מה חדש ביתר לחץ דם לחודש נובמבר 2011
מאת פרופ' יאיר יודפת
האם ההנחיה להורדת לחץ הדם מתחת ל – 130/80 ממ"כ עדיין נכונה לחולים עם סיכון גבוה? עיבוד נוסף ממחקר ONTARGET
Mancia וחב' ניסו בעיבוד הנוכחי של מחקר ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global End Point Trial) לבדוק מהי התועלת הקרדיו-וסקולרית והכלייתית שקשורה בהורדת לחץ הדם לערכים מתחת ל – 140/90 ממ"כ או מתחת ל – 130/80 ממ"כ בחולים עם סיכון קרדיו-וסקולרי גבוה. החולים חולקו ל – 4 קבוצות לפי שיעור איזון לחץ הדם (מתחת ל -25%, מ - 25% ועד 49%, מ – 50% ועד 74% ושווה או מעל 75%) במשך 4 ביקורים תוך כדי המחקר עד להופעת אירוע כאשר לחץ הדם ירד מתחת ל – 140/90 ממ"כ או מתחת ל – 130/80 ממ"כ. לאחר תיקנון למשתנים דמוגרפיים וקליניים נמצא שאיזון הדוק יותר של לחץ הדם מתחת ל – 130/80 ממ"כ מלווה בהגנה נוספת נגד שבץ מוחי ומחלת כליות (מיקרו-מקרואלבומינוריה) אבל לא נגד אוטם שריר הלב או אי ספיקת לב אבל ללא עקומת J.
הערת פרופ' יודפת
המסקנה העיקרית מעיבוד זה היא שההנחיה להורדת לחץ הדם מתחת ל – 130/80 ממ"כ בחולי יל"ד עם סיכון גבוה מתאימה רק להורדת הסיכון לשבץ מוחי ולמניעת הפרשת חלבון בשתן אבל יכולה להיות מסוכנת למניעת אוטם שריר הלב. כך, שהסיכון הכללי המתוקנן לכל האירועים הקרדיו-וסקולריים מושפע יותר לטובה ע"י הורדת לחץ דם פחות נמרצת לערכים מתחת ל – 140/90 ממ"כ. במאמר המערכת מדגיש Chalmers מאוסטרליה שכל הנתונים על קיום או היעדר עקומת J כולל העיבוד הנוכחי התקבלו מעיבודי post-hoc של מחקרים תצפיתיים שאינם אקראיים ולכן הם מבלבלים. אין גם להסיק מסקנות מתוצאות שנמצאו בעיבודים משניים של מחקרים שנקודות הקצה שלהם היו שונות. תוצאות של מטה-אנליזה של 147 מחקרי טיפול ביל"ד הראו ששיעור הורדת אירועי אוטם שריר הלב והשבץ המוחי היו דומים בקרב אנשים עם או בלי מחלה קרדיו-וסקולרית וללא כל קשר אם לחץ הדם לפני הטיפול הגיע עד ל – 110/70 ממ"כ. מסקנתו היא שהתועלת שנמצאה במחקרים אחדים מטיפול נמרץ ביל"ד ואילו באחרים נמצאה עקומת J אינם מבטאים למעשה את הורדת לחץ הדם ע"י הטיפול אלא נובעים מסיכון טבעי שקיים אצל בני אדם עם לחץ דם נמוך מכתחילה כתוצאה מהטיה שנובעת מחומרת לחץ הדם (indication bias) או מכך שהתוצאה נוצרת לפני הגורם (reverse causality). לדוגמא, במחקר INVEST נמצאה לכאורה עקומת J בעיקר בין ערכי לחץ הדם הדיאסטולי שהושגו לבין האירועים הכליליים אבל לא לגבי שבץ מוחי או מחלת כליות. הבעייה היתה שלחולים שנכנסו למחקר היה לחץ דם דיאסטולי נמוך כבר מההתחלה. מרבית החולים הקשישים שנכללו במחקרים השונים סבלו מיל"ד סיסטולי בדיד עם ערכי לחץ דם דיאסטולי נמוכים שקבעו מכתחילה את הפרוגנוזה הכלילית הגרועה ולא הטיפול. מכל מקום, Chalmers מציע להתייחס לתוצאות העיבוד הנוכחי יותר כבניית היפותזה בלבד עד להוצאת מסקנות ממחקרים פרוספקטיביים קפדניים. אין עדיין ראיות להצדיק או לשלול הורדת לחץ הדם מתחת ל – 130/80 ממ"כ באנשים עם סיכון גבוה או מתחת ל – 140/90 ממ"כ בכלל האוכלוסייה בעיקר שמרבית המטופלים אינם מגיעים לאף אחת מנקודות יעד אלו.
טיפול משולב CCB/ACEI בחולי יל"ד וסוכרת ללא הפרשת חלבון או עם ומיקרואלבומינוריה אינו מונע הידרדרות בתיפקודי הכליות אבל מוריד את הסיכון הקרדיו-וסקולרי, ואת הסיכון לרטינופתיה, לנוירופתיה היקפית ואת התנגודת לאינסולין.
