חידושים ועדכונים לחודש אוקטובר 2006
מאת ד"ר טראוב
מחברי המאמר עשו שימוש בנתונים של 8831 משתתפי המחקר LIFE כדי לבדוק אם הנסיגה של היפרטרופיה של החדר השמאלי [LVH] כתוצאה מטיפול להורדת לחץ דם משפיעה על היארעות פרפור פרוזדורים. כזכור, מחקר LIFE נערך בשנים 1995-2001 באופן כפול סמיות ואקראי בגברים ונשים בני 55-80 עם יתר לחץ דם ו- LVH ובו הושוותה השפעת לוסרטן לזו של אטנולול. תוך מעקב ממוצע של 4.7 שנים הופיע פרפור פרוזדורים חדש בקרב 290 חולים עם נסיגה של LVH לעומת 411 חולים ללא נסיגת LVH, ללא קשר לסוג הטיפול שקיבלו להורדת לחץ הדם או למידת הירידה של לחץ הדם. הופעה זאת של פרפור פרוזדורים מבטאת שיעור היארעות של 14.9 לעומת 19.0 ל- 1000 שנות חולה, בהתאמה. לאחר חישובים של תיקון בשל גורמים נוספים שונים, נמצא שכל ירידה של סטיית תקן ב- LVH היתה מלווה בהפחתה של 12.4% בהופעת פרפור פרוזדורים [שיעור סיכון = 0.88]. החוקרים מסיקים שנסיגת LVH עקב טיפול להורדת לחץ דם מלווה בירידת הסבירות להופעה חדשה של פרפור פרוזדורים, ללא תלות במידת הירידה של לחץ הדם או בסוג הטיפול. לפיכך הם טוענים שבחולים עם יתר לחץ דם ו- LVH רצוי להשתמש בתרופות המכוונות להפחתת LVH, כגון חוסמי קולטני אנגיוטנסין.
Okin PM, Wachtell K, Devereux RB, et al:
Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy and decreased
incidence of new-onset atrial fibrillation in patients with hypertension
JAMA. 2006;296:1242-1248.
הערות ד"ר טראוב: תוצאות מחקר LIFE סוכמו במדור זה ע"י פרופ' יודפת בחודש מאי 2002 ותוצאות נוספות במאי 2004. כמו כן סיכמנו במדור מאמרים ממחקר LIFE שהתייחסו להיבטים שונים. המאמר הנ"ל מביא עוד נושא ספציפי ומנסה גם בדרך זאת להצביע על עליונות השימוש בלוסרטן [או ARB בכלל] לעומת תכשירים אחרים. כזכור, הביקורת העיקרית לגבי מחקר LIFE היתה שלוסרטן הושווה במחקר הזה לאטנולול, כאשר ידוע גם ממחקרים קודמים וגם כאלה שנעשו אחרי LIFE שחוסמי ביטא אינם יעילים במיוחד בהורדת לחץ הדם בגיל שמעל 55 שנים. יחד עם זאת, המאמר הנ"ל מצביע באופן ברור על כך שהשפעה תרופתית לנסיגת LVH עשויה למנוע התפתחות פרפור פרוזדורים. יתכן שההסבר לכך נעוץ בנסיגה מקבילה של היפרטרופיה של הפרוזדור השמאלי, אולם אפשרות זאת לא נבדקה.
השפעת צלקוקסיב על לחץ הדם והסיכון הקרדיו-וסקולרי
המחקרים ארוכי הטווח APC ו- PreSAP נועדו לבדוק את היעילות של צלקוקסיב בהשוואה לאינבו במניעת הופעת אדנומות חדשות לאחר כריתת פוליפים במעי הגס. תוצאות משני המחקרים לגבי הסיכון לסיבוכים קרדיו-וסקולריים ולעליית לחץ הדם נבדקו ביחד כדי לאפשר חישובים סטטיסטיים יותר משמעותיים. במעקב של 37 חודשים נפטרו או חלו בשבץ מוחי, אוטם שריר הלב, או אי-ספיקת לב 83 חולים. שיעור הסיכון לנקודת הסיום המשותפת הזאת היה 1.9 עם שימוש בצלקוקסיב בכלל, 2.6 בשימוש במינון של 200 מ"ג פעמיים ביום, 3.4 במינון של 400 מ"ג פעמיים ביום ו- 1.3 במינון של 400 מ"ג פעם אחת ביום. לחץ הדם הסיסטולי עלה בממוצע ב- 2 ממ"כ לאחר שנה ו- 2.6 ממ"כ לאחר 3 שנים אצל אלה שהשתמשו ב- 200 מ"ג פעמיים ביום וב- 2.9 ו- 5.2 ממ"כ, בהתאמה, אצל אלה שהשתמשו ב- 400 מ"ג פעמיים ביום, אך לא עלה בחולים שהשתמשו ב- 400 מ"ג פעם אחת ביום. מסקנת החוקרים היא שהשימוש בצלקוקסיב מגדילה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי במינונים של 200-400 מ"ג פעמיים ביום, אך לדעתם המחקר מעלה את האפשרות שמינונים יותר קטנים או נטילה במרווחי זמן יותר ארוכים עשויים למנוע את הגדלת הסיכון.
