חידושים ועדכונים נובמבר 2010
מאת פרופ' יאיר יודפת
ללחץ הדם הבסיסי ולסוג הטיפול אין כל השפעה על נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות
מטרת המטה-אנליזה היתה להשוות את הורדת הסיכון הקרדיו-וסקולרי ע"י תרופות שונות נגד יל"ד בקרב אנשים עם ערכי לחץ דם בסיסיים שונים. בעיבוד נכללו 32 מחקרים אקראיים ומבוקרים ונערכו 7 השוואות בין סוגי התרופות השונות ב – 4 קבוצות של לחץ דם סיסטולי בסיסי (מתחת ל – 140, 140-159, 160-179 ושווה או מעל 180 מ"כ). נכללו בעיבוד 201,566 אנשים שסבלו מ – 20,079 אירועים ראשוניים. לא נמצא כל הבדל מובהק בהורדת הסיכון היחסי ע"י סוגי הטיפול נגד יל"ד (טיפולים מבוססי ACEI, נוגדי סידן ואטנולול/דיורטיקה) בהתאם לרמת לחץ דם גבוה או נמוך בבסיס. ממצא דומה היה לגבי לחץ הדם הדיאסטולי ולסף נקודות החתך המקובלות ללחץ הדם.
Czernichow S, Zanchetti A, Turnbull F; on behalf of the Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. The effects of blood pressure reduction and of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events according to baseline blood pressure: meta-analysis of randomized trials. J Hypertens. 2010 Sep 29. [Epub ahead of print].
הערת פרופ' יודפת
במטה-אנליזה זאת נמצאה במחקרים אקראיים ראייה קטנה שהורדת לחץ הדם בחולים עם טווחים שונים של ערכי לחץ הדם הבסיסיים ושימוש קודם בתרופות אחרות נגד יל"ד מורידה באופן פרופורציונלי את מידת הסיכון לאירועים הואסקלריים הגדולים. מסקנה זאת מבוססת על מטה-אנליזות של מחקרים בהם נערכה השוואה בין טיפול פעיל לבין טיפול ע"י אינבו, מחקרים שבהם נערכה השוואה בין טיפולים פעילים ומחקרים עם מטרות שונות להורדת לחץ הדם. נכללו גם מחקרים עם חולים ללא יל"ד עם מחלות אחרות שגם בהם נמצאה ירידה בסיכון באותה מידה כמו בחולי יל"ד. המשמעות הקלינית של ממצאים אלו היא חשובה היות והיא מצביעה על החשיבות של הורדת לחץ הדם בחולים ללא יל"ד שנמצאים בסיכון קרדיו-ואסקולרי גבוה. ממצאים אלו מציעים גם שהורדה נוספת של לחץ הדם בחולי יל"ד שהגיעו למטרה בטיפול הקודם תורמת להורדה נוספת בסיכון. ממצא זה לפי דעתם של המחברים משנה את ההנחיות המקובלות שמספיק להוריד את לחץ הדם לסף מסויים ומציע להתבסס על כלל גורמי הסיכון בטיפול. אינני מבין מדוע שינוי מוצע זה הוא שונה מההנחיות הרגילות בטיפול ביל"ד שבכולן אנו אמורים להתייחס לטיפול ביל"ד תוך התחשבות בגורמי הסיכון האחרים.
שילוב של ACEI/ARB אינו קשור בתופעות לוואי בכליות בחולי סוכרת עם ערכי לחץ דם גבוהים.
