חידושים ועדכונים לחודש נובמבר 2006

מאת פרופ′ יאיר יודפת

שלושה מחקרים שפורסמו לאחרונה עסקו בשאלה האם רמה גבוהה של חומצת השתן היא חזאית להתפתחות יל"ד בעתיד. במחקר הראשון נערך מעקב אחרי 2520 אנשים (כ – 56% נשים, גיל 43-48) ללא יל"ד. לאחר מעקב של 10 שנים התפתח יל"ד בקרב 956 אנשים. נמצא שהסיכון היחסי לסבול מיל"ד עלה באופן משמעותי (1.65) עם כל עלייה ברבעון רמת חומצת השתן. ממצא זה נשאר משמעותי גם לאחר תיקון לעישון, צריכת אלכוהול, BMI, לחץ הדם הבסיסי ושיעור הסינון הגלומרולרי. במחקר השני פיתחו 892 גברים מקרב 2062 יל"ד תוך מעקב ממוצע של 21.6 שנים. רמת חומצת השתן נמצאה כחזאית עצמאית משמעותית להתפתחות יל"ד (סיכון יחסי של 1.10). גם ממצא זה לא היה קשור למרכיבי התסמונת המטבולית, לצריכת אלכוהול ולתיפקודי הכליות. האנליזה השלישית נערכה בקרב משתתפי מחקר (Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC
בהם נבדק לחץ הדם 4 פעמים במרווחים של 3 שנים. גם כאן נמצא לאחר תיקון לגיל, ערכי לחץ הדם הבסיסיים, BMI, תיפקודי הכליות, סוכרת ועישון קשר משמעותי שרמת חומצת השתן היא חזאית עצמאית להתפתחות יל"ד ושסיכון זה גבוה יותר בשחורים לעומת לבנים.

Shankar A, Klein R, Klein BE, et al. The association between serum uric acid level and long-term incidence of hypertension: population-based cohort study. J Hum Hypertens. 2006 Oct 5; [Epub ahead of print]
Perlstein TS, Gumieniak O, Williams GH, et al. Uric Acid and the Development of Hypertension. The Normative Aging Study. Hypertension. 2006 Oct 23; [Epub ahead of print]
Mellen PB, Bleyer AJ, Erlinger TP, et al. Serum Uric Acid Predicts Incident Hypertension in a Biethnic Cohort. The Atherosclerosis Risk in Communities Study. Hypertension. 2006 Oct 23; [Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת
ערכי חומצת שתן גבוהים נמצאים בשיעור גבוה בקרב חולי יל"ד כאשר שיעור זה גבוה יותר בחולי יל"ד שמטופלים בדיורטיקה או עם תיפקודי כליות לקויים. תוצאות שלושת מחקרים אלו מראות שהעלייה ברמת חומצת השתן מקדימה את הופעת יל"ד ומשמשת כחזאית להתפתחותו. במחקרים שונים נמצא גם שהעלייה ברמת חומצת השתן היא גם גורם סיכון קרדיווסקולרי. הסיבה לעלייה ברמת חומצת השתן שמקדימה את הופעת יל"ד אינה ידועה ויש הקושרים זאת בהפרעה תת-קלינית בתיפקודי הכליות שגורמת לעלייה בחומצת השתן ובעיקבותיה לעלייה בלחץ הדם. השאלה היא האם טיפול להורדת רמת חומצת השתן כמו ע"י אלופורינול יכול הוריד את הסיכון ליל"ד ולתחלואה הקרדיווסקולרית? אין עדיין עדויות ישירות לטיפול הישיר אבל חלק מהתוצאות של המחקרים שעסקו בהורדת הסיכון הקרדיווסקולרי הושגו ע"י תרופות שמורידות גם את רמת חומצת השתן כמו ע"י לוסרטן (מחקר LIFE), סטטינים ופיברטים.

---

מהי הבדיקה האמינה לשלילת יל"ד בגלל היצרות עורק הכלייה?

