חידושים ועדכונים נובמבר 2008

מאת פרופ' יאיר יודפת

עקבתי בהתעניינות מרובה אחרי תוצאות מחקרים שהוצגו בכנס של ה – American Heart Association שהתקיים בניו אורליאנס ב – 8-12 לנובמבר. מצאתי לנכון לדווח על מספר מחקרים שאינם מחקרי יל"ד בפני עצמם אבל יש להם קשר הדוק עם לחץ הדם ובחלק מהם היה שיעור גבוה של חולי יל"ד.

במחקר הרב-מרכזי, האקראי והמבוקר נכללו 17,802 גברים (מעל גיל 50) ונשים (מעל גיל 60) בריאים (אבל 57% מהם סבלו מיל"ד) עם ערכי LDL מתחת ל- 130 מ"ג/ד"ל עם hs-CRP מעל 2.0 מ"ג/ל שטופלו ע"י רוזובסטטין במינון של 20 מ"ג ליום או אינבו כאשר נקודת הקצה הראשונית היתה סה"כ של אוטם שריר הלב, שבץ מוחי, רה-וסקולריזציה, אישפוז בגלל תעוקת לב בלתי יציבה או תמותה קרדיו-וסקולרית). המחקר הופסק לאחר 1.9 שנים היות ונמצא שהטיפול בסטטין הוריד את הסיכון לנקודת הקצה הראשונית ב – 44% לעומת הזרוע שטופלה באינבו. הטיפול בסטטין הוריד את רמת ה – LDL ב – 50% ואת רמת ה – CRP ב – 37%. יחס הסיכון לאוטם שריר הלב היה 0.46, לשבץ מוחי – 0.52, לרה-וסקולריזציה או לתעוקת חזה בלתי יציבה - 0.53 ו – 0.53 לסה"כ אוטם שריר הלב, שבץ מוחי או תמותה קרדיו-וסקולרית (כולם משמעותיים ביותר). לא ניצפו תופעות משמעותיות של מיופתיה או סרטן בזרוע הסטטין אבל דווח על שיעור גבוה יותר של סוכרת.

Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. New Engl J Med 2008; DOI: 10.1056/NEJMoa0807646

הערת פרופ' יודפת
כאשר התפרסמו תוצאות ראשוניות של מחקר זה בחודש מרץ השנה הופיעו בארה"ב מאמרים שצוטטו אח"כ בעיתונות הכללית בהם נטען שנגמרה "תקופת הכולסטרול" ולמעשה כל מה שעושים הסטטינים זה להוריד את הדלקת שמעורבת בתהליך הטרשתי. חיזוק לטענות אלו נמצא במחקר ENHANCE שבו נמצא שהורדה מסיבית של רמת ה – LDL ע"י סטטין + אזטמייב לא שינתה את עובי מדיה-אינטימה של עורק התרדמה למרות הורדה פחותה של ה – LDL ע"י טיפול בסטטין בלבד. עם הפירסום המלא של תוצאות המחקר נראה שלפנינו שני מנגנונים שונים שקשורים בטיפול בסטטינים בהורדת הסיכון הקרדיו-וסקולרי: הורדת מרבית של רמת ה – LDL והורדת רמת הסמן הדלקתי – CRP. במאמר המערכת נשאלות שתי שאלות: האם יש להרחיב את ההתוויות לטיפול בסטטינים גם לאנשים עם רמת LDL שנחשבת תקינה? והאם יש לבצע בדיקת hs-CRP רוטינית (לפי מיטב ידיעתי מבצעים בדיקה זאת בארץ רק במחקרים) כדי להחליט על האם יש מקום לטיפול בסטטינים. תשובה לשאלה הראשונה? מצד אחד, יש לטפל ב – 120 אנשים כמו אלו שנכללו במחקר כדי למנוע מקרה אחד של נקודת הקצה הראשונית. מצד שני, בטיפול זה יש עלייה בשיעור חולי סוכרת חדשה ואיננו יודעים עדיין מהי ההשפעה לטווח ארוך של רמה נמוכה מאד של LDL. עדיין לא נאמרה המילה האחרונה לתפקידו של ה – CRP בטרשת העורקים. תוצאות מחקר גנטי שפורסם לאחרונה (Zacho J, et al. NEJM 2008;359:1897-1908) מעלות ספק האם רמה גבוהה של CRP מעידה על דלקת כמעורבת בתהליך הטרשתי או שהיא רק סמן מלווה.