מטרת המחקר האיטלקי DEMAND (Delapril and Manidipine for Nephroprotection in Diabetes) היתה לבדוק האם שילוב של ACEI עם CCB דיהידרופירידיני מהדור השלישי (חוסם תעלות הסידן מסוג T בין השאר אחראי על ויסות התנגודת העורקית) יוריד את הסיכון לסיבוכי הסוכרת. במחקר שהיה רב-מרכזי, כפול-סמיות ומבוקר אינבו נכללו 380 חולי יל"ד עם סוכרת מסוג 2 ועם הפרשת חלבון בשתן פחות מ – 200 מ"ג/דקה שהוקצו אקראית ל – 3 שנות טיפול של שילוב Delapril עם Manidipine 10/30 מ"ג ליום, או דלפריל לבד במינון של 30 מ"ג או אינבו. ה – GFR נבדק מרכזית ע"י iohexol plasma clearance. חציון הירידה ב – GFR (בטווח הבין-רבעוני) היה 0.32 מ"ל/דקה בטיפול המשולב, 0.36 מ"ל/דקה בטיפול בדלפריל ו – 0.30 מ"ל/דקה ע"י אינבו (ההבדלים אינם מובהקים). ממצאים דומים ניצפו גם כאשר הערכים הבסיסיים של GFR לא נכללו בעיבוד שכלל הידרדרות של ה -GFR מחודש 6 של המחקר ועד לסיומו. הפרשת החלבון היתה יציבה בקרב 3 זרועות הטיפול. יחס הסיכון לאירועים קרדיו-וסקולריים גדולים בין הטיפול המשולב לטיפול באינבו היה 0.17 (מובהק). הסיכון היחסי לפתח רטינופתיה בין הטיפול המשולב לאינבו בחולים ללא בעייה זאת בבסיס היה 0.27 (מובהק).יחס הסיכון לפתח נוירופתיה היקפית בין הטיפול המשולב לאינבו היה 0.45 ובין דלפריל לאינבו 0.52 (שניהם מובהקים). שיעור פינוי הגלוקוזה ירד מ – 5.8 ל – 5.3 מ"ג/ק"ג לדקה ע"י אינבו אבל לא השתנה ע"י הטיפול המשולב או ע"י דלפריל. הטיפול נסבל היטב.
Ruggenenti P, Lauria G, Iliev IP; for the DEMAND Study Investigators. Effects of manidipine and delapril in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus: The Delapril and Manidipine for Nephroprotection in Diabetes (DEMAND) randomized clinical trial. Hypertension. 2011;58:776-783.
הערת פרופ' יודפת
במחקר זה נמצא שקיימת הידרדרות של ה – GFR בחולי יל"ד קל-עד-בינוני וסוכרת ללא פרוטאינוריה (מעל 10% מהחולים) או עם מיקרואלבומינוריה למרות טיפול משולב של ACEI/CCB או ACEI בלבד למשך כ – 4 שנות טיפול. לא נמצאה גם השפעה על הפרשת החלבון בשתן ע"י שני סוגי הטיפולים התרופתיים. מצד שני, הטיפול המשולב הוריד את ההיארעות של נקודת הקצה הקרדיו-וסקולרית שכללה תמותה פתאומית, תמותה קרדיו-וסקולרית ואירועים קרדיו-וסקולריים ללא תמותה (אוטם שריר הלב, שבץ מוחי או רה-וסקולריזציה כלילית). הטיפול המשולב הוריד גם את ההיארעות של רטינופתיה והאט/מנע את ההתקדמות של נוירופתיה היקפית. דלפריל עצמו בהשוואה לאינבו מנע או הגביל את התקדמות הנוירופתיה ההיקפית אבל ללא כל השפעה על האירועים הקרדיו-וסקולריים או על התקדמות הרטינופתיה.
ממצאי מחקר זה מעלים מספר שאלות. הראשונה, איך זה שלמרות טיפול בחסימת המערכת רנין-אנגיוטנסין קיים איבוד כ"כ מהיר ב – GFR בחולי סוכרת ללא או עם פרוטאינוריה קלה ביותר ועם ערכי לחץ דם קל-עד-בינוני? במאמר המערכת שולל Weir סיבות מתודולוגיות וטעות מסוג 2 לממצא זה ומניח שהסיבה להידרדרות המהירה נובעת מההשפעה המטבולית של הסוכרת, מעקה חימצונית או/ו מדלקת. השאלה השנייה היא מדוע רק שילוב ACEI/CCB הוריד את ההיארעות של מחלה קרדיו-וסקולרית, רטינופתיה ונוירופתיה היקפית ולא הטיפול ב – ACEI בלבד? Weir מעלה את השאלה האם השיפור המקביל ברגישות לאינסולין ע"י הטיפול המשולב אחראי לממצא זה? והאם שיפור זה יכול לשמש כסמן להצלחת הטיפול התרופתי בחולי יל"ד עם סוכרת מסוג 2 ועם עדות מינימלית למחלת כלייה? אפשרות זאת יכולה להסביר קשר בין שיפור מטבולי לבין נקודות הקצה הקליניות ללא כל קשר להשפעת הטיפול על לחץ הדם. האם ממצא זה יכול להסביר את ממצאי מחקר ACCOMPLISH שבו הטיפול המשולב ACEI/CCB בחולי סוכרת שנכללו במחקר (מעל 69%) הוריד ב – 20% את התוצא הכולל של נקודת הקצה הקרדיו-וסקולרית לעומת הטיפול המשולב ACEI/HCTZ? חוסמי RAAS ידועים כמשפרים את הרגישות לאינסולין ו – CCBs פרט להרחבת כלי הדם יכולים לשפר את הרגישות לאינסולין ע"י הסטת אינסולין למקום פעילותו בשרירי השלד. במחקר הנוכחי הצורך לתוספת של דיורטיקה או חוסמי בטא (שכידוע מחמירים את הרגישות לאינסולין) לאיזון לחץ הדם היה נמוך. השאלה השלישית שאין לה הסבר היא איך זה שטיפול במעכבי RAAS עוצר את ההתקדמות של רטינופתיה אבל ללא כל השפעה על ההידרדרות בתיפקודי הכליות? לא נמצא כל הבדל מובהק בין ערכי לחץ הדם וערכי ההמוגלובין המסוכר שהושגו בגמר המחקר. האם טיפול נמרץ יותר להורדה גדולה יותר בלחץ הדם ורמת ההמוגלובין המסוכר יכולים למנוע או להפחית את ההידרדרות בתיפקודי הכליות? לכך נחכה למחקרים עתידיים.
