חידושים ועדכונים מאי 2010

מאת פרופ' יאיר יודפת

הורדת לחץ הדם הסיסטולי מתחת ל – 120 ממ"כ והדיאסטולי מתחת ל – 60 ממ"כ עלולה להגביר את תסמיני הדיכאון

במחקר מבוסס- אוכלוסייה בסין נכללו 2,611 אנשים מגיל 55 ומעלה בהם 1.088 חולי יל"ד מטופלים, 545 לא מטופלים ו – 978 נורמוטנסיביים. תסמיני הדיכאון נבדקו ב - Geriatric Depression Scale בן 15 פריטים (אבחנת דיכאון שווה ל – 5 או יותר). לחץ הדם נבדק חד-פעמית פעמיים במרפאה והנבדקים חולקו לאלו עם יל"ד, לחץ דם תקין ולחץ דם נמוך מ – 120 ממ"כ. בוצע תיקנון לגורמים מבלבלים כולל שימוש בתרופות שמורידות לחץ דם ומשתנים אחרים ע"י מידרג של עיבודי רגרסיה. נמצא קשר הפוך מובהק בין לחץ הדם (הסיסטולי והדיאסטולי ושניהם יחד) וניקוד סולם הדיכאון ללא כל קשר למשתנים אחרים. הקשר היה חזק במיוחד בחולי יל"ד מטופלים (יחס הסתברות של 2.13) ולחץ דם דיאסטולי נמוך (מתחת ל – 60 ממ"כ) בין חולים ללא טיפול או בקרב נורמוטנסיביים.

Ng TP, Feng L, Niti M, et al. Low blood pressure and depressive symptoms among Chinese older subjects: a population-based study. Am J Med. 2010;123:342-9.

הערת פרופ' יודפת
במחקר אוכלוסייה זאת של קשישים סיניים נמצא שלחצי דם נמוכים הן סיסטולי והן דיאסטולי היו קשורים בצורה מובהקת בתסמיני דיכאון ללא קשר לגורמי סיכון קרדיו-וסקולריים או גורמי סיכון אחרים לדיכאון. הממצא בולט בעיקר במטופלי יל"ד עם לחץ דם סיסטולי נמוך ובנורמוטנסיביים עם לחץ דם דיאסטולי נמוך. לקשר זה יש מספר הסברים אפשריים. אפשרות אחת קושרת זאת בהפרעה בפיקוח העצבי על המערכת הקרדיו-וסקולרית שקיימת בקשישים עם שינויים בכלי הדם במוח והפרעות נוירו-דגנרטיביות וכתוצאה – לחץ דם נמוך. לחץ דם נמוך יכול לגרום לדיכאון ע"י ירידה בזילוף במוח. קיימת גם אפשרות הפוכה שתסמיני דיכאון מורידים את לחץ הדם ע"י שינוי בתיפקוד העצבי-אנדוקריני ומכאן, להפרעה בפעילות המונו-אמינית המרכזית שמשפיעה הן על שינויי מצב הרוח והורדת לחץ הדם. יש לציין שהקשר בין לחץ הדם נבדק רק עם תסמיני הדיכאון לפי שאלון ולא עם דיכאון קליני. המסר החשוב מהתוצאות הוא ש"יתר-טיפול" ביל"ד שגורם ללחץ דם נמוך מחמיר את תסמיני הדיכאון ולכן ערכי לחץ הדם האופטימיים בצעירים אינם רלבנטיים לקשישים. ברור גם, שאין להוציא מסקנה שייתכן שאם נעלה את לחץ הדם בחולים עם תסמיני דיכאון נשפר את מצב רוחם. יש לזכור שלחץ דם נמוך ותסמיני דיכאון יכולים לנבוע מפתולוגיה מוחית בקשישים. מכל מקום, תוצאות מחקר זה תומכות בממצאי ACCORD ו – INVEST שהורדת לחץ הדם לערכים נמוכים מלווה בתופעות לוואי רבות.