---

מחלת כליות כרונית היא גורם סיכון עצמאי לפירפור עליות בחולי יל"ד

במחקר יפאני שהוצג בכנס AHA בניו אורליאנס נכללו 1,118 חולי יל"ד בגיל ממוצע של 63. האבחנה של מחלת כליות כרונית התבססה על פינוי סינון גלומרולרי מוערך קטן מ – 60 מ"ל/דקה או קיום של פרוטאינוריה. נמצאו 420 חולי כליות כרונית. במעקב ממוצע של 4.7 שנים התפתח פירפור עליות ב – 57 חולים (1.1% לשנה) – 7.9% לעומת 3.4 בבקרה (משמעותי ביותר). בעיבוד רב-משתנים נמצא שמחלת כליות מהווה גורם סיכון עצמאי לפירפור עליות.

Source: Scientific Sessions of the American Heart Association, New Orleans, USA, 8-12 November 2008, presentation number 2451.

הערת פרופ' יודפת
מחלת כליות כרונית היא גורם סיכון קרדיו-וסקולרי במבוגרים בכל הגילים אבל בעיקר בקשישים. במחלה זאת קיים סיכון מוגבר להתפתחות של מחלת לב כלילית, אי ספיקת לב ו – LVH ובמחקר הנוכחי גם לפירפור עליות. כ – 90% מחולים אלו סובלים גם מיל"ד. חלק גדול מהחולים סובלים מגורמי סיכון קרדיו-וסקולריים נוספים כמו דיסליפידמיה וסוכרת. גם אנמיה היא גורם סיכון נוסף. המנגנונים המעורבים הם הפרעה לתיפקוד האנדותל, עקה חימצונית מוגברת, דלקת, הפרעה בבקרת הקרישה והפיברינוליזה ושיגשוג בלתי תקין של תאי שריר חלק.

---

האם טיפול במעכב רנין בגיל המתקדם עדיף על טיפול במעכב האנזים המהפך ביל"ד סיסטולי בדיד?

מטרת מחקר AGELESS שהיה אקראי, רב-מרכזי, כפול-סמיות ומקביל שהוצג בכנס האחרון של ה – AHA בניו- אורליאנס היתה לבדוק האם טיפול ביל"ד סיסטולי בדיד ע"י המעכב הישיר של רנין - אליסקירן (Rasilez) יהיה לא פחות יעיל או יעיל יותר מטיפול במעכב האנזים המהפך - רמיפריל למשך 36 שבועות. במחקר נכללו 1325 חולי יל"ד מעל גיל 65 (כשליש היו מעל גיל 75) עם לחץ דם סיסטולי בישיבה שווה או מעל 140 ממ"כ ופחות מ – 180 ממ"כ ולחץ דם דיאסטולי מתחת ל – 100 ממ"כ. בזרוע האחת טופלו החולים באליסקירן במינון של 150 מ"ג ליום או ברמיפריל במינון של 5 מ"ג ליום. אם לחץ הדם הסיסטולי לא ירד מתחת ל – 140 ממ"כ לאחר 4 שבועות, ניתן היה להכפיל את מינוני שתי התרופות ולהוסיף לשתי הזרועות הידרוכלורתיאזיד או אמלודיפין לפי הצורך. לאחר 36 שבועות מעקב נמצאה ירידה של 19.97 ממ"כ בטיפול ע"י אליסקירן לעומת ירידה של 18.05 ממ"כ בטיפול ע"י רמיפריל. הפער של כ – 2 ממ"כ בהורדת לחץ הדם לטובת הטיפול באליסקירן היה משמעותי. מעט חולים בזרוע האליסקירן נזקקו לתוספת דיורטיקה או CCB. תופעות הלוואי היו בשיעור דומה בשתי הזרועות וכללו בזרוע האליסקירן כאב ראש, סחרחורת, שלשול, URI, שיעול, נזופרינגיטיס ובחילה.