הפרעה קלה בתיפקודי הכליות ללא עדות קלינית למחלת כליות כרונית קשורה ביל"ד בנשים.
מטרת המחקר האמריקאי היתה לבדוק את ההשערה שהפרעה קלה בתיפקודי הכליות ללא עדות קלינית למחלת כליות כרונית קשורה ביל"ד. לשם כך, נבדקה רמת ה - cystatin C בנסיוב בקרב מדגם רב-גזעי שכלל 2,583 (54.5% - נשים) מעל גיל 20 מתוך ה - National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2002 ללא עדות קלינית למחלת כליות קלינית (עם GFR תקין וללא ומיקרואלבומינוריה). רמות ה - cystatin C חולקו ל – רבעונים ויל"ד נקבע אם הוא שווה/מעל 140/90 ממ"כ או קיום טיפול נגד יל"ד. רמת cystatin C ברבעון העליון היה קשורה באופן מובהק ביל"ד רק בנשים ולא בגברים לעומת הרמה ברבעון התחתון (לאחר תיקנון לגיל, גזע/אתניות, השכלה, עישון, צריכת אלכוהול, BMI, סוכרת, כולסטרול ו – CRP).
Shankar A, Teppala S. Relationship between serum cystatin C and hypertension among US adults without clinically recognized chronic kidney disease. J Am Soc Hypertens. 2011;5:378-84.
הערת פרופ' יודפת
רמות גבוהות של cystatin C בנסיוב מעידות על הפרעה בתיפקודי הכליות עוד בשלב שבו הבדיקות ה"רגילות" לתיפקודי הכליות הן תקינות. במחקר הנוכחי נמצא שרמות גבוהות של cystatin C קשורות ביל"ד רק בנשים ללא כל קשר אם לפני או אחרי חדילת אורח. במחקרים קודמים נמצא שבשלבים מוקדמים של מחלת כליות שיכולים להיות קשורים באיסכמיה של הכליות קיים גירוי של הציר רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון ומערכת העצבים הסימפתטית שיכול לתרום להתפתחות של יל"ד. במחקרים קודמים נמצא גם שרמות גבוהות של cystatin C קשורות ביל"ד בשני המינים ולמחברים יש מספר הצעות להסברת ממצא זה. ההסבר הראשון קשור בממצאים ממחקרים קודמים בהם נמצא שאסטרוגן מגביר את הביטוי של cystatin C אבל לא ברור לי מדוע רמות אלו היו גבוהות גם בנשים לאחר חדילת אורח. הסבר נוסף הוא הקשר עם פעילות יתר של בלוטת התריס שכידוע קשורה בסיכון מוגבר ליל"ד וגם ברמות גבוהות של cystatin C. החוקרים מצאו שהקשר בין cystatin C ליל"ד נחלש לאחר תיקנון ל – T4 ול – TSH דבר שמעיד שלפחות חלק מהקשר בין cystatin C ויל"ד מתווך ע"י תיפקוד בלוטת התריס. הסבר נוסף קשור לעלייה של cystatin C בהשמנה ובתסמונת המטבולית שהם גם גורמי סיכון ליל"ד. האם שכיחות השמנה של 32.8% בנשים לעומת 25.9% בגברים מסבירה את הממצאים? מעניין לראות אם ממצאי מחקר זה יחזרו גם במחקרים עתידיים.
מעכב aldosterone synthase יעיל בהורדת לחץ הדם העצמוני הן במרפאה והן בניטור אמבולטורי.
מטרת המחקר הנוכחי הראשון שהוא אקראי וכפול סמיות במעכב aldosterone synthase שמכונה עדיין LCI699 היתה לבדוק את השפעתו ביל"ד עצמוני. במחקר הוקצו אקראית 524 חולי יל"ד קל-עד-בינוני ל 3 מינונים (0.25, 0.5 ו – 1 מ"ג של LCI699, למינון 0.5 מ"ג פעמיים ביום, לאפלרנון (eplerenone) 50 מ"ג פעמיים ביום או אינבו למשך 8 שבועות. לכמת את הסלקטיביות של LCI699 הוזרק לווריד לחלק מהחולים ACTH בהשוואה ל - 11-[beta]-hydroxylase. הורדה מובהקת של לחץ הדם הדיאסטולי שנמדד במרפאה נמצאה רק ע"י LCI699 במינון של 1 מ"ג או ע"י אפלרנון 50 מ"ג פעמיים ביום. לעומת זאת, נמצאה ירידה מובהקת בלחץ הדם הסיסטולי בכל המינונים של LCI699 ואפלרנון שנבדקו. כל המינונים של LCI699 הורידו באופן מובהק את לחץ הדם בניטור האמבולטורי של 24 שעות בהשוואה לאינבו. גירוי הקורטיזול ע"י ACTH דוכא בקרב כ – 20% בחולים שטופלו ע"י LCI699 במינון יומי של 1 מ"ג. הבטיחות והסבילות היו דומים בין מטופלי ה - LCI699, האפלרנון והאינבו.