מטרת המחקר האוסטרלי הנוכחי היתה לבדוק האם תופעות הלוואי בכליות בגלל שילוב של ACEI/ARB שנמצאו במחקר ONTARGET יימצאו גם בחולי יל"ד עם סיכון גבוה. במחקר נכללו 480 חולי סוכרת מסוג 2 עם דרגות שונות של יל"ד שטופלו ע"י טיפול יחיד ו – 120 חולים שטופלו בשילוב. החולים הותאמו מבחינת גיל, מין, אתניות, אמדן eGFR, לחץ הדם ומשך המחקר. החולים רובדו לדרגה I של יל"ד (מתחת ל – 160/100), לדרגה II (שווה או מעל 160/100) ולקבוצות הטיפול. נקודת הקצה הראשונית היתה ירידה שווה או מעל 20 מ"ל/דקה למשך חציון מעקב של 3.7 שנים. בדומה לתוצאות ONTARGET נמצאה ירידה מובהקת ב – eGFR ע"י הטיפול המשולב לעומת המונותרפיה בחולי יל"ד בדרגה I. בניגוד לכך, נמצאה ירידה פחותה יותר ב – eGFR ע"י הטיפול המשולב לעומת המונותרפיה אבל לא בצורה מובהקת. הטיפול המשולב לא גרם כל נזק גם בחולים עם הפרשת חלבון בשתן או בחולים עם eGFR פחות מ – 60 מ"ל/דקה.
Wong J, Molyneaux L, Constantino M, et al. Beyond ONTARGET: angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockade in combination, a lesser evil in some? Diabetes Obes Metab. 2010;12:1072-8.
הערת פרופ' יודפת
כזכור, טופלו חולים עם סיכון קרדיו-וסקולרי גבוה במחקר ONTARGET ברמיפריל או טלמיסרטן לבד או בשילוב שניהם. לא נמצאה כל תועלת נוספת באירועים או בתמותה משילוב שתי התרופות. לעומת זאת, נמצאה הפרעה גדולה ומובהקת בתיפקודי הכליות (היארעות ראשונה של דיאליזה, הכפלת רמת הקראטינין או תמותה) ע"י הטיפול המשולב לעומת הטיפול היחיד אם כי היתה ירידה מובהקת בהפרשת החלבון. בעקבות כך, לא הומלץ יותר על טיפול משולב ACEI/ARB ביל"ד. במחקר ONTARGET לא נכללו חולים עם ערכי לחץ דם מעל 160/100 ממ"כ בלי או עם סוכרת. במחקר הנוכחי למרות מספר קטן יחסית של חולים נמצאה הפרעה בתיפקודי הכליות ע"י הטיפול המשולב בחולי סוכרת עם יל"ד בדרגה I אבל לא בחולי סוכרת עם יל"ד בדרגה II. נחכה לאישור ממצאים אלו במחקרים עתידיים שיכללו מספר גדול יותר של משתתפים. השאלה היא במידה וממצאים אלו יאומתו, האם יש בידינו עוד טיפול להורדת לחץ הדם הגבוה בחולי סוכרת שכידוע, חלק גדול מהם עמיד לטיפול?
פעילות סימפתטיתפאראצטמול (למשל אקמול) מעלה את לחץ הדם בחולים כליליים מוגברת בצעירים עם משקל עודף קשורה בנזק תת-קליני באברי מטרה.
מטרת המחקר שנערך בשוויץ היתה לבדוק את הבטיחות של פאראצטמול בחולים כליליים. במחקר שהיה אקראי, מבוקר-אינבו ו – crossover נכללו 33 חולים כליליים שטופלו בפאראצטמול במינון של 1 גרם 3 פעמים ביום בנוסף לטיפול הקרדיולוגי המקובל למשך שבועיים. הם נבדקו בבסיס ולאחר גמר הטיפול ע"י ניטור אמבולטורי של לחץ הדם, מהירות הדופק, ואזודילציה תלויית או לא תלויית אנדותל, תיפקוד הטסיות, תאי progenitor אנדותליאליים, סמנים של המערכת רנין-אנגיוטנסין, דלקת ועקה חימצונית. השימוש בפאראצטמול היה קשור בעלייה מובהקת בלחץ הדם הסיסטולי בניטור האמבולטורי הממוצע (מ – 122.4±11.9 ל – 125.3±12.0 לעומת אינבו) והדיאסטולי (מ- 73.2±6.9 ל – 75.4±7.9 לעומת אינבו). לא נמצא כל שינוי בבדיקות האחרות.
