אתר החברה ליתר לחץ-דם The Israeli Society of Hypertension

רופאים - ראשי | דף כניסה

חידושים ועדכונים אוקטובר 2008

מאת פרופ' יאיר יודפת

האם דיסליפידמיה היא חזאית להתפתחות יל"ד?

מטרת המחקר מפינלנד היתה לבדוק את הקשר בין דיסליפידמיה להתפתחות של יל"ד ע"י מעקב אחרי קוהורטה מבוססת-אוכלוסיה של 311 גברים עם משקל תקין בגיל הביניים ללא יל"ד. לאחר 7 שנות מעקב פיתחו 88 (28%) גברים יל"ד. עלייה בסטיית תקן אחת ברמת הטריגליצרידים העלתה משמעותית את הסיכון ל – 1.6 להתפתחות יל"ד ללא כל קשר למאפייני התסמונת המטבולית כולל היעדר תנגודת לאינסולין. בעיבוד רב-משתנים נמצא שגם כמות הטריגליצרידים ב – HDL ורמת האפו-B היו קשורים בהתפתחות יל"ד. בעיבוד במודל stepwise backwards logistic regression נמצא שרמת ה – LDL וכמות הטריגליצרידים ב – HDL היו חזאים משמעותיים להתפתחות יל"ד בעוד שרמת ה – HDL נמצאה כמגינה.

Laaksonen DE, Niskanen L, Nyyssönen K, et al. Dyslipidaemia as a predictor of hypertension in middle-aged men. Eur Heart J 2008;29:2561-68.

הערת פרופ' יודפת
התסמונת המטבולית כוללת כידוע השמנה, יל"ד, היפרטריגליצרידמיה, רמת HDL נמוכה ועלייה בתנגודת לאינסולין. חולי יל"ד סובלים משיעור גבוה של דיסליפידמיה. במחקר הנוכחי נכללו גברים ללא משקל עודף וללא הפרעה מטבולית נוספת פרט לדיסליפידמיה. בכל צורות העיבודים הסטטיסטיים נמצא שמרכיבים שונים בהפרעה בשומני הדם קשורים בסיכון להתפתחות יל"ד. השאלה המתעוררת היא האם טיפול מקדים בדיסליפידמיה יכול למנוע התפתחות של יל"ד? או האם מנגנון כל שהוא שקשור בדיסליפידמיה הוא אחראי גם להופעה מאוחרת יותר של יל"ד? נצטרך למחקרים נוספים כדי לענות על שאלות אלו.

כל סוגי יל"ד מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי

במחקר הקוהורטה הפרוספקטיבי שנתוני הבסיס שלו נאספו בשנת 1991 במדגם לאומי סיני נכללו כ – 170 אלף גברים ונשים בגיל 40 ומעלה. החולים חולקו לתתי-הסוג של יל"ד ונבדקה ההיארעות של מחלה קרדיו-וסקולרית או תמותה.

במעקב ממוצע של 8.3 שנים ולאחר תיקון למשתנים שונים היה הסיכון היחסי בהשוואה לנורמוטנסיביים משמעותי לכל סוגי יל"ד:

יל"ד סיסטולי ודיאסטולי (שווה או מעל 140/90 ממ"כ) -- 2.73 לתחלואה ו – 2.53 לתמותה.

יל"ד סיסטולי בדיד (סיסטולי שווה או מעל 140 ממ"כ ודיאסטולי מתחת ל – 90 ממ"כ) – 1.78 לתחלואה ו – 1.68 לתמותה.

יל"ד דיאסטולי בדיד (סיסטולי מתחת ל – 140 ודיאסטולי שווה או מעל 90 ממ"כ) – 1.59 לתחלואה ו – 1.45 לתמותה.

חולים מטופלים נגד יל"ד (ערכים מתחת ל – 140/90 ממ"כ) –2.01 לתחלואה ו – 1.61 לתמותה.

חולים מטופלים נגד יל"ד (לחץ דם שווה או גבוה מ – 140/90 ממ"כ) –3.37 לתחלואה ו – 2.88 לתמותה.

Kelly TN, Gu D, Chen J, Huang JF, et al. Hypertension subtype and risk of cardiovascular disease in Chinese adults. Circulation 2008; 118: 1558–1566.