Calhoun DA, White WB, Krum H, et al. Effects of a novel aldosterone synthase inhibitor for treatment of primary hypertension: Results of a randomized, double-blind, placebo- and active-controlled phase 2 trial. Circulation. 2011 Oct 10. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת:
הטיפול בספירונולקטון ואפלרנון (מעכבי הקולטנים המינרל-קורטיקואידים) גורם לעלייה תגובתית ברמת האלדוסטרון שסותרת בחלקה את יעילותן של תרופות אלו. עיכוב אלדוסטרון סינתזה מוריד את רמת האלדוסטרון בפלסמה וברקמות. LCI699 הוא המעכב הראשון שניטל דרך הפה לשימוש בבני אדם שנסבל טוב ומוריד את רמת האלדוסטרון בפלסמה ובשתן ללא השפעה על רמת הקורטיזול הבסיסית. ב"חדשות" ביל"ד שהבאתי באתר זה בחודש יולי 2011 התייחסתי למחקרים של הקבוצה של Menard מצרפת שבהם נמצא שטיפול ב - LCI699 היה יעיל ובטוח באלדוסטרוניזם ראשוני, תיקן את ההיפוקלמיה והוריד את לחץ הדם ולא היה כרוך בעלייה תגובתית ברמת האלדוסטרון. במחקר הנוכחי שהוא המחקר הקליני הראשון בחולי יל"ד עצמוני נמצא ש - LCI699 נסבל היטב ומוריד באופן מובהק את לחץ הדם במרפאה ובניטור אמבולטורי. רמת הקורטיזול בבוקר לא השתנתה בלי כל קשר למינוני ה - LCI699. מצד שני, גירוי של קורטיזול ע"י ACTH דוכא בערך בקרב 20% מהחולים שטופלו במינונים הגבוהים. את השפעה זאת ניתן לייחס לעיכוב חלקי של 11-[beta]-hydroxylase האנזים שאחראי לשלב האחרון של הביוסינתזה של קורטיזול. המשמעות של ממצא זה אינה ידועה. עלייה בשחרור של קורטיזול שמתווכת ע"י ACTH מופיעה בעקה נפשית ובחלקה יכולה למלא תפקיד חשוב בתיווך התגובה לשטף דם, לזיהום קשה או לאוטם שריר הלב. לא ברור האם דיכוי הפרשת הקורטיזול לרמה שנמצאה במחקר זה יפריע להחלמה מאותם אירועים שמתווכים ע"י עקה. יתכן שפיתוח מעכבי אלדוסטרון סינתזה סלקטיביים ימנעו דאגה זאת ע"י חוסר השפעה על הגירוי התקין של קורטיזול ע"י ACTH. נצטרך למחקרים נוספים לבחון האם לדיכוי יצירת האלדוסטרון והשפעתו על הורדת לחץ הדם תהיה השפעה טובה יותר על נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות בהשוואה לחסימת הפעלת קולטני המינרל-קורטיקואידים תוך לקיחת בחשבון את ההשפעה של הדיכוי החלקי של יצירת הקורטיזול.
האם עלייה בסמני דלקת בחולי יל"ד ללא טיפול קשורה בהשמנה בלבד?
מטרת המחקר מתורכיה היתה לבדוק האם עלייה בסמני דלקת בחולי יל"ד קשורה בפגיעה באברי מטרה או בהשמנה. נכללו במחקר התצפיתי 70 חולי יל"ד ללא טיפול בגיל ממוצע של 50 (41 נשים ו – 29 גברים). כבקרה נבחרו 25 נורמוטנסיביים מתואמים במגדר וגיל. כולם נשאלו על היסטוריה משפחתית של יל"ד והרגלי עישון, נבדקו לקביעת ה – BMI ודגימות דם של כולם נשלחו לפיברינוגן, CRP והומוציסטאין. בחולי יל"ד נבדקו גם פינוי הקראטינין, הפרשת החלבון ומדד מסת החדר השמאלי. חולי יל"ד היו שמנים יותר ועם סמנים דלקתיים רבים יותר לעומת הנורמוטנסיביים (שני הממצאים מובהקים). לאחר רגרסיה קווית רבת-משתנים נמצא קשר חיובי מובהק בין CRP לבין BMI, לחץ הדם הדיאסטולי, רמת הפיברינוגן, הפרשת החלבון ומדד מסת החדר השמאלי. BMI ו – רמת הפיברינוגן היו קשורים באופן עצמאי עם CRP.
Torun D, Ozelsancak R, Yiğit F, et al. Increased inflammatory markers are associated with obesity and not with target organ damage in newly diagnosed untreated essential hypertensive patients. Clin Exp Hypertens. 2011 Oct 3. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת
במחקר "חתך" זה נמצא שלחולי יל"ד יש יותר סמנים דלקתיים בהשוואה לנורמוטנסיביים. לא נמצא כל הבדל בין הסמנים הדלקתיים בין שמנים לרזים כאשר לחץ הדם הוא תקין. הקשר בין דלקת, השמנה ונזק לאברי מטרה בחולי יל"ד דווח במספר מחקרים אבל לא ברור האם השפעת הדלקת על הפגיעה באברי מטרה קשורה בהשמנה. קיימות מספר ראיות שמעלות את האפשרות שהקשר בין LVH, מיקרואלבומינוריה ודלקת מתווך בעיקר ע"י השמנה. בעיבוד הרגרסיבי במחקר הנוכחי נמצא שעלייה ברמת ה – CRP קשורה רק בעלייה ברמת הפיברינוגן וה – BMI ולא היתה קשורה עם מדד מסת החדר השמאלי ועם מיקרואלבומינוריה. ממצא זה תומך בהיפותזה שהשמנה מהווה מצב דלקתי בחולי יל"ד. הנחתם של החוקרים היתה שטיפול בהשמנה יכול למנוע דלקת ופגיעה באברי מטרה בחולי יל"ד.