מטרת המחקר הייתה להשוות בין בדיקת דופלקס אולטרסונוגרפיה, קפטופריל רנוגרם, אנגיוגרפיה ע"י CT או ע"י MRI תלת-ממדי באיבחון של היצרות משמעותית של עורק הכלייה. בדיקות בכל השיטות נערכו בקרב 58 חולי יל"ד עם חשד להיצרות כאשר כולם הושוו לבדיקה הסטנדרטית של מדידת מפלי הלחץ דרך העורק המוצר. היצרות נמצאה בקרב 77% מהנבדקים כאשר הרגישות/סגוליות של 4 הבדיקות היו: בדיקת על-שמע (73/71%), קפטופריל רנוגרפיה (52/63%), טומוגרפיה (94/62%) ו – MRI (93/91%).

Eklof H, Ahlstrom H, Magnusson A, et al. A Prospective comparison of duplex ultrasonography, captopril renography, MRA, and CTA in assessing renal artery stenosis. Acta Radiol. 2006;47:764-74.

הערת פרופ' יודפת
תוצאות אלו מכניסות אותנו לבעייה ובעיקר לרופאי המשפחה שרוצים לשלול יל"ד משני להיצרות עורק הכלייה באנשים צעירים. עד עתה נטינו לסמוך על בדיקת דופלקס על-שמע וקפטופריל רנוגרפיה. ממצאים אלו שוללים כמעט לחלוטין שימוש במבחן קפטופריל ומעלים את הספקות לגבי בדיקת העל-שמע. השאלה האם ניתן יהיה להפנות בקלות כל חולה עם חשד להיצרות לפחות לבדיקת ה – CT אם לא לבדיקת ה – MRI עם הרגישות והסגוליות האופטימליים והאם בדיקות אלו יעמדו במבחן עלות-יעילות

---

טיפול ב - Carvedilol בשיחרור-מבוקר ליל"ד

לאחרונה אישר ה – FDA את הטיפול בקרבדילול בשיחרור-מבוקר במינונים של 10, 20, 40 ו – 80 מ"ג לטיפול ביל"ד, בירידה בתיפקוד החדר השמאלי לאחר אוטם שריר הלב ובאי ספיקת הלב. שני מחקרים שפורסמו לאחרונה עוסקים בהשפעת הטיפול בתכשיר זה בחולי יל"ד. במחקר הראשון שהיה רב מרכזי, אקראי, כפול-סמיות ומבוקר נבדקה השפעתו על חולי יל"ד (מעל 90 ומתחת ל – 109 ממ"כ בלחץ הדיאסטולי) במינונים עולים במשך 6 שבועות ע"י ניטור לחץ הדם במשך 24 שעות. הטיפול החד-יומי בקרבדילול לבד או בשילוב עם תרופות אחרות הוריד בצורה משמעותית הן את הלחץ הסיסטולי והן הדיאסטולי, את לחץ הדופק ואת מהירות הדופק לעומת הבקרה למשך 24 שעות. במחקר השני הישוו החוקרים בין טיפול חד-יומי של קרבדילול בשיחרור-מבוקר במינונים עולים מ – 20 מ"ג עד 80 מ"ג לבין הקרבדילול ה"רגיל" במינון עולה של 6.25 מ"ג פעמיים ביום ועד 25 מ"ג פעמיים ביום. לא נמצא כל הבדל בהשפעת שתי הפורמולות לגבי הפרופילים הפרמקודינמיים והפרמקוקינטיים. לעומת זאת, ניצפו פחות תופעות לוואי בשימוש בפורמולה החדשה (59% לעומת 77%) ללא כל קשר למינון. התלונה העיקרית היתה הופעת כאב ראש בשתי הפורמולות אבל פחות בחדשה וגם פחות תלונות על סחרחורת.

Weber MA, Sica DA, Tarka EA, et al. Controlled -release carvedilol in the treatment of essential hypertension. Am J Cardiol. 2006;98:32-8.
Henderson LS, Tenero DM, Baidoo CA, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic comparison of controlled-release carvedilol and immediate-release carvedilol at steady state in patients with hypertension. Am J Cardiol. 2006;98:17-26.