Duprez DA, Davis P, Botha J. The AGELESS Study: The effect of aliskiren vs ramipril alone or in combination with hydrochlorothiazide and amlodipine in patients ≥ 65 years of age with systolic hypertension. Circulation 2008;118:S886-S887. Abstract 4423.

הערת פרופ' יודפת
מחקר AGELESS הוא חלק מתוכנית עולמית ASPIRE HIGHER בו נכללים 35 אלף חולים ב – 14 מחקרים. בנוסף למחקרים ביל"ד נבדקת השפעת אליסקירן בהורדת הסיכון הקרדיו-וסקולרי והכלייתי. יל"ד סיסטולי בדיד הוא השכיח ביותר בגיל המתקדם ואחת הבעיות בטיפול בו היא איך להוריד את לחץ הדם הסיסטולי עד כמה שאפשר במחיר הכי פחות של הורדת הלחץ הדיאסטולי שהוא בלאו הכי נמוך בחולים אלו. לא מצאתי בדיווחים הקצרים של מחקר זה שפורסמו עד עתה איך השפיע הטיפול באליסקירן על הלחץ הדיאסטולי. מכל מקום פער של כ – 2 ממ"כ בהורדת לחץ הדם הסיסטולי לטובת האליסקירן מתורגם לירידה של 10% בסיכון לשבץ מוחי וירידה של 7% באירועים לבביים. במחקר AVOID (Parving HH, et al. NEJM 2008;358:2433) שפורסם לאחרונה נמצא שטיפול באליסקירן הוריד את שיעור הפרשת החלבון בחולי סוכרת מסוג 2 ויתר לחץ דם שטופלו במינון מרבי של לוסרטן ב – 20% יותר מאשר החולים שטופלו רק ע"י לוסרטן. נחכה לתוצאות המחקרים ארוכי הטווח שיעידו האם השפעה טובה זאת של אליסקירן על לחץ הדם והנפרופתיה הסוכרתית יתבטאו גם בהורדת הסיכון הקרדיו-וסקולרי והכלייתי.

---

האם כל מעכבי האנזים המהפך שווים בהשפעתם על הורדת לחץ הדם?

מטרת קבוצת Cochrane Database of Systematic Reviews היתה לכמת את השפעת המינון של ACEI על הורדת לחץ הדם. בעיבוד נכללו מחקרים אקראיים וכפולי-סמיות בהם ניתן להעריך השפעת מונותרפיה במינון קבוע של ACEIs לעומת אינבו לתקופה בין 3 ל – 12 שבועות בטיפול ביל"ד. נמצאו 92 מחקרים בהם נבדקה היעילות של טיפול ב – 14 סוגי ACEIs בקרב כ – 13 אלף חולים עם לחץ דם בבסיס של 157/101 ממ"כ. לא נמצא כל הבדל בהשפעתם של מעכבי האנזים המהפך השונים על לחץ הדם. לשימוש ברבע או שמינית מהמינון המרבי המומלץ היתה השפעה בין 60-70% מהשפעת המינון המרבי. לשימוש בחצי המינון המרבי היתה השפעה של 90% מהמינון המרבי. לא נמצאה השפעה נוספת של מינון גבוה מהמומלץ בהשוואה למינון המומלץ. בשילוב של השפעת חצי מינון עם מינון מרבי קיימת ירידה של 8 ממ"כ בלחץ הסיסטולי ו – 5 ממ"כ בלחץ הדיאסטולי. תרופות ממשפחה זאת מורידות את לחץ הדם שעה עד 12 שעות לאחר נטילתן בערך ב – 11/6 ממ"כ.