"קפיצת" הבוקר בלחץ הדם קשורה בפעילות מוגברת של צימוד הטסיות בקשישים יפאניים
מטרת המחקר היפאני מקבוצתו של Kario היתה לבדוק האם "קפיצת" הבוקר בלחץ הדם הסיסטולי קשורה בצימוד הטסיות, בפעילות קרישה/פיברינוליזה ובאוטם מוחי שקט בחולי יל"ד יפאנים קשישים. נכללו במחקר 60 חולי יל"ד בגיל ממוצע 70.6 (40% גברים) שעברו פעמיים ניטור אמבולטורי בהפרש של מספר שבועות ולא קיבלו טיפול תרופתי בין שני הניטורים. "קפיצת" הבוקר נקבעה כהפרש בלחץ הדם הסיסטולי שעתיים לאחר הערות לבין לחץ הדם הסיסטולי הנמוך ביותר בשינה. הבדיקות שבוצעו כללו צימוד ספונטני של טסיות קטנות בשעות הבוקר, רמת גורם von-Willebrand, נוראדרנלין, PRA ו – MRI של המוח. נמצא שמידת "קפיצת" הבוקר הסיסטולית ולא לחץ הדם הסיסטולי במשך 24 שעות היו קשורים באופן מובהק ברמות בדם של נוראדרנלין והצימוד הספונטני של הטסיות. קשר אחרון זה נשאר קבוע ומובהק גם לאחר תיקנון למשתנים אחרים. חולים שסבלו יותר מ – 3 אוטמים מוחיים שקטים סבלו מ"קפיצת" בוקר מוגברת (43.3 לעומת 31.8 ממ"כ), מצימוד טסיות מוגבר וערכים גבוהים של גורם von-Willebrand בהשוואה לאלו שלא סבלו מאוטמים. ברגרסיה רבת-משתנים נמצא שיחס ההסתברות לאוטמים מוחיים רבים עם סטיית תקן 1 של עלייה ב"קפיצת" הבוקר היה 2.0, 3.0 לצימוד הטסיות בבוקר ו – 3.3 לרמת von-Willebrand בבוקר (כולם מובהקים). רק צימוד הטסיות וגורם von-Willebrand היו קשורים באופן מובהק באוטמים רבים כאשר הכניסו את שניהם לאותו מודל כאשר נמצאה עלייה ב"קפיצת" הבוקר בלחץ הדם.
Kario K, Yano Y, Matsuo T, et al. Morning blood pressure surge, morning platelet aggregation, and silent cerebral infarction in older Japanese hypertensive patients. J Hypertens. 2011 Oct 21. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת
הקשר היחיד שנשאר מובהק במחקר "חתך" זה הוא בין מידת "קפיצת" הבוקר לבין צימוד הטסיות בבוקר ולא בערב. מעניין שמידת צימוד הטסיות רק בבוקר ולא בערב היתה גבוהה יותר בחולים שסבלו מאוטמים מוחיים שקטים. ממצא זה מעלה את האפשרות הלא ישירה לנטייה לאירועים מוחיים בבוקר באלו עם "קפיצת" לחץ דם גדולה. הקשר הישיר עם מידת "קפיצת" הבוקר עם גורם von-Willebrand מראה עלייה בנטייה תרומבואמבולית ויכולה אולי להסביר את ההיארעות הגבוהה יותר בבוקר של אירוע מוחי איסכמי ולא דימומי בקשישים. כל זה נכון אבל הקשר בין מידת "קפיצת" הבוקר פרט לצימוד הטסיות נעלם בעיבודים הסטטיסטיים הנוספים. המחברים מייחסים זאת אולי למדגם הקטן ולמחקר מסוג "חתך". להבהרת נושא הקשר בין מידת "קפיצת" הבוקר לאירועים לבביים ומוחיים נצטרך למחקרים פרוספקטיביים גדולים באוכלוסיות שונות.
אין הבדל בטיפול בין מעכבי RAS לבין תרופות אנטיהיפרטנסיביות אחרות על מניעת הפרעה לתיפקוד הכליות בחולי יל"ד ללא מחלת כליות קודמת –מטה אנליזה.
מטרת המחקר הצרפתי היתה לבדוק האם מעכבי המערכת רנין-אנגיוטנסין לעומת תרופות אחרות נגד יל"ד יכולים להוריד את ההיארעות של הפרעה בתיפקודי הכליות בחולי יל"ד ללא מחלת כליות קודמת. נכללו מחקרים אקראיים ומבוקרים כאשר מחקרים שכללו רק חולי סוכרת ומחלת כליות לא נכללו. חושבו ההשפעות על נקודות הקצה הכלייתיות הדיכוטומיות (רמת קראטינין גבוהה מהערך שנקבע מראש, הכפלת רמת הקראטינין או התפתחות אי ספיקת כליות סופנית) ועל הסמן המשני הרציף (שינוי ברמת הקראטינין עם סטיית התקן). במטה אנליזה נכללו 33,240 חולים עם נקודות קצה דיכוטומיות ו – 10,634 חולים עם נקודות קצה רציפות. משך המעקב היה 42 ± 13 חודשים. לא נמצא כל הבדל מובהק בסיכון לפתח הפרעה לתיפקודי הכליות בין טיפול במעכבי RAS לבין תרופות אחרות נגד יל"ד (דיורטיקה, חוסמי אלפה ובטא ונוגדי סידן). לא נמצא גם הבדל מובהק בשוני ברמת הקראטינין בין שני סוגי הטיפול.