הערת פרופ' יודפת
תרומתו העיקרית של מחקר זה הוא בביצוע השוואה בסיכון הקרדיו-וסקולרי בין נורמוטנסיביים לבין כל תתי-הסוג של יל"ד. כצפוי הסיכון המוגבר ביותר הוא בקרב חולים עם יל"ד סיסטולי ודיאסטולי ואחריו יל"ד סיסטולי בדיד ודיאסטולי בדיד. ממצאים אלו היו נכונים לכל הגילים ולשני המינים. הסיכון היחסי של יל"ד סיסטולי בדיד נמוך מהממצאים בקרב אוכלוסייה מערבית אבל על הממצא שיל"ד דיאסטולי בדיד הוא גורם סיכון קיימות תוצאות מנוגדות. הממצא המפתיע הוא שגם חולים מאוזנים (מתחת ל – 140/90 ממ"כ) נמצאים בסיכון מוגבר לתחלואה ותמותה קרדיו-וסקולרית בהשוואה לנורמוטנסיביים שממוצע לחץ הדם שלהם היה נמוך יותר. המחברים מנסים להסביר זאת בממצאים הידועים ממחקרים אחרים שגם "טרום יל"ד" הוא גורם סיכון. הממצאים מעניינים אבל מספר המגבלות גדול. ראשית, מדידת לחץ הדם נעשתה במרפאות ושנית, לא נבדקו נתונים רבים שמשפיעים על הסיכון כמו עישון, שומני הדם וסוכרת.

האם השאיפה להורדת לחץ הדם הסיסטולי מתחת לגבול מסויים בחולים כליליים או סוכרתיים היא מוגזמת? עיבוד נוסף של מחקר ONTARGET

בכנס האחרון של החברה הקרדיולוגית האירופית הציג פרופ' Sleight עיבוד נוסף של מחקר ONTARGET. כידוע נכללו במחקר חולים קשישים כליליים ו/או סוכרתיים עם יל"ד קל (כולם היו מטופלים תרופתית) שטופלו בנוסף או ע"י טלמיסרטן או רמיפריל או ע"י שניהם. הממצאים לגבי לחץ הדם הראו שבהשוואה לטיפול ברמיפריל נמצאה ירידה גדולה יותר ע"י טלמיסרטן וגדולה עוד יותר ע"י הטיפול המשולב. בעיבוד הנוסף חולקו כל המשתתפים ל – 4 רבעוני לחץ הדם ללא כל קשר לאיזה זרוע במחקר הם היו שייכים. בעיבוד נמצא שרק חולים שהיו ברבעון העליון של לחץ הדם (סיסטולי מעל 154 ממ"כ) היו בסיכון מוגבר משמעותי לנקודת הקצה הראשונית שכללה תמותה קרדיו-וסקולרית, שבץ מוחי, אוטם שריר הלב או אישפוז בגלל אי ספיקת לב. לעומת זאת ההפתעה היתה שכאשר בחנו את הקשר עם נקודות הקצה הראשוניות בנפרד לא נמצא הבדל בין ארבעת רבעוני לחץ הדם לגבי תמותה קרדיו-וסקולרית או אוטם שריר הלב– כלומר הורדת לחץ הדם לא תרמה להורדת 2 הסיכונים האלו. מצד שני, נמצאה ירידה משמעותית בשבץ המוחי בחולים שהיו ברבעון התחתון של לחץ הדם (שווה או מתחת ל – 130 ממ"כ) לעומת החולים ברבעון העליון. ממצא נוסף ומפתיע היה שאמנם חולי סוכרת ברבעון העליון של לחץ הדם היו בסיכון גבוה לנקודת הסיום הראשונית אבל דווקא החולים ברבעון התחתון היו בסיכון גבוה לתמותה קרדיו-וסקולרית.

Sleight P. Presented in the European Society of Cardiology (ESC) 2008 Congress August 30, 2008 - September 3, 2008, Munich, Germany.