Heran BS, Wong MMY, Heran IK, et al. Blood pressure lowering efficacy of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors for primary hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 4. Art. No.: CD003823. DOI: 10.1002/14651858.CD003823.pub2.

הערת פרופ' יודפת
לא הופתעתי מהממצא שאין כל הבדל בין כל תרופות ממשפחת מעכבי האנזים המהפך מבחינת השפעתם על הורדת לחץ הדם. מה שבכל אופן חדש לי היא הממצא שניתן להשיג כמעט את אותו אפקט גם בחצי מהמינון המרבי המומלץ. לדוגמא, המינון המרבי המומלץ של רמיפריל הוא 5 מ"ג. במספר מחקרים כמו HOPE קיבלו החולים מינון של 10 מ"ג. האם לא ניתן היה להשיג אותן תוצאות מחצי המינון? ממצא נוסף מאשר את מה שכבר ידענו שתוספת למינון המרבי אינה משפרת את התוצאות ועדיף להוסיף תרופה נוספת. לכך יש חיזוק גם בממצא שהורדת לחץ הדם ע"י תרופות ממשפחה זאת אפילו במינון המרבי היא מתונה. עורכי העיבוד לא בדקו את היארעות תופעות הלוואי בגלל משך הטיפול הקצר במחקרים שנבדקו.

---

האם משך שינה קצר בחולי יל"ד הוא חזאי למחלת לב בגיל המתקדם?

ההנחה של החוקרים מהקבוצה של קריו מאוניברסיטת ג'יצ'י ביפאן היתה שמשך שינה קצר הוא חזאי עצמאי לאירועים קרדיו-וסקולריים. 1255 חולי יל"ד בגיל ממוצע של 70.4 עברו ניטור אמבולטורי של לחץ הדם עם מעקב ממוצע של 50 חודשים. משך שינה קצר הוגדר כפחות מ – 7.5 שעות. נקודות הקצה היו שבץ מוחי, אוטם שריר הלב עם וללא תמותה ותמותה לבבית פתאומית. באנליזות רבות-משתנים נמצא ששינה מתחת ל – 7.5 שעות היתה קשורה משמעותית באירועים קרדיו-וסקולריים (יחס סיכון של 1.68). יחס הסיכון עלה משמעותית ל – 4.43 כאשר שילבו את משך השינה קצר עם אלו שממוצע לחץ הדם הסיסטולי בשינה שלהן היה גבוה מממוצע לחץ הדם הסיסטולי בעירנות (risers) בהשוואה לאלו עם משך שינה תקין וממוצע לחץ הדם בשינה נמוך מממוצע לחץ הדם בעירנות (dippers).

Eguchi K, Pickering TG, Schwartz JE, et al. Short sleep duration as an independent predictor of cardiovascular events in Japanese patients with hypertension. Arch Intern Med. 2008;168:2225-31.

הערת פרופ' יודפת
כאשר נתקלתי לראשונה במחקר זה התחלתי לקנא ביפאנים שבגיל מתקדם עדיין מעריכים שינה תקינה מעל 7.5 שעות. לא ידוע לי שבמקומנו אנשים בגיל ממוצע של 70 ישנים כ"כ הרבה שעות. ידוע שאצל קשיש מהווה שלב השינה העמוקה רק 5%-10% מזמן השינה הכולל. בעקבות הירידה הגדולה במשך השינה העמוקה, שנתו של הקשיש מורכבת בעיקר משנת חלום ומשינה שטחית. כתוצאה מכך הקשיש רגיש בשנתו לכל הקורה בסביבה ולכן מתעורר בקלות. בעקבות היקיצות המרובות איכות שנת הלילה של הקשיש יורדת וסך כל משך השינה מתקצר. ממחקרים רבים ידוע שהפרעות בשינה קשורות בעלייה בלחץ הדם ובתמותה מוגברת ואם כך, איך ניתן לכמת את שעות השינה בגיל המתקדם? במחקר הנוכחי לא נבדקה איכות השינה, קיום נחירות או שימוש בתרופות שינה. מה שתוצאות מחקר זה הוסיפו (במידה והן אמינות) ששינה קצרה בלבד או ביחד עם היפוך ממוצע לחץ הדם הסיסטולי בשינה לעומת הממוצע בעירנות מעלה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