Daien V, Duny Y, Ribstein J, et al. Treatment of hypertension with renin-angiotensin system inhibitors and renal dysfunction: A systematic review and meta-analysis. Am J Hypertens 2011 Oct 13. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת
במחקרים קודמים שנערכו בחולים עם וללא סוכרת ועם הפרעה בתיפקודי הכליות נמצא שמעכבי RAS מחלישים את ההידרדרות בתיפקודי הכליות בנוסף להורדת לחץ הדם. במטה-אנליזה הנוכחית לא נמצא שלמעכבי RAS יש יתרון על פני תרופות אחרות נגד יל"ד בחולי יל"ד עם תיפקוד כלייתי תקין. במטה –אנליזה קודמת נמצא שההשפעה הטובה יותר של מעכבי RAS מתבטאת רק כאשר יש כבר הפרעה בתיפקודי הכליות או כאשר קיימת הפרשת חלבון מוגברת. מתוצאות מטה-אנליזה לא ניתן לברר מדוע אין למעכבי RAS השפעה עודפת מעבר להורדת לחץ הדם למרות תכונתם הייחודית בהורדה הפיכה של הלחץ התוך גלומרולרי ע"י הרחבת העורקיות היוצאות מהגלומרולוס. יש לזכור שיש להיזהר מהוצאת מסקנות ממטה-אנליזות ורק מחקר אקראי, מבוקר וארוך-טווח שייערך בחולי יל"ד ללא פגיעה בתיפקודי הכליות יוכל לאמת או לסתור את ממצאי המטה-אנליזה הנוכחית.
עלייה ב – BMI והיקף המותניים קשורה בסיכון מוגבר ארוך-טווח להתפתחות סוכרת, יל"ד ו – LVH
מטרת המחקר הפרוספקטיבי האיטלקי היתה למצוא את השפעת משקל הגוף והשומן הוויסצרלי על התפתחות של שינויים במטבוליזם של הגלוקוזה, על מבנה הלב ועל לחץ הדם. נכללו במחקר 1,412 אנשים שנבחרו אקראית מתושבי העיר Monza באיטליה. הבדיקות הבאות נערכו פעמיים בפער של 10 שנים: BMI, היקף המותניים, מדידות לחץ דם במרפאה, בבית ובניטור אמבולטורי, רמת הגלוקוזה בצום ומסת החדר השמאלי באקו-לב. לאחר מעקב בן 10 שנים נמצא שההיארעות של סוכרת חדשה, הפרעה בגלוקוזה בצום, יל"ד בכל 3 שיטות המדידה ו – LVH עלתה בהדרגתיות מהחמישון הנמוך ביותר לחמישון הגבוה ביותר של BMI. לאחר תיקנון לגורמים מבלבלים נמצא שהסיכון לפתח את כל ההפרעות האלו עלה באופן מובהק עם כל עלייה של 1 ק"ג/מטר מרובע של BMI ו – 1 ס"מ בהיקף המותניים.
הערת פרופ' יודפת
הממצאים העיקריים של מחקר זה הם: הראשון, עלייה ב – BMI או היקף המותניים קשורה בעלייה ניכרת ומתקדמת בהיארעות של מקרים חדשים של סוכרת ועלייה ברמת הגלוקוזה בדם. שנית, עלייה ב- BMI והיקף המותניים מלווה גם בעלייה ניכרת ומתקדמת של יל"ד חדש שנמצא לא רק במרפאה אבל גם בחיי היום-יום כפי שנמצא במדידות בבית ובניטור האמבולטורי. שלישית, העליות בהיארעות של סוכרת ויל"ד חדשים היתה קשורה בעלייה ניכרת ומתקדמת של היארעות של LVH חדש. רביעית, כל ההתפתחויות של ההפרעות הנ"ל שקשורות בהפרעות ב – BMI והיקף המותניים לא היו קשורות במאפייני האוכלוסייה, במטבוליזם הבסיסי של הסוכר, בלחץ הדם או בממצאי האקו-לב וללא קשר לקיום או היעדרות של גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים אחרים.
השמנה היא מצב של הפרעת ויסות מטבולית שנובעת מהפעלה בלתי תקינה של המערכת RAAS ומערכת העצבים הסימפתטית למרות מצב של עלייה יחסית בנפח. הפעלת ה – RAAS בהשמנה מקדמת שינויים במנגנונים הביוכימיים שכוללים איתות מטבולי תלוי-אינסולין. ברקמות רגישות לאינסולין (כמו שרירי השלד, שומן וכבד) וברקמה הקרדיו-וסקולרית מקדמים השינויים באיתות המטבולי של אינסולין הפרעות בפריסת האינסולין ובאיתות המטבולי הקרדיו-וסקולרי שתורמים להתפתחות של יל"ד וסוכרת. השמנה ויסצרלית גורמת ליל"ד וסוכרת גם בהשפעתה על תיפקוד האנדותל והפרעה בקליטת האינסולין. הפרעה לאיתות המטבולי של האינסולין ביחד עם הפעלת מערכת ה- RAAS והמערכת הסימפתטית הם גורמים חשובים בהפרעה לוויסות מחדש של המיוקרד. במצב תקין האינסולין במיוקרד מקדם קליטה ושימוש, מייצר ATP של המיטוכונדריה, מפעיל יצירת NO ומעכב מוות של תאים בגלל איסכמיה. בהשמנה קיימת היפרטרופיה של המיוקרד והגברת הפיברוזיס וכתוצאה LVH והפרעה סיסטולית ודיאסטולית של המיוקרד.