הערת פרופ' יודפת
מחקר ONTARGET מספק לנו יותר ויותר הפתעות. שנים חשבנו שכל כמה שמורידים את לחץ הדם כך מורידים את הסיכון לתחלואה ולתמותה קרדיו-וסקולרית. מהתוצאות התברר שהשילוב של ACEI עם ARB הוריד אמנם את לחץ הדם יותר מאשר כל תרופה בנפרד אבל תופעות הלוואי בעיקר הכלייתיות היו קשורות בהורדה הגדולה יותר של לחץ הדם. במחקר התאום TRANSCEND ( עליו דיווחתי בחודש ספטמבר) נמצא שטיפול ב –ARB לא היה יעיל יותר מטיפול באינבו לגבי נקודת הקצה הראשונית באותם חולים שטופלו רק בטלמיסרטן בגלל אי סבילות לרמיפריל. גם במחקר PROFESS לא נמצא שטלמיסרטן הוריד את הסיכון לשבץ מוחי חוזר (Yusuf S, et al. NEJM 2008;359:1225). בעיבוד הנוכחי נמצא שהורדת לחץ הדם לא הורידה את התמותה הקרדיו-וסקולרית ואת היארעות אוטם שריר הלב לפחות בחולים עם יל"ד קל שהיו מטופלים בשאר התרופות נגד יל"ד. נמצאה אמנם ירידה בסיכון לשבץ מוחי עם הורדת לחץ הדם אבל סיכון מוגבר לתמותה קרדיו-וסקולרית בחולי סוכרת ברבעון התחתון של לחץ הדם. כל הממצאים האלו מעידים כביכול שלהורדת לחץ הדם יש השפעות שונות על מרכיבי נקודת הקצה הראשונית. השאלה החשובה מתוצאות עיבוד זה היא האם שאיפתנו להוריד את לחץ הדם לפחות בחולי סוכרת מתחת ל – 130 ממ"כ גורמת נזק יותר מתועלת? פרופ' Ruschitzka משוויץ שדן בתוצאות העיבוד הנוכחי מציין שממצאים אלו וממצאים ממחקרים אחרים "מכסים במידת מה של עננות" את תרומתם של ה – ARBs ושהמסר בעל החשיבות הגדולה ממחקר ONTARGET לגבי לחץ הדם הוא שמעכבי האנזים המהפך או חוסמי תעלות הסידן הן התרופות המועדפות, שאין הצדקה להוריד את לחץ הדם מתחת ל – 140/90 ממ"כ בחולים עם סיכון קרדיו-וסקולרי גבוה או עם מחלה כלילית ושהוא מעדיף הוספת חוסם בטא באם השילוב של ACEI עם CCB אינו מספיק.

הנחיות מעודכנות של החברה האמריקאית ליל"ד לטיפול ביל"ד בסוכרת

בהנחיות המעודכנות קיימת המלצה לא להשתמש בדיורטיקה וחוסמי בטא בחולי סוכרת היות והם מחמירים את הסטטוס הגליקמי וגם מגבירים הופעת סוכרת חדשה בחולים עם רמת סוכר מופרעת בצום. מצד שני, הטיפול הראשוני המומלץ הוא ע"י נוגדי המערכת רנין-אנגיוטנסין ואם לחץ הדם הוא גבוה יותר מ – 20/10 ממ"כ מעל המטרה (מתחת ל – 130/80 ממ"כ) ניתן להוסיף נוגדי תעלות הסידן או דיורטיקה ממשפחת התיאזידים. ניתן לשקול שינוי בטיפול תוך 2-3 שבועות בניגוד להמלצה הקודמת של 4-8 שבועות. יש להפנות מיידית חולה שלא מצליחים לאזן למומחה ליל"ד. ההמלצות חוזרות על הצורך בשינוי אורחות החיים ביחד עם איזון הדוק של הסוכרת שמוגדר כהמוגלובין מסוכר מתחת ל 7% ורמת גלוקוזה לפני הארוחה של 70-130 מ"ג/ד"ל. כל חולי הסוכרת צריכים לקבל טיפול בסטטינים עם תוספת לפי הצורך של תרופות שמורידות את רמת הליפידים כדי להוריד את רמת ה – LDL מתחת ל – 70 מ"ג/ד"ל, טריגליצרידים מתחת ל – 150 מ"ג/ד"ל ועלייה ברמת ה – HDL בגברים מעל 40 מ"ג/ד"ל ובנשים מעל 45 מ"ג/ד"ל. על כל החולים עם יל"ד וסוכרת לקבל אספירין במינון של 75-162 מ"ג/ליום.

Bakris GL, Sowers JR; on behalf of the American Society of Hypertension Writing Group. ASH Position Paper: Treatment of hypertension in patients with diabetes-an update. J Clin Hypertens (Greenwich). 2008;10:707-713.