התסמונת המטבולית היא חזאית לדום נשימה חסימתי ביל"ד

מטרת המחקר הנוכחי מברזיל היתה להעריך מאפיינים וחזאים קליניים לדום נשימה בקרב חולי יל"ד מטופלים. 99 חולי יל"ד (בגיל ממוצע של 46, BMI ממוצע של 28.8) עברו בדיקת פוליסומנוגרפיה. הפרמטרים הקליניים כללו מין, גיל, השמנה, ישנוניות ביום, נחירות, שאלון Berlin (בודק תדירות נחירות, עייפות או ישנוניות ביום וקיום יל"ד והשמנה), יל"ד עמיד לטיפול ותסמונת מטבולית. מכלל הנבדקים סבלו 55 (56%) מדום נשימה חסימתית (מדד אפניאה-היפופניאה מעל 5 אירועים בשעה). החולים עם דום נשימה היו מבוגרים ושמנים יותר, עם רמות גבוהות יותר של יל"ד, יותר סוכרתיים, דיסליפידמיים, יל"ד עמיד לטיפול ותסמונת מטבולית בהשוואה לאלו ללא דום נשימה. מרבית המשתנים שנבדקו הראו רגישות גבוהה וסגוליות נמוכה או ההיפך ורק קיום התסמונת המטבולית הראה רגישות וסגוליות גבוהות בהקשר לדום הנשימה (0.86 ו – 0.85). בעיבוד מסוג רגרסיה רבת-משתנים נמצא שגיל בין 40-70, סיכון גבוה לדום נשימה בשאלון Berlin והתסמונת המטבולית היו משתנים עצמאיים שהיו קשורים בדום נשימה בשינה.

Drager LF, Genta PR, Pedrosa RP, et al. Characteristics and predictors of obstructive sleep apnea in patients with systemic hypertension. Am J Cardiol. 2010;105:1135-9.

הערת פרופ' יודפת
דום נשימה חסימתי בשינה הוא אחד הסיבות ליל"ד משני שקשור באפן עצמאי בפגיעה באברי מטרה בחולי יל"ד. במקרים רבים הוא אינו מאובחן (בעיקר במקרים של יל"ד עמיד לטיפול) ואינו מטופל. מקובל לחשוב שאחת העדויות להימצאותו קשורה בישנוניות במשך היום אבל הממצאים במחקר זה הראו שכמחצית מהחולים שסובלים מדום נשימה אינם סובלים מישנוניות יתר. מעניין גם שהרגישות או הסגוליות של חלק מהמשתנים שנחשבים טובים לחשד לדום נשימה שנבדקו במחקר זה היו נמוכים. לדוגמא, כ – 41% מחולי יל"ד ללא דום נשימה היו נשלחים לבדיקת פוליסומנוגרפיה מיותרת אם היו מסתמכים על שאלון Berlin. הממצאים במחקר זה מראים שאנשים בגיל 40 -70 והימצאות של התסמונת המטבולית (ולא היקף המותניים או השמנה) היו חזאים לדום נשימה חסימתי בשינה בחולי יל"ד. במחקר זה ואחרים נמצא שבין 90-95% מהסובלים מהתסמונת המטבולית סובלים גם מדום נשימה.נמצאו גם ראיות שלדום הנשימה בשינה יש השפעה עצמאית על כל מרכיבי התסמונת כולל תנגודת לאינסולין, השמנה בטנית, יל"ד ודיסליפידמיה. המסקנה היא שבל מקרה של יל"ד עמיד לטיפול או בכל חולה עם התסמונת המטבולית יש לברר קיום דום נשימה חסימתי בשינה.

האם שינה מתחת ל – 6 שעות קשורה בסיכון גבוה ליל"ד בנשים? – מחקר Western New York Health

במחקר "חתך" במדגם גדול של אוכלוסייה בניו יורק נבדק הקשר בין משך השינה (בהתאם למין) לבין יל"ד. נכללו 3.027 גברים (43.5%) ונשים (56.5%) לבנים ללא מחלה קרדיו-וסקולרית בגיל חציוני של 56. יל"ד הוגדר שווה או מעל 140/90 ממ"כ או טיפול בתרופות נגד יל"ד. העיבוד נערך ברגרסיה לוגיסטית רבת-משתנים כדי לחשב את יחסי הסיכון ליל"ד בהשוואת שינה מתחת ל – 6 שעות לעומת שינה שווה או מעל 6 שעות תוך תיקנון לגורמים מבלבלים. קשר מובהק בין שינה פחותה מ – 6 שעות לבין יל"ד נמצא רק בנשים. ההשפעה היתה עוד יותר מובהקת בנשים לפני מאשר בנשים לאחר חדילת אורח. הקשר לא הושפע ממצב כלכלי-חברתי, מגורמי סיכון קרדיו-וסקולריים מסורתיים ומחלות נפשיות מלוות.

Stranges S, Dorn JM, Cappuccio FP, et al. A population-based study of reduced sleep duration and hypertension: the strongest association may be in premenopausal women. J Hypertens. 2010;28:896-902.