עלייה ה – PRA כתגובה להורדת לחץ הדם היא מתונה יותר בצריכת דיאטת DASH או דיאטה עשירה בפירות וירקות לעומת דיאטה רגילה.
מטרת המחקר מאוניברסיטת Johns Hopkins היתה לבדוק את השפעת דיאטת DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) ודיאטה עשירה בפירות וירקות בהשוואה לדיאטה רגילה על תגובת ה – PRA בהורדת לחץ הדם. במחקר נכללו 381 אנשים עם "טרום" יל"ד או דרגה 1 של יל"ד שקיבלו 3 שבועות דיאטה רגילה ולאחר מכן הוקצו אקראית לדיאטת DASH, דיאטה עשירה בפירות וירקות או דיאטה רגילה למשך 8 שבועות. ערכי ה – PRA נבדקו בבסיס ובסוף המעקב. ערכי ה – PRA היו גבוהים יותר באלו עם דיאטת DASH לעומת הבקרה. בעיבודים רגרסיביים קוויים רבי-משתנים נמצא יחס הפוך מובהק בין השינוי ב – PRA עם השינוי בלחץ הדם (כלומר עלייה ב – PRA בהתאם לירידה בלחץ הדם) באלו שצרכו דיאטה רגילה. לעומת זאת, ערכי ה – PRA לא השתנו בעקבות השינויים בלחץ הדם בצרכני דיאטת ה – DASH או הדיאטה עשירה בפירות וירקות.
Chen Q, Turban S, Miller ER, et al. The effects of dietary patterns on plasma renin activity: results from the Dietary Approaches to Stop Hypertension trial. J Hum Hypertens. 2011 Nov 3. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת:
דיאטת DASH (עשירה בפירות וירקות,מוצרי חלב דלי-שומן ודלה בשומן רווי, שומן כללי וכולסטרול) מורידה את לחץ הדם בחולים עם "טרום" ויל"ד בדרגה 1. במחקר הנוכחי נמצא שדיאטה זאת מורידה את לחץ הדם אבל מגבירה את רמת ה – PRA בהשוואה לדיאטה רגילה שלא מורידה את לחץ הדם. לדיאטה עשירה בפירות וירקות בלבד יש השפעה פחותה מזו של DASH על הגדלת רמת ה – PRA. מצד שני, תגובת הנגד של PRA לשינויים בלחץ הדם שונה בשלושת הדיאטות. בעוד שהורדת לחץ הדם בדיאטה הרגילה מעלה את רמת ה – PRA הרי שבדיאטת DASH או בדיאטה עשירה בפירות וירקות לא נמצא קשר מובהק בין השינויים בלחץ הדם לבין השינויים ב – PRA. ממצא זה מעלה את ההנחה שהחלשת תגובת הנגד של מערכת ה – RAAS תורמת להשפעת שני סוגי הדיאטות על הורדת לחץ הדם.
במספר מחקרים נבדק הקשר בין יסודות קורט כמו אשלגן, סידן ומגנזיום על לחץ הדם. במרביתם נמצא שעלייה בצריכת האשלגן מורידה את לחץ הדם. השפעת צריכה מוגברת של אשלגן על ה –PRA אינה ברורה כאשר בחלק מהמחקרים נמצאה עלייה ב – PRA. עלייה ב – PRA ע"י אשלגן נובעת כנראה מנטריורזיס ו/או התכווצות בנפח. לדיאטת DASH שנמצאה במחקרים אחדים יש כנראה השפעה דיורטית ועלייה ברמת ה – PRA. השערת המחברים היא שכל הממצאים בשני סוגי הדיאטות קשורים בצריכה גדולה של אשלגן וזהו הקשר בין השינויים ב – PRA עם השינויים בלחץ הדם.
הטיפול בכלורתאלידון לעומת הידרוכלורתיאזיד גרם לרגרסיה גדולה יותר של LVH באק"ג – עיבוד נוסף ממחקר MRFIT
מטרת העיבוד הנוכחי של תוצאות מחקר MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) היתה לבדוק האם הורדת לחץ הדם גדולה יותר ע"י כלורתאלידון (CTD) לעומת הידרוכלורתיאזיד (HCTZ) במחקר זה השפיעה על ה – LVH לפי רישומי האק"ג. במחקר זה הוקצו 8,012 גברים עם יל"ד אקראית להתערבות מיוחדת או לטיפול רגיל נגד יל"ד. חלק מהחולים שנכללו בהתערבות המיוחדת הוקצו במרפאות מסויימות לטיפול ב – CTD ובמרפאות מסויימות ל – HCTZ. לאחר מעקב של 48 חודשים עברו כל החולים לטיפול ב – CTD בלבד בעיקר בגלל תמותה גבוהה יותר בקבוצת הטיפול ב – HCTZ לעומת הבקרה ולעומת ממצא הפוך במטופלי ה – CTD. במעקב של 48 חודשים נמצא שההבדל בין קבוצת ההתערבות לבין הבקרה לגבי LVH היה גדול יותר במטופלי ה – CTD לעומת מטופלי ה – HCTZ בשתי שיטות האק"ג (Sokolow-Lyon ו - Cornell voltage). יתרה מכך, הרגרסיה של ה – LVH היתה גדולה יותר באופן מובהק ע"י הטיפול ב – CTD לעומת הטיפול ב – HCTZ.