הערת פרופ' יודפת
קרבדילול בדומה ללבטולול הוא חוסם ביטא 1, ביטא 2 ואלפה 1. בזאת הוא נבדל מחלק גדול מחוסמי הביטא המוכרים. עד עתה היה השימוש בתרופה זאת מיועד לטיפול בחולי אי ספיקת הלב. עם "ירידת קרנם" של חוסמי הביטא ה"קלסיים" כטיפול ראשוני ביל"ד בגלל תופעות הלוואי המטבוליות בעיקר בחולים עם טרום-סוכרת או סוכרת וכן בגלל מיסוך התלונות ההיפוגליקמיות התעוררה השאלה האם תופעות הלוואי האלו יהיו פחותות בטיפול בקרבדילול.  במחקרים ראשונים נמצאה ירידה בתנגודת לאינסולין וברמת ה – HbA1c לעומת עלייה בטיפול ע"י מטופרולול. כעת מתוכנן מחקר גדול בהנהלתו של Bakris משיקגו שבו תיבדק השפעת הטיפול בקרבדילול על גורמי הסיכון הקרדיווסקולריים בהשוואה לחוסמי ביטא האחרים.

---

טיפול ארוך-טווח ביל"ד ע"י מעכבי פוספודיאסטרזה מסוג 5

שני מחקרים שפורסמו לאחרונה עסקו בנושא זה. במחקר הראשון שהיה אקראי, כפול-סמיות ו – crossover דו-צדדי טופלו 25 חולי יל"ד ללא טיפול ב – sildenafil (ויאגרה) או בפלצבו במינון של 50 מ"ג 3 פעמים ליום למשך 16 יום. הטיפול בסילדנפיל לעומת הבקרה הוריד את לחץ הדם האמבולטורי (סיסטולי ב – 8 ממ"כ ודיאסטולי ב – 6 ממ"כ) בצורה משמעותית לעומת הבקרה. הטיפול בסילדנפיל לעומת הבקרה, הוריד גם את החזרת גל העורק (מעיד על נוקשות העורקים) מיד לאחר תחילת הטיפול (בצורה משמעותית) ולאחר טיפול ממושך (לא משמעותי סטטיסטי). תופעות הלוואי העיקריות היו דיספפסיה, כאב ראש ושרירים. במחקר השני נבדקה השפעת tadalafil (סיאליס) במינון חד-יומי של 20 מ"ג על ניטור אמבולטורי של לחץ הדם בממוצע למשך 26 שעות על 36 חולי יל"ד ללא טיפול, על 38 חולים בטיפול של 2-4 תרופות עם לחץ דם שווה או מעל 140/85 ממ"כ ו – 40 חולים בטיפול עם 2-4 תרופות ולחץ דם אמבולטורי מתחת ל –145/85 ממ"כ. במחקר שהיה אקראי, כפול-סמיות ומבוקר נמצא שטאדאלאפיל הוריד בממוצע את הלחץ הסיסטולי ב – 4.8 ממ"כ וב – 2.9 ממ"כ את הלחץ הדיאסטולי לעומת הבקרה. התוצאות הטובות ביותר הושגו בחולים לא מאוזנים ע"י 2-4 תרופות (ירידה סיסטולית של 7.5 ממ"כ וירידה דיאסטולית של 4.3 ממ"כ – שניהם משמעותיים לעומת הבקרה).

Oliver JJ, Melville VP, Webb DJ. Effect of regular phosphodiesterase type 5 inhibition in hypertension. Hypertension. 2006;48:622-627.
Patterson D, McInnes GT, Webster J, et al. Influence of a single dose of 20 mg tadalafil, a phosphodiesterase 5 inhibitor, on ambulatory blood pressure in subjects with hypertension. Br J Clin Pharmacol. 2006;62:280-7.

הערת פרופ' יודפת
מעכבי פוספודיאסטרזה מסוג 5 משמשים כיום לטיפול בהפרעה בתיפקוד המיני. הממצא שהטיפול בתרופות אלו קשור בהשפעות מתווכות ע"י NO כמו הרפיית השריר החלק הווסקולרי הביאו לניסויים בטיפול בהם ביל"ד ממושך. מינון הויאגרה בניסוי הראשון היה פי 3 גבוה מהמינון המומלץ לטיפול באימפוטנציה לעומת מינון מקובל של סיאליס. אין ספק שהתוצאות של מחקרים אלו שנערכו בין יום ל – 18 ימים הם רק ראשית הדרך ונצטרך לחכות ליצירת פורמולות ארוכות-טווח עם מבחני בטיחות לאורך זמן וההשפעה ההדדית בטיפול עם תרופות אנטי-היפרטנסיביות אחרות.