Sudano I, Flammer AJ, Périat D, et al. Acetaminophen Increases Blood Pressure in Patients With Coronary Artery Disease. Circulation. 2010;122:1789-1796.
הערת פרופ' יודפת
עוד ב – 2007 הוציא ה – FDA אזהרה משימוש ב – NSAIDs ככלל ומעכבי COX-2 כפרט בגלל תופעות הלוואי הקרדיו-וסקולריות. הטיפול בפאראצטמול נחשב בטוח אם כי עוד ב "חידושים" בשנת 2005 הבאתי תוצאות של ה- Nurses’ Health Study I and II בהן נמצא שהסיכון היחסי להיארעות יל"ד בנשים שנטלו פאראצטמול במינון מעל 500 מ"ג ליום היה פי שניים לעומת אלו שלא נטלו את התרופה. ממצא דומה שפורסם באותה שנה הראה שגברים שצרכו פאראצטמול בין 6-7 פעמים בשבוע היו בסיכון גבוה לפתח יל"ד. עליית לחץ הדם ע"י פאראצטמול לא היתה שונה מהשפעה של דיקלופנק (כמו וולטרן) ואיבופרופן. NSAIDs מעלים את לחץ הדם ע"י עיכוב סינתזת הפרוסטגלנדינים אלא שפאראצטמול הוא מעכב חלש ובמחקר הנוכחי לא נמצא כל שינוי ברמת הפרוסאטציקלין והתרומבוקסן כך שהמנגנון שקשור בעליית לחץ הדם אינו ברור. החוקרים משערים שלפאראצטמול יש השפעה מרכזית או בעיכוב שחבור (splice) של COX-1 שמכונה COX-3 במוח ובנוזל השדרה או בהפעלה בלתי ישירה של קולטני הקאנאבינואידים מסוג CB(1). אין ספק שעליית לחץ הדם ע"י טיפול בפאראצטמול מהווה גורם סיכון משמעותי ביותר בחולים כליליים וממצאי מחקר זה (אם כי עם מספר מועט של משתתפים ומשך זמן קצר ביותר) אם יתאמתו במחקרים גדולים וארוכי-טווח יעמידו הן את כלל הציבור ובמיוחד את חולי יל"ד ומחלת לב כלילית בדילמה קשה לגבי סוג הטיפול האנלגטי שאינו מעלה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. מעניין לחקור האם גם לדיפירון (למשל אופטלגין) שאינו מאושר לטיפול בארה"ב יש השפעה על המערכת הקרדיו-ואסקולרית?
ואלסרטן יעיל יותר מאמלודיפין בהגנה על הלב והכליות באוכלוסייה יפאנית
מטרת ה - The Valsartan Amlodipine Randomized Trial (רב-מרכזי, פרוספקטיבי, אקראי, פתוח וסמוי לנקודות הקצה) בו נכללו 1,021 חולים היתה להשוות השפעת ואלסרטן לעומת אמלודיפין על חולים יפאנים עם יל"ד עצמוני. נקודת הקצה הראשונית היתה תוצא משולב של תמותה כללית, פתאומית וצרברו-וסקולרית, אירועים לבביים, וסקולאריים וכלייתיים. נקודות הקצה המשניות היו השפעה על LVH, פעילות סימפתטית לבבית ותיפקודי הכליות. לאחר 3.4 שנות מעקב לא נמצא כל הבדל בהשפעת שתי התרופות על הורדת לחץ הדם או על נקודת הקצה הראשונית. נמצאה ירידה מובהקת ב – LVH ובפעילות הסימפתטית הלבבית לטובת הטיפול ע"י הוואלסרטן לעומת הטיפול באמלודיפין. נמצאה גם ירידה מובהקת ביחס אלבומין/קראטינין ע"י הטיפול בוואלסרטן ללא כל השפעה של האמלודיפין.