הערת פרופ' יודפת
דום נשימה חסימתי בשינה הוא גורם סיכון ידוע ליל"ד משני. ב"חידושים ביל"ד" בחודש דצמבר 2009 דיווחתי על קשר בין יל"ד עמיד לטיפול לבין צימצום בשעות השינה וירידה באיכותה (Am J Hypertens. 2010;23:174-9). לאחרונה קיימים דיווחים שצמצום בשעות שינה בלבד קשור גם כן בסיכון ליל"ד. במחקר CARDIA (Coronary Artery Risk Development in Young Adults) שפורסם לאחרונה נמצא שצמצום שעות השינה והפרעה לאיכותה כפי שנבדק ע"י אקטיגרפיה היה חזאי לערכי לחץ דם גבוהים לאחר מעקב של 5 שנים בקרב אמריקאים בגיל 33-45 (Arch Intern Med 2009;169:1055-1061). במחקר הבריטי Whitehall II נמצא קשר ישיר מובהק בין משך שינה נמוך וסיכון ליל"ד רק בנשים (Hypertension 2007;50:693-700). לא ברור מדוע צמצום בשעות שינה גורם ליל"ד רק בנשים כפי שנמצא גם במחקר זה. החוקרים סבורים שהדבר קשור בהשפעות הורמונאליות ואולי גם במצוקה נפשית-חברתית בעיקר בתקופת המעבר לחדילת אורח. מכל מקום, היות המחקר מסוג "חתך" מוריד רבות מערכו וקיימת אפשרות שצימצום שעות השינה ויל"ד נגרמים ע"י גורם או גורמים אחרים. אחת האפשרויות לקידום הנושא הוא במחקר פרוספקטיבי בו ייבדק האם טיפול להארכת שעות השינה יוריד את הסיכון ליל"ד.

כמה יש להוריד את לחץ הדם כדי להוריד את סך האירועים הקרדיו-וסקולריים? – מטה-אנליזה של 30 מחקרים

מטרת המטה-אנליזה היתה לבדוק את השפעת מידת הורדת לחץ הדם במקרים הקליניים על סך האירועים הקרדיו-וסקולריים. העיבוד כלל 30 מחקרים (עם 221,024 חולים) שהישוו השפעת תרופות שונות להורדת לחץ הדם לעומת טיפול באינבו או טיפול פעיל בחולי יל"ד או בחולים עם סיכון קרדיו-וסקולרי גבוה. נבחנו 3 נקודות קצה (אוטם שריר הלב, שבץ מוחי ותמותה קרדיו-וסקולרית) או עם נקודת קצה רביעית (אי ספיקת לב עם אישפוז). נמצא שהטיפול המחקרי הוריד בצורה מובהקת את סך האירועים ב – 9%. לאחר ביצוע מטה-רגרסיה רבת-משתנים נמצא שכל הורדה של 5 ממ"כ בלחץ הסיסטולי היתה קשורה בירידה מובהקת של 13% בסך האירועים וכל ירידה של 2 ממ"כ בלחץ הדיאסטולי הורידה בצורה מובהקת של 12% את סך האירועים. לא היתה כל השפעה על תוצאות אלו גם אם נבדקו 3 או 4 נקודות קצה ראשוניות או לא ראשוניות, טיפול באינבו או טיפול בתרופות פעילות אחרות בהשוואה. דרושה הורדה בלחץ הדם לפחות שווה או גדולה מ – 4.6/2.2 ממ"כ כדי להוריד את הסבירות לסך האירועים הקרדיו-וסקולריים.

Verdecchia P, Gentile G, Angeli F, et al. Influence of blood pressure reduction on composite cardiovascular endpoints in clinical trials. J Hypertens. 2010 Apr 5. [Epub ahead of print].

הערת פרופ' יודפת
במרבית המטה-אנליזות נבדקה השפעת טיפול נגד יל"ד על אירוע ספציפי כמו אוטם שריר הלב, שבץ מוחי, אי ספיקת לב ותמותה. במקרים רבים מחשבים את סך נקודות הקצה ע"י חיבור כלל האירועים דבר שיכול להביא לכך שאירועים של חולה אחד יכללו יותר מפעם אחת בעיבוד. יתרה מכך, במרבית העיבודים לא חושבה השפעת מידת הורדת לחץ הדם על סך האירועים. תוצאות המטה-אנליזה הנוכחית מעלות את הסברה שההבדלים בסך האירועים הקרדיו-וסקולריים במחקרים בהם הפער בין הטיפול והבקרה היו נמוכים מ – 4.6 ממ"כ בלחץ הסיסטולי נבעו ברובם ממקריות. על בסיס תוצאות המטה-אנליזה ממליצים החוקרים שיש להתחשב בתוצאות המחקרים רק אם הפער בין הטיפול הפעיל לבין הטיפול שנועד להשוואה יהיה שווה או גבוה מעל 4.6 ממ"כ בלחץ הדם הסיסטולי או 2.2 ממ"כ בלחץ הדם הדיאסטולי.