---

נתונים נוספים על הטיפול הפומי במעכב הרנין aliskiren

נתונים נוספים על הטיפול הפומי באליסקירן הוצגו בכנס הקרדיולוגי האחרון שהתקיים בחודש ספטמבר 2006 בברצלונה. במחקר הראשון שהיה פתוח טופלו חולי יל"ד במשך שנה באליסקירן לבד או ביחד עם הידרוכלורתיאזיד. ;נמצאה ירידה בלחץ הדם בטיפול בתכשיר זה הן כמונותרפיה והן בטיפול המשולב. חלק מהחולים המשיך לאחר 11 חודשים בטיפול התרופתי וחלק בפלצבו (אקראית וכפול-סמיות) למשך חודש. נמצאה עלייה הדרגתית של לחץ הדם שהגיעה ליישור לאחר 3 שבועות אבל בהבדל משמעותי לטובת זרוע האליסקירן לעומת הבקרה. ערכי פעילות הרנין ירדו מרמת הבסיס ונשמרו לאורך השנה הן בטיפול הבדיד או בטיפול המשולב למרות שהטיפול הדיורטי העלה את רמת הרנין. ירידה מעל 50% מפעילות הרנין נצפתה גם לאחר 4 שבועות של הפסקת הטיפול. במחקר נוסף נמצא שהוספת אליסקירן במינון של 150 מ"ג לאמלודיפין במינון של 5 מ"ג הביאה להורדה נוספת בלחץ הדם ללא הופעת בצקת גם כאשר הגדילו את מינון האמלודיפין. במחקר השלישי שנמשך 8 שבועות נבדקה השפעת האליסקירן לבד, רמיפריל לבד או שילוב של שניהם בחולי סוכרת משני הסוגים עם יל"ד. תוצאות טובות יותר הושגו בטיפול באליסקירן במינון של 300 מ"ג ליום לעומת רמיפריל במינון של 10 מ"ג. השילוב היה יותר יעיל מהשפעת כל תרופה בנפרד אבל נמצאה עלייה גבוהה יותר ברמת הרנין ע"י הטיפול בנוגד הרנין (115%) לעומת הטיפול ברמיפריל (68%) ועלייה של 315% בטיפול המשולב. לעומת זאת, היתה ירידה של 68% בפעילות הרנין בטיפול באליסקירן לעומת עלייה של 111% בטיפול ברמיפריל. בטיפול המשולב נמצאה עדיין ירידה של 44% בפעילות הרנין. בכל המחקרים דווח על מיעוט תופעות לוואי בעיקר כאב ראש, נזופרינגיטיס ושלשול.

Sica D, Gradman A, Lederballe O, et al. Aliskiren, a novel renin inhibitor, is well tolerated and has sustained blood pressure-lowering effects alone or in combination with HCTZ during long-term (52 weeks) treatment of hypertension. Eur Heart J. 2006;25(suppl):121. Abstract P797.
Munger MA, Drummond W, Essop MR, et al. Aliskiren as add-on to amlodipine provides significant additional blood pressure lowering without increased oedema associated with doubling the amlodipine dose. Eur Heart J. 2006;25(suppl): 117. Abstract: P784.
Kilo C, Taylor A, Tschoepe D, et al. Aliskiren, a novel renin inhibitor for treatment of hypertension, enhances renin system suppression by reducing plasma renin activity alone or in combination with ramipril in patients with diabetes. Eur Heart J. 2006;25(suppl):118. Abstract P789.