Narumi H, Takano H, Shindo S, et al. Effects of valsartan and amlodipine on cardiorenal protection in Japanese hypertensive patients: the Valsartan Amlodipine Randomized Trial. Hypertens Res. 2010 Oct 7. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת:
במחקר הנוכחי שנערך באוכלוסייה צעירה יותר ועם גורמי סיכון פחותים יותר בהשוואה לכל המחקרים הקודמים (הן ביפאן והן באירופה וארה"ב) לא נמצא הבדל בהורדת לחץ הדם ונקודת הקצה הראשונית בין טיפול ע"י ואלסרטן לבין טיפול באמלודיפין. לעומת זאת, ואלסרטן היה יעיל יותר בהפחת ה – LVH, בהורדת הפעילות הסימפתטית ובשיפור הפרשת החלבון לעומת הטיפול באמלודיפין. תוצאה דומה בנקודת הקצה הראשונית נמצאה גם במחקרים עם אוכלוסיות מבוגרות יותר ועם גורמי סיכון גדולים יותר כמו ב - JIKEI Heart Study וב – KYOTO Heart Study ביפאן ובמחקר VALUE. נקודות הקצה המשניות לא נבדקו במחקרים אלו והמחברים מייחסים את ההבדל בהפחתת ה – LVH בעיכוב אנגיוטנסין 2 ע"י ואלסרטן שהוא גורם סיכון עצמאי ל – LVH ללא כל קשר לרמת לחץ הדם וגם לפעילות סימפתטית מוגברת. מנגנון זה מסביר גם את ההשפעה הטובה על הורדת הפרשת החלבון בשתן ע"י הוואלסרטן שנמצא גם במחקר MARVAL (Micro Albumin Reduction with Valsartan) בחולי סוכרת מסוג 2 עם מיקרואלבומינוריה. השאלה היא האם ממצאי מחקר זה יאומתו גם בחולים שאינם יפאנים.
האם פגיעה בכליות וקשיחות העורקים מעורבים בהתפתחות של יל"ד בחולי סוכרת או באלו עם רמות גבוהות של גלוקוזה ואינסולין?
מטרת העיבוד הנוכחי מתוך המחקר מבוסס-הקהילה Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. At baseline היתה לבדוק האם סוכרת או רמות גבוהות של גלוקוזה או אינסולין הם גורמי סיכון להתפתחות יל"ד. במחקר נכללו 3,513 אנשים ללא יל"ד בבסיס. מתוכם פיתחו 27% יל"ד במשך 4.7 שנים בממוצע. סיכון יחסי מתוקנן ומובהק לפתח יל"ד נמצא באלו עם הפרעה ברמת הגלוקוזה בצום או עם סוכרת לעומת אלו עם רמת גלוקוזה בסיסית תקינה. כל עלייה ב- 22 מ"ג/ד"ל ברמת הגלוקוזה היתה קשורה בסיכון יחסי מתוקנן ומובהק של 1.08 להיארעות של יל"ד ואילו הכפלת רמת האינסולין הביאה לסיכון יחסי מובהק של 1.15. תיקנונים נוספים לרמת ה – cystatin C, יחס אלבומין/קראטינין, גמישות העורקים ע"י טונומטריה הפחיתו את הקשרים שנמצאו אבל עדיין נשארו מובהקים.
