינבו וירידה מופחתת בשיעור הסינון הגלומרולרי המחושב. במחקר ALLAY (Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy) נמצאה ירידה משמעותית במדד מסת החדר השמאלי מעבר להורדת לחץ הדם ע"י טיפול באליסקירן לבד או עוד יותר בשילוב עם לוסרטן. ב – ALOFT (Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment) נמצאה ירידה משמעותית ב – BNP ע"י הוספת אליסקירן לטיפול המקובל נגד אי ספיקת לב לעומת אינבו. הוספת נוגד-אלדוסטרון לאליסקירן לעומת אינבו הורידה עוד יותר את רמת ה – BNP. ממצאים ממחקרים אלו הראו גם ששילוב של אליסקירן עם תרופה נוספת נוגדת המערכת רנין-אנגיוטנסין משפרת את התוצאות לעומת ההידרדרות בתיפקודי הכליות שנמצאה ע"י שילוב של ACEI עם ARB במחקר ONTAGET. כיום נמצאים בשלבים שונים מחקרים בהם נבדקת ההשפעה ארוכת הטווח על האירועים הכלייתיים והקרדיווסקולריים. במחקר ASPIRE (Aliskiren Study in Post- Myocardial Infarction Patients to Reduce Remodeling) נבדקת השפעת האליסקירן (בתוספת טיפול סטנדרטי) במניעת עיצוב מחדש (remodeling) בחולים לאחר אוטם שריר הלב עם תיפקוד ירוד של החדר השמאלי. במחקר ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetic Nephropathy) נבדקת השפעת האליסקירן על מניעת סיבוכי הסוכרת בחולים עם אלבומינוריה ושיעור סינון גלומרולרי בין 30-59 או באלו עם סיפור של מחלה קרדיווסקולרית ושיעור סינון גלומרולרי נמוך. יעילות הטיפול באליסקירן על התחלואה והתמותה באי ספיקת לב תיבדק במחקרי ASTRNAUT ו – ATMOSPHERE ובמחקר APOLO ייבדק האם הטיפול באליסקירן יוריד את התחלואה והתמותה הקרדיווסקולרית בקשישים עם יל"ד וגורמי סיכון קרדיווסקולריים נוספים.