הערת פרופ' יודפת
עידכונים אלו מבוססים על תוצאות של מחקרים שפורסמו בשנים האחרונות. המלצות אלו כמו אחרות מעלות בי את החשש שמחבריהם לא טיפלו ביל"ד בחולי סוכרת. לפי ניסיוני כמומחה ליל"ד ועמיתיי שיעור ההצלחה של איזון לחץ הדם בחולי סוכרת הוא סביב 30% וזאת למרות טיפול בכל משפחות התרופות נגד יל"ד. במחקרים שעסקו בנושא זה כמו UKPDS ו – ADVANCE נמצא שכל הורדה בלחץ הדם בחולי סוכרת כולל אלו עם לחץ דם תקין מורידה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי ולכן נראה לי שהמטרה של הורדה מתחת ל – 130/80 ממ"כ היא רחוקה מאד מהמציאות. יתרה מכך, ב"חידוש" הקודם הראיתי שהורדת לחץ הדם מתחת לערכים אלו בחולי סוכרת כפי שנמצא במחקר ONTARGET מעלה את הסיכון לתמותה קרדיו-וסקולרית. אני מסכים בהחלט שכל חולה סוכרת צריך לקבל טיפול בסטטינים גם אם ערכי ה – LDL תקינים כמו שנמצא במחקר CARDS. טיפול בסטטינים ופעילות גופנית מעלים במעט את ה – HDL אבל מבחינה מעשית איני רואה זאת בעיקר שמרבית חולי הסוכרת בטיפולי סובלים מנכויות שונות. אין ויכוח לגבי מתן אספירין כמניעה שניונית בחולים קרדיו-וסקולריים עם או בלי סוכרת. במאמר מערכת שפורסם בימים אלו ב – BMJ (Hiatt WR, 2008;337:a1806) מציין פרופ' היאט מאוניברסיטת קולורדו שאין כל הוכחה מבוססת-ראיות שטיפול באספירין יעיל במניעה ראשונית כולל באלו עם סיכון גבוה כפי שנמצא במחקר שפורסם באותה חוברת על חוסר היעילות של טיפול באספירין ונוגדי חימצון בחולי סוכרת עם מחלת עורקים היקפית (Belch J, et al. BMJ 2008; 337:a1840).

הקשר בין תגובת לחץ הדם למאמץ, אלבומינוריה וקשיחות העורקים בחולי יל"ד

מטרת המחקר היווני היתה לראות האם יש קשר בין תגובת לחץ הדם למאמץ לבין סמנים של טרשת עורקים תת-קלינית. במחקר נטלו חלק 171 גברים בגיל ממוצע של 52 עם יל"ד בשלבים 1 ו -2 ללא טיפול ועם מבחן מאמץ שלילי מבחינה קרדיאלית. מתוכם, 48 חולים סבלו מתגובה היפרטנסיבית למאמץ (שיא לחץ הדם שווה או מעל 210 ממ"כ) ו – 123 חולים עם תגובה תקינה למאמץ שימשו כבקרה. כולם נבדקו ליחס אלבומין/קראטינין (ARR) ולמהירות גל הדופק. לחולים עם תגובה היפרטנסיבית למאמץ היו ערכים גבוהים יותר משמעותית של ARR ומהירות גבוהה יותר של גל הדופק ללא קשר לגורמים דמוגרפיים וקליניים. גורמים נוספים שהיו קשורים באופן עצמאי בתגובה המוגברת של לחץ הדם למאמץ היו לחץ הדם הסיסטולי במנוחה, BMI ומהירות הדופק במנוחה. יחס הסיכון של ARR לתגובת היתר למאמץ היה 7.45.

Tsioufis C, Dimitriadis K, Thomopoulos C, et al. Exercise blood pressure response, albuminuria, and arterial stiffness in hypertension. Am J Med. 2008;121:894-902.