Levin G, Kestenbaum B, Ida Chen YD, et al. Glucose, Insulin, and Incident Hypertension in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Am J Epidemiol. 2010 Oct 20. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת
חולי סוכרת סובלים משכיחות גבוהה של יל"ד אלא שהמנגנון שמונח בקשר זה עדיין אינו ברור. תוצאות העיבוד הנוכחי שנבדק באוכלוסייה מבוססת-קהילה שמורכבת מקבוצות אתניות שונות מייחסות את הסוכרת עצמה או את הרמה הגבוהה של גלוקוזה בצום כגורמות להתפתחות יל"ד ללא כל קשר לגורמי סיכון אחרים ליל"ד כולל השמנה. לפי החישוב, הסוכרת קשורה בסיכון מוגבר של 41% להתפתחות של יל"ד אבל כבר רמת גלוקוזה גבוהה מ- 94 מ"ג/ד"ל מעלה את הסיכון ליל"ד ב – 55%. ההסבר המשוער של המנגנון שקושר בצורה מובהקת בין סוכרת או רמת גלוקוזה גבוהה ליל"ד שנמצא בעיבוד זה מבוסס על החלשתו של הקשר ב – 50% לאחר תיקנון עם שתי בדיקות של תיפקוד הכליות (cystatin C ויחס אלבומין/קראטינין) ובדיקת גמישות העורקים. המסקנה היא שהיפרגליקמיה יכולה לפגוע הן בכליות והן בקירות העורקים כנראה דרך מנגנוני חימצון שונים והפעלת פרוטאין קינזה. באותה מידה, יכולה היפראינסולינמיה לגרום לפגיעה בכליות ע"י הפעלת מערכת העצבים הסימפתטית ומערכת הרנין-אנגיוטנסין במסילות המודינמיות ולא-המודינמיות. פגיעה בכליות תורמת ליל"ד דרך הפרעה בהפרשת הנתרן והגדלת הנפח או דרך הפעלת המערכת רנין אנגיוטנסין. חשיפה ארוכת-טווח של קירות העורקים לרמות גבוהות של גלוקוזה ואינסולין גורמת כנראה לאיבוד גמישות העורקים, לעלייה בתנגודת הואסקולרית וליל"ד. האם זהו המנגנון שקושר סוכרת ליל"ד? נצטרך למחקרים נוספים כדי לענות על שאלה זאת.
רמה גבוהה של cystatin-C בנסיוב קשורה בהיארעות של יל"ד בחולי סוכרת מסוג 1
מטרת המחקר היתה לבדוק את הקשר בין cystatin C לבין היארעות במשך 15 שנה של יל"ד בחולי סוכרת מסוג 1. המחקר נערך במסגרת Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy. הקשר נבדק בשיטת generalized linear modeling with the complementary log-log link function. רמת ה - cystatin C הבסיסית היתה קשורה בצורה מובהקת בהיארעות מצטברת של 15 שנה של יל"ד לאחר תיקנון לגיל, מין, משך הסוכרת, BMI, המוגלובין מסוכר ולחץ הדם הבסיסי. כל עלייה ב- 1 מ"ג/ליטר של cystatin C היתה קשורה ביחס סיכון של 3.43.
Sahakyan K, Klein BE, Lee KE, et al. Serum cystatin C and the incidence of hypertension in type 1 diabetes mellitus. Am J Hypertens. 2010 Sep 30. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת
רמה גבוהה של cystatin C מעידה על פגיעה מוקדמת בכליות שלא תמיד מתבטאת עדיין בחישוב אמדן ה – eGFR. האם הפגיעה בכליות היא הסיבה להתפתחות של יל"ד? במספר מחקרים נמצא שרמה גבוהה של cystatin C היתה קשורה בטרשת עורקים ודלקת כרונית. במחקר זה לא נמצא קשר בין cystatin C לבין היארעות של יל"ד באנשים ללא מחלת כליות כרונית והפרשת חלבון. מסקנת החוקרים היתה שרמה גבוהה של cystatin C מעידה על פגיעה בכליות בחולי סוכרת מסוג 1 שגורמת ליל"ד אבל אין לשלול גם השפעת גורמים חוץ-כלייתיים. מעניין שב"חידוש" הקודם קושרים החוקרים עלייה ברמת - cystatin C כמנגנון אפשרי להתפתחות יל"ד.