Solomon SD, Pfeffer MA, McMurray JJV, et
al:
Effect of celecoxib on cardiovascular events and blood pressure in two
trials for the prevention of colorectal adenomas
Circulation 2006;114:1028-1035.
הערות ד"ר טראוב: ידוע מעבודות שונות שמעכבי COX2 מונעים הופעת אדנומות במעי הגס ובחלחולת [ראה N Engl J Med. 2006;355:873-884], אולם הוכח גם שהם מגבירים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי ועלולים להעלות את לחץ הדם וחברת מרק אף הפסיקה לייצר רופקוקסיב [ויוקס] בשל כך בספטמבר 2004. צלקוקסיב הוכח כפחות מסוכן מרופקוקסיב [ראה בהקשר זה מאמר שהבאנו במדור באוגוסט 2004] ועתה החוקרים במחקר הנ"ל מעלים את הסברה שמתן התרופה במרווחי זמן יותר גדולים עשויה למנוע את הסיכון לגמרי. נראה לי שיש לנקוט זהירות בנושא ולחכות לעבודות נוספות שיאשרו או ישללו את המסקנות האלה.
אנדוגלין כגורם חיזוי לרעלת הריון
במחקר CPEP של מוסד הבריאות הלאומי של ארה"ב [NIH] נבדקו רמות אנדוגלין בדם של 552 נשים בהריון ראשון, מתוכן 72 עם רעלת הריון מוקדמת [לפני שבוע 37 להריון], 120 עם רעלת סמוך ללידה, 120 עם יתר לחץ דם של הריון, 120 עם לחץ דם תקין אך תינוקות קטנים בלידה, ו- 120 נשים עם לחץ דם תקין ותינוקות במשקל תקין בעת הלידה. רמות האנדוגלין בדם עלו בצורה ניכרת כ- 2-3 חודשים לפני התחלת רעלת. בנשים עם רעלת מוקדמת הרמה הממוצעת של אנדוגלין לאחר תחילת המחלה היתה 46.4 נ"ג למ"ל לעומת 9.8 נ"ג למ"ל בנשות ביקורת; הרמה בנשים עם רעלת סמוך ללידה היתה 31.0 נ"ג למ"ל לעומת 13.3 נ"ג למ"ל בנשות ביקורת. בנשים עם רעלת הריון מוקדמת ההבדלים לעומת נשות הביקורת התבטאו כבר בשבועות 17-20 להריון, כאשר הרמות הממוצעות של אנדוגלין היו 10.2 ו- 5.8 נ"ג למ"ל, בהתאמה. אצל נשים עם רעלת הריון סמוך ללידה ההבדלים לעומת נשות הביקורת התבטאו בשבועות 25-28, עם רמות אנדוגלין של 8.5 ו- 5.9 נ"ג למ"ל, בהתאמה. ברוב המקרים רמות מוגברות של אנדוגלין היו מלוות בעליית רמת קולטן מסיס מסוג sFlt1. מסקנת החוקרים היא שרמות הולכות ועולות של אנדוגלין בדם של נשים הרות מבשרות התפתחות של רעלת הריון.
Levine RJ, Lam C, Qian C, et al:
Soluble endoglin and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia
N Engl J Med 2006; 355:992-1005.
הערות ד"ר טראוב: אנדוגלין או CD105 הוא גליקופרוטאין
הנמצא על פני השטח של תאים וזוהה לאחרונה כסמן מצויין המצביע על ריבוי תאים
אנדותליאלים. הביטוי המוגבר של אנדוגלין ברקמות בעלות יצירה עשירה של כלי
דם, כגון השליה או גידולים שונים, עורר מחקרים המחפשים את תרגום הממצא לניצולו
הקליני. חלק מן החוקרים במחקר הנ"ל פרסם לפני 4 חודשים עבודה בחולדות
אשר בה נגרמה רעלת הריון קשה ביותר עם הפעלה מוגברת של אנדוגלין ע"י
הוספת sFlt1 מסיס [Nat Med 2006;12:642-649].