הערת פרופ' יודפת
במחקר זה נמצא שיש קשר בין תגובת יתר של לחץ הדם במאמץ, אלבומינוריה וקשיחות העורקים. קיימות מספר עבודות שמראות שיש קשר בין מיקרואלבומינוריה וקשיחות העורקים. במחקר הולנדי (Hermans MM, et al. J Am Soc Nephrol 2007;18:1942) נמצא שגם ירידה בפינוי הקראטינין וגם מיקרואלבומינוריה (אפילו בערכים שנחשבים עדיין תקינים) קשורים כל אחד באופן עצמאי בקשיחות העורקים. דבר זה מסביר בחלקו גם מדוע הפרעות אלו בתיפקודי הכלייה קשורות בעליית הסיכון למחלה קרדיו-וסקולרית. לא הצלחתי למצוא מחקרים שקושרים תגובת יתר למאמץ עם תיפקודי הכלייה בחולי יל"ד אבל ישנם מספר מחקרים שבהם נמצא קשר בין תגובה זאת למחלת עורקים היקפית, להפרעה בתיפקוד הדיאסטולי של הלב ולפגיעה באברי מטרה ב"טרום" יל"ד. במחקרים נוספים נמצא שתגובה מופרזת של לחץ הדם למאמץ מעידה על הפרעה בתיפקוד האנדותל בחולי יל"ד. הקשר בין הפרשת החלבון עם התגובה המואצת של לחץ הדם במאמץ מעלה את האפשרות שאלבומינוריה משחקת תפקיד נכבד בהבנת תגובת לחץ הדם למאמץ. לפנינו אם כן, שלושה מבחנים שכל אחד תורם בנפרד במידה והוא מופרע לאבחנה של טרשת עורקים עוד בשלבים הראשונים ולחישוב הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

האם דלקת מעורבת בפגיעה באברי מטרה כבר בשלב המוקדם של יל"ד?

מטרת המחקר הספרדי היתה לבחון את הקשר בין פרמטרים דלקתיים (hs-CRP) ו - tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) בנסיוב ובשתן לבין סמנים לבביים וכלייתיים תת-קליניים (LVH ומיקרואלבומינוריה) של פגיעה מוקדמת באברי מטרה ביל"ד עצמוני. במחקר נטלו חלק 21 חולי יל"ד חדש מתואמים מבחינת BMI ומין לנורמוטנסיביים. רמות ה - hs-CRP ורמת ה - TNF-α בשתן היו גבוהות בחולים עם מיקרואלבומינוריה ולחולים עם LVH היו ערכים גבוהים יותר של TNF-α בשתן. ההבדל היחיד בין חולי יל"ד ללא LVH לבין הבקרה היה הפרשה מוגברת יותר בשתן של TNF-α. באנליזה רבת-משתנים נמצאה קורלציה משמעותית בין הפרשת החלבון בשתן לבין ממוצע לחץ הדם, hs-CRP, TNF-α בשתן ו – LVH כל אחד באופן עצמאי כאשר ה – LVH היה בקורלציה משמעותית להפרשת החלבון בשתן, TNF-α בשתן ו - hs-CRP. ב - Multiple logistic regression analysis כאשר הפגיעה באברי מטרה משמשת כמשתנה תלוי נמצא ש - hs-CRP והפרשת TNF-α בשתן קשורים משמעותית באופן עצמאי לפגיעה באברי מטרה.

Navarro-González JF, Mora C, Muros M, et al. Association of tumor necrosis factor-alpha with early target organ damage in newly diagnosed patients with essential hypertension. J Hypertens. 2008;26:2168-75.

הערת פרופ' יודפת
הממצא ש - TNF-α נמצא באופן עצמאי בקורלציה עם הפרשת החלבון בשתן ו – LVH ביל"ד עצמוני מצביע על האפשרות שבפגיעה באברי מטרה מעורב תהליך דלקתי. במחקר מקוריאה נמצאה קורלציה בין IL-6 ו - TNF-α לבין הואריאביליטי של ערכי לחץ הדם עם ההשערה שדלקת יכולה להיות המתווכת בקשר בין השונות בלחץ הדם לבין הפגיעה באברי מטרה. במחקר מפולין נמצאה קורלציה משמעותית בין רמת הפיברינוגן וה- TNF-α לבין העובי מדיה-אינטימה של עורק התרדמה בחולי יל"ד לעומת החולים בבקרה. במחקר הנוכחי מעלים החוקרים את ההשערה ש - TNF-α הוא כנראה סמן לפגיעה פרה-קלינית באברי המטרה בחולי יל"ד. הצעד הבא יהיה לבדוק השפעת חוסמי פעילות ה- TNF-α על ההתפתחות וההתקדמות של פגיעה באברי מטרה בחולי יל"ד.