Ernst ME, Neaton JD, Grimm RH Jr; for the Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Long-term effects of chlorthalidone versus hydrochlorothiazide on electrocardiographic left ventricular hypertrophy in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Hypertension. 2011 Oct 24. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת:
הימצאות של LVH במחקר MRFIT היתה קשורה באופן עצמאי בעלייה בסיכון לתמותה קרדיו-וסקולרית. בעיבוד הראשוני של מחקר זה נמצא שההבדלים במדידות חוזרות של אק"ג-LVH היו גדולים יותר במרפאות שטיפלו ב – CTD לעומת מרפאות שטיפלו ב – HCTZ. כאשר נערכו בדיקות ברמת המשתתף האישי נמצא גם שאלו שטופלו ב – CTD פיתחו פחות LVH מאשר אלו שטופלו ב – HCTZ. הבדל זה נמצא כבר לאחר 48 חודשי מעקב ונמשך גם לאחר שהחולים עברו מ – HCTZ ל – CTD לאורך מעקב של 84 חודשים. החוקרים מניחים שהממצאים לגבי ה – LVH תומכים במחשבה שהורדה גדולה יותר של לחץ הדם ע"י CTD לעומת HCTZ הביאה לפער בתמותה שנמצאו במחקר זה.
במאמר המערכת של נורמן קפלן (Chlorthalidone versus hydrochlorothiazide: A tale of tortoises and a hare) הוא מביע פליאה מדוע משמש עדיין ה – HCTZ כטיפול העיקרי נגד יל"ד בארה"ב – דבר שנכון גם לארצנו כאשר כל התרופות המשולבות דיורטיקה עדיין מבוססות על HCTZ. הוא משתמש במשל של איזופוס היווני על ה"צב והארנב" (המספר על תחרות ריצה המתקיימת בין צב לבין ארנב. לפני התחרות מתרברב הארנב ביכולתו ומזלזל בצב שלא יוכל לסיים את המרוץ כלל. כאשר התחרות מתחילה, הארנב פורץ קדימה, בעוד שהצב מדדה לאיטו מאחור. כאשר הארנב מגיע לקו הסיום, ורואה כי הצב לא הגיע עדיין לחצי הדרך, הוא מחליט להתגרות בו, ונשכב לישון ממש לפני הסיום. הצב, אשר לא נכנע, ממשיך להתקדם, וברגע שהארנב מקיץ משנתו, הוא רואה את הצב חוצה את קו הסיום). במקרה שלנו הרופאים הם הצב וחברות התרופות הם הארנב וכאן לעומת הסוף בסיפור המקורי מנצח הארנב בקלות את הצב.
האם לנטילת תרופות נגד יל"ד בערב יש יתרון על נטילתם בבוקר?
מטרת הסקר ב - Cochrane Database of Systematic Reviews היתה להעריך את השפעת זמן נטילת הטיפול נגד יל"ד בבוקר לעומת הערב על התמותה הכללית, התחלואה הקרדיו-וסקולרית והורדת לחץ הדם. נכללו בסקר 21 מחקרים אקראיים ומבוקרים שכללו 1.993 חולי יל"ד ראשוני (לא נכללו חולים עם יל"ד משני או יל"ד של ה"חלוק הלבן") שקיבלו תרופה יחידה (6 – ACEIs, 7 – CCBs, 6 – ARBs, 2 – דיורטיקה ומחקר אחד עם חוסם בטא או חוסם אלפה). לא נמצא כל דיווח על התמותה הכללית, התחלואה הקרדיו-וסקולרית, תופעות לוואי רציניות או נשירה מהמחקרים. נמצאה ירידה מובהקת בממוצע לחץ הדם של 24 שעות לטובת הטיפול להורדת לחץ הדם בערב לעומת הטיפול בבוקר הן בלחץ הסיסטולי והן בלחץ הדיאסטולי.
Zhao P, Xu P, Wan C, Wang Z. Evening versus morning dosing regimen drug therapy for hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 10. Art. No.: CD004184. DOI: 10.1002/14651858.CD004184.pub2
הערת פרופ' יודפת:
לא פעם אנו נשאלים מתי ליטול את התרופה האם בבוקר או בערב והשאלה עוד יותר מסתבכת כאשר החולה מקבל יותר מתרופה אחת. האם ליטול אחת בבוקר והשנייה בערב? ואם לחלק, איזו תרופה עדיפה בבוקר ואיזו בערב? בסקר הנוכחי שעסק רק בתרופה אחת נמצא שהטיפול בערב עדיף מבחינת הורדת לחץ הדם אבל לא נמצאה כל עדות שלממצא זה יש השלכה כל שהיא על התמותה הכללית או התחלואה הקרדיו-וסקולרית. התרומה העיקרית לממצא הנוכחי נבעה משני מחקרים עם דיורטיקה וממחקר אחד עם חוסם אלפה שלדעתי אין לה כל השפעה יישומית בפרקטיקה היום יומית בעיקר שאף אחד כיום אינו מתחיל טיפול בחוסם אלפה. בדרך כלל מומלץ כיום ליטול את כל התרופות בבוקר היות ומרביתן פועלות במשך 24 שעות ומידת ההיענות לטיפול היא טובה יותר. חלק גדול מהמחקרים שנכללו בסקר זה הם מהקבוצה של Hermida מספרד שחלק מעבודותיו ציטטתי ב"חדשות" הקודמות בהן הוא הראה שחלוקת התרופות לבוקר ולערב מביאה לאיזון טוב יותר של לחץ הדם. נושא נוסף שאני מתחבט בו הוא האם כדאי לתת חוסם בטא בערב כאשר בין שאר פעילותיו הוא מדכא את הפעילות הסימפתטית שכידוע היא נמוכה ממילא בשינה. שאלה נוספת שאין לה עדיין תשובה מחקרית היא האם לתת טיפול בערב ל – nondippers? נצטרך למחקרים עתידיים כדי לענות על שאלות אלו.