---

טיפול מבוסס-אמלודיפין ביל"ד יעיל יותר מטיפול מבוסס-אטנולול בהורדת הסיכון הקרדיו-וסקולרי גם בחולי סוכרת – עיבוד נוסף של מחקר ASCOT

בעיבוד הנוכחי של Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial נכללו 5137 (כרבע מכלל המשתתפים) חולי סוכרת מסוג 2 עם לפחות 2 גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים נוספים. כידוע נערכה השוואה בין הטיפול מבוסס האמלודיפין עם או בלי פרינדופריל לעומת הטיפול מבוסס אטנולול עם או בלי תיאזידים. בשתי הזרועות ניתן היה להוסיף תרופות נוספות נגד יל"ד כדי להגיע ללחץ דם מתחת ל – 130/80 ממ"כ. הטיפול מבוסס-אמלודיפין הוריד את יחס הסיכון של סה"כ האירועים והפרוצדורות הקרדיו-וסקולריות ל – 0.86 (ב – 14% משמעותי) לעומת הטיפול מבוסס-אטנולול. נמצאה ירידה משמעותית של 25% בשבץ מוחי ללא ועם תמותה, של 48% במחלת עורקים היקפית וב – 57% של פרוצדורות שאינן כליליות. נמצאה ירידה לא משמעותית של 8% באוטם שריר הלב בלי ועם תמותה.

Ostergren J, Poulter NR, Sever PS, et al; for the ASCOT investigators. The Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial: blood pressure-lowering limb: effects in patients with type II diabetes. J Hypertens. 2008;26:2103-2111.

הערת פרופ' יודפת
מחקר ASCOT נפסק כידוע לאחר 5.5 שנים בגלל הירידה המשמעותית של 11% בתמותה הכללית ע"י הטיפול מבוסס-אמלודיפין עם תוספת פרינדופריל לפי הצורך בחולי יל"ד עם עוד 3 גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים לעומת הטיפול מבוסס-אטנולול עם תוספת לפי הצורך של בנדרופלומתיאזיד. לפי טענת החוקרים נבעה ההטבה של הטיפול מבוסס-אמלודיפין למרות ירידה דומה בלחץ הדם. למרות כל זאת, כותבי מאמר המערכת חישבו ומצאו שהיתה ירידה גדולה יותר ב- 2.7 ממ"כ בזרוע האמלודיפין. האכזבה היתה שלא נמצאה ירידה משמעותית בנקודת הקצה הראשונית – אוטם שריר הלב ללא ועם תמותה דבר שנמצא גם בעיבוד הנוכחי בחולי סוכרת. ההשפעה המיטיבה של הטיפול מבוסס-אמלודיפין על אירועים ותמותה משבץ מוחי שנמצאה גם במחקר הכללי וגם בקרב חולי סוכרת היא בהתאם לממצאים קודמים שהראו שלחוסמי בטא השפעה פחותה משאר התרופות נגד יל"ד על הורדת הסיכון לשבץ מוחי. דווקא בחולי סוכרת הייתי מצפה להבדל משמעותי בנקודת הקצה הראשונית לטובת הטיפול בנוגד תעלות הסידן בלי או עם מעכב האנזים המהפך לעומת הטיפול בחוסם בטא בלי או עם דיורטיקה שאינו הטיפול הראשוני המומלץ כיום לחולי סוכרת עם יל"ד.

---