ערכי CRP גבוהים תורמים לסיכון לפתח יל"ד בשמנים
מטרת תת-המחקר של ה - Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis היתה לבדוק האם דלקת מעורבת באטיולוגיה של יל"ד. נבדקו הקשרים העצמאיים בין השמנה, אינטרלויקין-6, CRP ופיברינוגן לבין הסיכון ליל"ד בקרב 3,543 אנשים ללא יל"ד בבסיס. תוך מעקב של 5 שנים פיתחו 714 משתתפים יל"ד. הקשרים נבדקו ב - Cox proportional hazard models ונמצא שכל הבדל בסטיית תקן אחת של 3 סמני הדלקת היה קשור בסיכון של 20-40% להיארעות של יל"ד. הסיכון הוחלש לאחר תיקנון לגורמי סיכון אחרים ליל"ד. השמנה נמצאה כגורם סיכון עצמאי ליל"ד עם השפעה מועטה של IL-6 ו – CRP. סמנים אלו לא שינו את הקשר העצמאי והמובהק בין השמנה ליל"ד אם כי, רמת CRP מעל 3 מ"ג/ל הכפילה את הסיכון בשמנים בהשוואה לאלו עם רמה נמוכה מ – 1 מ"ג/ל.
Lakoski SG, Cushman M, Siscovick DS, et al. The relationship between inflammation, obesity and risk for hypertension in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). J Hum Hypertens. 2010 Oct 14. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת
בתת-מחקר זה נמצא שאין קשר בין חלבוני דלקת לבין הסיכון לפתח יל"ד. הקשר להתפתחות יל"ד מוסבר בעיקרו ע"י גורמי סיכון אחרים כולל השמנה שהיא גורם סיכון משמעותי. עם זאת, רמה גבוהה של CRP מגבירה את הסיכון לפתח יל"ד בשמנים. מחקרים שעסקו באפשרות שדלקת היא גורם סיכון ליל"ד הראו תוצאות מנוגדות בעיקר בין המינים. למשל, באחד מהם נמצא קשר בין רמה גבוהה של CRP ליל"ד בגברים ובאחר נמצא קשר בין רמות גבוהות של CRP ו – IL-6 לבין יל"ד גם בנשים. השמנה מוכרת כגורם סיכון ליל"ד (ראה גם את ה"חידוש" הבא) והקשר בינה ודלקת ליל"ד מוסבר בפעילות מוגברת של המערכת רנין-אנגיוטנסין שמפעילה תהליכים דלקתיים שמשחררים ציטוקינים כמו IL-6 שפועלים כווסתים לפעילות האינסולין. מנגנון אפשרי אחר קשור בהפעלת יתר של המערכת הסימפתטית ע"י לפטין וחומצות שומן חופשיות ואצירת נתרן. נושא הקשר בין דלקת ליל"ד עדיין אינו ברור ונצטרך למחקרים עתידיים כדי להבהירו.
השמנה בילדים ונערים עם משקל-עודף קשורה בסיכון פי 4 ליל"ד בהשוואה לאלו עם משקל תקין.
ב - American Heart Association High Blood Pressure Research 2010 Scientific Sessions הוצג מחקר עוקבה שבו נכללו יותר מ – 1,000 ילדים ונערים שהיו בגיל 4-17 לפני תחילת המחקר. המעקב מעל 10 שנים כלל מדידות לחץ הדם, הגובה והמשקל. בקבוצת משקל היתר נכללו ילדים שהיו עם BMI באחוזון 85 או יותר. ערכי לחץ הדם תוך כדי המעקב באלו עם BMI מתחת לאחוזון 85 היו לינאריים ואילו בילדים מעל אחוזון זה ובעיקר מעל אחוזון 90 נמצאו ערכי לחץ דם גבוהים.