רעלת הריון מהווה סיבה שכיחה למות האם ו/או העובר והסיבה העיקרית ללידה מוקדמת
בכל העולם. יתר על כן, הלידה המוקדמת עלולה להביא לבעיות בריאותיות גם יותר
מאוחר בחיים. לפיכך האפשרות לחזות או למנוע התפתחות של רעלת הריון מהווה
התקדמות גדולה לקראת ביעור הנגע הזה. כפי שלינדהיימר ואומנס מציינים במאמר
מערכת [NEJM 2006;355:1056-1058], "אנו יכולים לקבוע שהפרעה אשר נחשבה
פעם כמחלה מסתורית מובנת כעת דיה כדי לאפשר מחקרים רציונליים לצורך חיזוי,
אבחון, מניעה וטיפול".
דופק, תמותה ותחלואה בטרום-יתר לחץ דם
במסגרת המחקר האמריקאי ARIC של הסיכון לטרשת עורקים בקהילה נמדד בשנים 1986-1989 הדופק במנוחה של 3275 נבדקים בני 45-64 עם טרום-יתר לחץ דם [ל"ד סיסטולי 120-139 ודיאסטולי 80-89 ממ"כ]. בתום מעקב ממוצע של 10.1 שנים נמצא שהתמותה הכללית של המשתתפים בעלי דופק התחלתי מעל 80 לדקה היתה גדולה ב- 50% [שיעור סיכון = 1.5] מהתמותה של בעלי הדופק היותר איטי והפרש זה נשאר ללא שינוי גם אחרי תיקון בגין גורמי סיכון אחרים, כגון גיל, מין, גזע, סוכרת, עישון, כולסטרול, פעילות גופנית. כמו כן נצפתה תחלואה מוגברת של מחלות לב וכלי דם אצל בעלי הדופק המהיר בשיעור 1.49 לעומת בעלי הדופק האיטי יותר, אולם לאחר תיקון בגין גורמי סיכון אחרים הסיכון המוגבר התבטא רק בקרב הנשים [שיעור 2.18] ולא אצל הגברים [שיעור 1.05]. מסקנת החוקרים היא שמהירות הדופק במנוחה עשוי להוות כלי פשוט לחיזוי הסיכון לתמותה ולמחלות לב וכלי דם.
King DE, Everett CJ, Mainous AG 3rd, Liszka
HA:
Long-term prognostic value of resting heart rate in subjects with prehypertension
Am J Hypertens 2006;19:796-800.
הערות ד"ר טראוב: מחברי המאמר טוענים שידוע כי דופק מואץ במנוחה מגביר את הסיכון הקרדיו-וסקולרי בקרב אנשים עם יתר לחץ דם ואכן רוב המחקרים בתחום זה נעשו בקרב חולי יתר לחץ דם. אולם החוקרים טוענים גם שהשפעת הדופק המהיר לא נבדקה אצל בעלי טרום-יתר לחץ דם, אך הם שכחו אולי שהשפעה מזיקה של הדופק המהיר הוכחה גם ללא קשר ללחץ הדם כבר לפני קרוב ל- 20 שנה במסגרת מחקר פרמינגהם הידוע [Am Heart J 1987;113:1489-1494] ובהמשך גם במחקרים אחרים. למעשה לדעתי, ההגדרה של "טרום-יתר לחץ דם" אינה אלא הפרדה מלאכותית של קבוצת אנשים בעלי ל"ד תקין אך קצת יותר מתקרב לגבול [המלאכותי אף הוא] של יתר לחץ דם ואשר על כן צריכים לעקוב אחרי לחץ דמם בקפדנות יתרה. לפיכך אינני רואה חידוש מיוחד במאמר הנ"ל, פרט לעובדה שכאן נמצאה השפעת הדופק על הסיכון למחלות לב וכלי דם יותר ברור אצל נשים מאשר אצל גברים, בעוד שבמחקרים אחרים המצב הוא בד"כ הפוך.
לחץ הדם הסיסטולי כביטוי יחיד של הסיכון לשבץ מוחי
במסגרת המחקר הפרוספקטיבי על בריאות הרופאים בארה"ב נבדק במדידה עצמית לחץ דמם של 11,466 גברים כדי לוודא איזה מן המרכיבים בערכי לחץ הדם רלוונטי יותר לחיזוי שבץ מוחי. במשך מעקב עם חציון של 19.4 שנים אירעו 508 מקרי שבץ מוחי, ביניהם 411 איסכמיים, 89 כתוצאה מדימום ושמונה מסוג לא ברור. על כל עליה של 10 ממ"כ בלחץ הדם הסיסטולי הסיכון היחסי עלה ב- 31% לגבי שבץ מוחי באופן כללי, ב- 28% לגבי שבץ מוחי איסכמי וב- 38% לגבי שבץ מוחי כתוצאה מדימום. גם לחץ הדם הדיאסטולי, לחץ הדופק ולחץ הדם האמצעי היוו גורמי חיזוי משמעותיים להופעת שבץ מוחי, אולם אף אחד מאלה לא הגיע לאיכות החיזוי של לחץ הדם הסיסטולי. צירופם של הלחץ הדיאסטולי או של המדדים האחרים ללחץ הדם הסיסטולי לא שיפר את טיב החיזוי. לפיכך המחברים מסיקים שמבין המרכיבים של לחץ הדם, לחץ הדם הסיסטולי הוא המדד היחיד הנחוץ לשם חיזוי הסיכון להיארעות שבץ מוחי בכלל או סוגיו העיקריים.