הערת פרופ' יודפת
אליסקירן הוא התכשיר הפומי הראשון שמעכב בצורה משמעותית את פעילות הרנין. הטיפול במעכב זה מעלה אמנם את יצירת הרנין אבל יצירה זאת מעוכבת והכושר ליצירת אנגיוטנסין 1 כפי שנבדק ע"י פעילות הרנין בפלסמה יורד. לעומת זאת, (וזאת יתרונו של האליסקירן) הטיפול במעכבי האנזים המהפך, בחוסמי קולטני האנגיוטנסין ובדיורטיקה מעלים הן את רמת הרנין והן את פעילותו בפלסמה. הטיפול בתרופה זאת אינו משפיע גם על המטבוליזם של הקינין ולכן אינו אמור לגרום לשיעול יבש ובצקת אנגיואדמית. שני מחקרים אמורים להתחיל ב – 2007 כדי לבדוק השפעת רנין במניעה ראשונית ושניונית. באחד (AVIATOR) ייבדק האם הטיפול באליסקירן יעכב את הזמן עד לאירוע קרדיווסקולרי בקרב 15.000 אנשים עם טרום-יל"ד ובשני (ALTITUDE) ייבדק האם טיפול זה בקרב של 6.000 חולי סוכרת מסוג 2 יעכב את הסיבוכים הסוכרתיים.

---

חזאים ליל"ד "ממוסך" (masked)

הגדרת יל"ד "ממוסך" היא לחץ דם תקין בבדיקות במרפאה אבל גבוה בבדיקות בבית או בניטור של 24 שעות. מטרת מחקר
SHEAF  (Self measurement of blood pressure at Home in the Elderly: Assessment and Follow-Up )היתה להגדיר את הפרופיל של חולים עם יל"ד ממוסך באוכלוסיה והגורמים שקשורים בשכיחות גבוהה של יל"ד זה. מדידת לחץ הדם נעשתה במרפאה ובבית וגורמי הסיכון נבדקו בקרב 1150 חולים מטופלים בגיל ממוצע של 70 ולחץ דם מאוזן (מתחת ל – 140/90 ממ"כ) במרפאה. ארבעים אחוז מקרב הנבדקים סבלו מיל"ד ממוסך (במדידה בבית שווה או מעל 135/85 ממ"כ). שלושת הגורמים שנמצאו קשורים ביל"ד ממוסך היו לחץ הדם הסיסטולי במרפאה, גברים וגיל. חולים בהם נמדדו ערכי לחץ דם בין 130-140 ממ"כ במרפאה וגברים מעל גיל 70 נמצאו כחשודים לסבול מיל"ד ממוסך.

Mallion JM, Clerson P, Bobrie G, et al. Predictive factors for masked hypertension within a population of controlled hypertensives. J Hypertens. 2006;24:2365-2370.

הערת פרופ' יודפת
השכיחות של יל"ד "ממוסך" בקהילה אינה ידועה והיא נעה בין 8-40%. יל"ד "ממוסך" הוא גורם סיכון קרדיווסקולרי והשכיחות של פגיעה באברי מטרה כולל LVH, טרשת של עורק התרדמה והפרשת חלבון בשתן היא דומה לפגיעה באלו עם יל"ד כרוני וגבוהה מאלו שסובלים מיל"ד של "החלוק הלבן" או אלו עם יל"ד מאוזן. השאלה היא רק איך מגלים זאת? הרי לא ייתכן שכלל האוכלוסייה המבוגרת ללא סיפור של יל"ד תעבור סריקה לקיום יל"ד זה ע"י מדידות בבית או שתישלח לניטור של 24 שעות. תוצאות מחקר זה נותנות בידינו נתונים מתי לחשוד ביל"ד "ממוסך" כאשר חולה מגיע לבדיקת לחץ דם לרופא הראשוני. השאלה היא האם להמליץ לכל נבדק בגיל 70 ומעלה שלחץ דמו הסיסטולי במרפאה הוא בין 130-140 ממ"כ לקנות מכשיר למדידה עצמית או להפנותו לניטור של 24 שעות? לכך אין לנו עדיין תשובה ולא יכולתי גם לקבל הנחיות כאשר פניתי בשאלה זאת לפרופ' קלמנט מבלגיה (שפירסם ב – NEJM על הקשר בין ABPM לבין התחלואה והתמותה הקרדיווסקולרית) בכנס COHDy שהתקיים באוקטובר השנה בברלין. נצטרך לחכות למחקרים נוספים שיבחנו גורמי סיכון נוספים ליל"ד "ממוסך" ושיבדקו האם הפניית חולים אלו ל- ABPM או לקניית מכשיר ביתי יעמדו במבחן של עלות-יעילות.

---