הערת פרופ' יודפת
המחקר עדיין לא פורסם ולכן אין בידי נתונים נוספים על התוצאות. למרות כל זאת ראיתי לנחוץ להביא את תוצאותיו בגלל חשיבות הנושא. על ההורים ורופאי המשפחה מוטלת המשימה להיות ערים להשמנת הילדים תוך כדי הדגשת העובדה שמשקל-עודף קשור בסיכון גבוה להתפתחות של טרום-יל"ד ויל"ד גם בבגרותם. יתרה מכך, ילדים שמנים גדלים להיות מבוגרים שמנים. אפילו ירידה קטנה ב – BMI יכולה לשפר בהרבה את הסיכון ליל"ד.
רמה נמוכה של מגנזיום אינה קשורה בסיכון ליל"ד ולמחלה קרדיו-וסקולרית
במחקר בו נכללו 3,531 בגיל הביניים מתוך עוקבת הצאצאים של Framingham Heart Study נבדק הקשר בין רמת המגנזיום בנסיוב לבין הסיכון ליל"ד ולמחלה קרדיו-וסקולארית. לאחר מעקב של 8 שנים פיתחו 551 משתתפים יל"ד ו -554 פיתחו מחלה קרדיו-וסקולארית לאחר מעקב של 20 שנה. העיבודים נערכו בשיטת - Cox proportional hazards regressions מתוקננים לגורמי סיכון קרדיו-וסקולאריים מסורתיים. לא נמצא כל קשר בין רמת המגנזיום בבסיס לבין התפתחות של יל"ד, מחלה קרדיו-וסקולארית או תמותה כללית. לא נמצא גם כל קשר גם בין ריבוד ערכי המגנזיום או הרבעונים לבין הסיכון.
Khan AM, Sullivan L, McCabe E, et al. Lack of association between serum magnesium and the risks of hypertension and cardiovascular disease. Am Heart J. 2010;160:715-20.
הערת פרופ' יודפת:
ההנחה הקיימת קושרת רמה נמוכה של מגנזיום להתפתחות של יל"ד ומחלה קרדיו-וסקולארית. מגנזיום קשור בוויסות הטונוס הווסקולארי, בתיפקוד האנדותל, בדלקת וסקולארית ובמטבוליזם של הסוכר והשומנים. מחסור במגנזיום בחיות מעבדה מעלה ותיקונו מוריד את לחץ הדם. מרבית המחקרים הקודמים בבני אדם התבססו על דיווחים של רמת המגנזיום על פי צריכת סוגי המזון השונים ואילו מחקר ארוך-טווח זה התבסס על בדיקת רמת המגנזיום בנסיוב ובנוסף על עוקבה של מספר גדול של אנשים מעוקבת פרמינגהם. במחקר זה לא נמצא כל קשר בין רמת המגנזיום בנסיוב לבין הסיכון ליל"ד, למחלה קרדיו-וסקולארית או לתמותה כללית. במחקר בשם ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) שגם הוא התבסס על בדיקת רמת המגנזיום בנסיוב שהתפרסם בשנים 1998-9 נמצא שהיפומגנזמיה היתה קשורה במחלה כלילית רק בנשים ולא היתה חזאית ליל"ד (Peacock JM, et al. Ann Epidemiol 1999;9:159-65). חסר במגנזיום קיים באוכלוסיות מסויימות ומחקרים שעסקו בתוספות מגנזיום לחולי לב ויל"ד הראו תוצאות היו מנוגדות. לפי דעתם של החוקרים במחקר זה אין כל הצדקה לבדיקה רוטינית של רמת המגנזיום כדי לגלות אנשים עם סיכון מוגבר ליל"ד או מחלה לקרדיו-וסקולארית.
השכיחות של שיעול בגלל טיפול ב – ACEIs היא גבוהה בהרבה מהרישום והדיווח.