Bowman TS, Gaziano JM, Kase CS, et al:
Blood pressure measures and risk of total, ischemic, and hemorrhagic stroke
in men.
Neurology 2006;67:820-823.
הערות ד"ר טראוב: הקשר החזק בין לחץ הדם הסיסטולי לבין היארעות שבץ מוחי הוכח כבר לפני 25 שנים במחקר המפורסם על גורמי סיכון למחלות לב וכלי דם שנערך בפרמינגהם, לפחות לגבי אנשים עם יתר לחץ דם סיסטולי בדיד וכבר אז נמצא שמדדים נוספים, כגון הלחץ הדיאסטולי, אינם תורמים לערך החיזוי. מחקרים נוספים אישרו במשך השנים שהלחץ הסיסטולי מהווה את הגורם העיקרי הקשור בהיארעות שבץ מוחי על סוגיו וככזה גם מהווה את גורם החיזוי הרלוונטי ביותר. המאמר הנ"ל ייחודי בכך שהמחקר נעשה בקרב אנשים אשר היו בריאים לחלוטין בתחילתו ורק מיעוט קטן מאוד יכול היה להיות מוגדר כסובל מיתר לחץ דם, 7% עם ערכים סיסטוליים וכ- 2% עם ערכים דיאסטוליים מוגברים. יתר על כן, הנבדקים היו רופאים ומדדו בעצמם את לחץ דמם, בעוד שבמחקרים קודמים לחץ הדם נמדד באופן שונה, בד"כ לא ע"י הנבדק עצמו.
מדידת לחץ דם אצל חולים אחרי אירוע מוחי
צוות משותף משלושה מחקרים באירופה [UK-TIA באנגליה, מחקר TIA בהולנד ו- ECST שנערך במספר ארצות] בדק פעמים חוזרות במשך שנה את לחץ הדם של חולים שהחלימו מאירוע מוחי חולף [TIA] או משבץ מוחי. בהשוואה בין לחץ הדם שנמדד זמן קצר לאחר האירוע לבין ערכי לחץ דם שנמדדו לאחר מכן נמצאה התאמה חלשה למדי. אצל החולים שלחץ דמם הסיסטולי היה תחילה נמוך מ- 140 ממ"כ במחקר UK-TIA שכלל 2098 חולים רק 31.6% נשארו עם ערכים דומים רוב הזמן גם בהמשך. במחקר TIA ההולנדי עם 2953 חולים ובמחקר ECST עם 2646 חולים המספרים היו 48.2% ו- 57.7%, בהתאמה. נמצא שיש צורך לפחות בשלוש מדידות עוקבות שנמוכות מ- 120 ממ"כ כדי להבטיח בביטחון של 90% שלחץ הדם הסיסטולי לא יעלה בהמשך על 140 ממ"כ. לפיכך החוקרים מסיקים כי בהתחשב בהשתנות הגדולה בלחץ הדם אצל חולים לאחר אירוע מוחי, מדידה בודדת של לחץ דם תקין תספק הערכה נמוכה של השכיחות של יתר לחץ דם לעומת השכיחות האמיתית בקרב חולים אלה.
Cuffe RL, Howard SC, Algra A, et al:
Transient ischemic attack or minor stroke
Stroke 2006;37: Published online before print, September 28.
הערות ד"ר טראוב: ממחקרים קודמים ידוע שככל שלחץ הדם נמוך יותר בימים הראשונים שלאחר אירוע מוחי, הפרוגנוזה עלולה להיות פחות טובה. מאידך גיסא, ערכים גבוהים של לחץ הדם בימים הראשונים שלאחר אירוע מוחי אינם מוכיחים שהחולה סובל מיתר לחץ דם ובמקרים רבים הערכים יורדים בהמשך לתקין גם ללא טיפול. כפי שגם מחברי המאמר הנ"ל מציינים, התנודתיות בלחץ הדם של חולים לאחר שבץ מוחי או אירוע מוחי חולף הינה גבוהה ועל כן מדובר בקבוצת אנשים שיש להתייחס ללחץ דמם ולמדידתו באופן שונה מהאוכלוסיה הכללית. נראה לי שעל סמך התוצאות המובאות לעיל, בנוגע לתדירות המדידות רצוי להתייחס לחולים אלה כאל סובלים מיתר לחץ דם או לפחות מטרום-יתר לחץ דם ולפיכך יש למדוד את לחץ דמם לפחות אחת לשלושה חודשים.