מטרת המטה-אנליזה של 125 מחקרים קליניים, אקראיים (שפורסמו החל משנת 1990 וכללו לפחות 100 משתתפים שטופלו לפחות 3 חודשים במעכבי האנזים המהפך) בה נכללו קרוב ל – 200,000 חולים היתה לבדוק את ההיארעות של שיעול או נשירה מהמחקר בגלל שיעול. תוצא ההיארעות המתוקננת של שיעול ע"י אנאלפריל היה 11.48%, פי 9 גבוה מהשיעור של 1.3% שמופיע ברישום של חברת התרופות או ב - Physicians' Desk Reference האמריקאי. תוצא השיעור המתוקנן של נשירה מהמחקר בגלל שיעול היה 2.57% ע"י טיפול באנאלפריל שהיה פי 31 גבוה מהרישום (0.1%). לא בוצע כל שינוי ברישומים הנ"ל למרות ששיעור היארעות השיעול עלה בהדרגה במשך 2 העשורים האחרונים. תוצאות דומות התקבלו לגבי כל יתר מעכבי האנזים המהפך.
Bangalore S, Kuma S, and Messerli FH. Angiotensin converting enzyme inhibitor associated cough: Deceptive information from the Physicians' Desk Reference. Am J Med 2010;123:1016-1030.
הערת פרופ' יודפת:
לפי ממצאי המטה-אנליזה הנוכחית שיעור התלונות על שיעול והנשירה במחקרים השונים הוא גבוה פי כמה וכמה בהשוואה לרישומי חברות התרופות או לרישום בספרי "השולחן" של הרופאים. אין כל ספק ששיעור של כ – 11.5% של שיעול שנמצא במחקרים הקליניים הוא נמוך בהרבה מהמציאות היום יומית. כמעט אף רופא כולל אנוכי אינו מדווח בפרקטיקה שלו על שיעול בגלל טיפול במעכבי האנזים המהפך אלא מפסיק את התרופה ורושם תרופה ממשפחה אחרת. שיעור נמוך יותר של שיעול נמצא בעיבוד הנוכחי במחקרים בהם קיבלו החולים תרופות נוספות עם מעכבי האנזים המהפך אלא שאין כל ראיות ששילוב זה מפחית את שיעור השיעול. היארעות גדולה יותר של שיעול נמצאה בחולי אי ספיקת לב בהם שיעול יכול להיות גם תסמין של המחלה ולא תופעת לוואי. יתכן גם שהשיעור המוגבר של שיעול בחולים אלו נובע מרצון הרופאים לא להפסיק את הטיפול עד כמה שניתן. ממצא מעניין בעיבוד הנוכחי הוא שיעורי שיעול לא מבוטלים גם ע"י תרופות ממשפחות אחרות אם כי בשיעור נמוך ממעכבי האנזים המהפך. שיעור השיעול ע"י ARBs היה 6.3%, ע"י CCBs – 9.4%, ע"י חוסמי בטה – 6.46% וע"י דיורטיקה – 4.42%. חברת Merck "נזכרה" לפרסם דיווח "מתוקן" על שיעור גבוה של שיעול (כ – 10%) שנגרם ע"י אנאלפריל (תרופה של אותה חברה) רק כאשר רצתה לעודד מעבר לטיפול בחוסם קולטני האנגיוטנסין החדש שלה - הלוסרטן. Serebruany מג'והן הופקינס שכתב את מאמר המערכת הוא מתייחס להשלכות של ממצאי עיבוד זה מעבר למשפחת התרופות שנבדקה. הוא מדגיש ומזהיר שהחשיבות הגדולה של תופעות הלוואי אינה רק בתרופות שגורמות לתופעות אלו בטווח הקצר אלא בתרופות שאינן גורמות "להטבה מהירה" כמו נוגדי הטסיות, נוגדי הקרישה ונוגדי התרומבין ששיעור הדימומים וההפרעות במערכת העיכול שהם גורמים הוא גבוה בהרבה מעבר לנתונים המתפרסמים.