שילוב של אמלודיפין-ואלסרטן יעיל יותר בהורדת הלחץ (הסיסטולי והדופק) המרכזי מאשר שילוב של אמלודיפין-אטנולול - מחקר Explore

מטרת המחקר הצרפתי היתה לבדוק האם היתרון של הטיפול במעכבי קולטני אנגיוטנסין על הטיפול באטנולול על הורדת לחץ הדם המרכזי יישאר מובהק כאשר ישלבו את שתי משפחות התרופות עם חוסם תעלות הסידן-אמלודיפין. במחקר הפרוספקטיבי, האקראי, סמוי לנקודות הקצה והרב-מרכזי נכללו 393 חולי יל"ד שהיו עמידים לטיפול בן 4 שבועות באמלודיפין. המשתתפים עברו בדיקות בבסיס, לאחר 8 ו – 24 שבועות של טיפול פעיל שכללו מדידת לחץ הדם הסיסטולי המרכזי, ניקוד האוגמנטציה וגל מהירות הדופק הקרוטידי - פמורלי. מינון האמלודיפין/ואלסרטן היה 5/80 מ"ג ליום עם אפשרות להכפלת שני המינונים. מינון האמלודיפין/אטנולול היה 5/50 מ"ג עם אפשרות להכפלת שני המינונים. לאחר 24 שבועות ירד לחץ הדם הסיסטולי יותר ב – 4 ממ"כ (מובהק) בזרוע האמלודיפין/ואלסרטן בהשוואה לזרוע השנייה למרות ירידה דומה בלחץ הדם הברכיאלי. ממצא דומה היה גם בניקוד האוגמנטציה (לאחר תיקנון למהירות הדופק) בעוד שהורדת מהירות הדופק היה גדולה יותר בצורה מובהקת בזרוע האמלודיפין/אטנולול. נמצאה ירידה דומה במהירות גל הדופק בשתי הזרועות.

Boutouyrie P, Achouba A, Trunet P, Laurent S; for the EXPLOR Trialist Group. Amlodipine-valsartan combination decreases central systolic blood pressure more effectively than the amlodipine-atenolol combination. The EXPLOR Study. Hypertension. 2010 Apr 19. [Epub ahead of print].

הערת פרופ' יודפת
לחץ הדם המרכזי ולחץ הדופק הם חזאים עצמאיים לסיכון הקרדיו-וסקולרי. במחקרים קודמים נמצא שהורדת לחץ הדם המרכזי ע"י חוסמי בטה היא פחותה מטיפול ע"י חוסמי המערכת רנין-אנגיוטנסין. ההסבר לנחיתות חוסמי הבטה קושר זאת בהאטת הדופק שגורמת להפרעה בסינכרוניזציה או בהינתקות בין הגלים היוצאים והמוחזרים דבר שמעלה את לחץ הדם הסיסטולי המרכזי ולחץ הדופק.בנוסף, אטנולול אינו מוריד את התנגודת ההיקפית ואת הפעילות הסימפתטית ואינו גורם לעיצוב מחדש ארוך-טווח של העורקים הגדולים והקטנים לשיפור קשיחותם ולכן אינו מוריד את ניקוד האוגמנטציה. המחקר הנוכחי הוא הראשון שהוא ארוך-טווח שממצאיו הראו ששילוב של אמלודיפין/ואלסרטן (Exforge) משפר יותר את לחץ הדם הסיסטולי המרכזי ומקטין את לחץ הדופק ביחד עם שיפור בתנגודת ההיקפית (שמתבטא באינדקס האוגמנטציה) בהשוואה לטיפול בשילוב אמלודיפין/אטנולול ללא קשר למהירות הדופק. הממצאים מראים שהורדת לחץ הדם המרכזי גם אם משלבים את הטיפול באטנולול עם חוסם תעלות הסידן אינה מספיקה כנראה להגנה מפני אירועים קרדיו-וסקולריים. השאלה היא האם הפער בלחץ הדם המרכזי בין הטיפולים השונים יתורגם גם במקרים קליניים?

מדידה ביתית של לחץ הדם היא חזאית טובה יותר לסיכון הקרדיו-וסקולרי מאשר מדידה במרפאה – מחקר Finn-Home

במחקר פרוספקטיבי כלל-ארצי בפינלנד נבדקה השאלה האם למדידות לחץ הדם בבית יש ערך פרוגנוסטי טוב יותר לאירועים קרדיו-וסקולריים ולתמותה מאשר למדידות במרפאה. במחקר שהחל בשנת 200-2001 נכללו אקראית מעל 4,000 אנשים בגיל 45-74 ונמדדו ערכי לחץ הדם במרפאה ובבית (מעל 2,000) בבסיס כולל בירור ליתר גורמי הסיכון הקרדיו-וסקולריים. נקודת הקצה הראשונית היתה היארעות קרדיו-וסקולרית (תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב ושבץ מוחי שניהם ללא תמותה, אישפוז בגלל אי ספיקת לב, PCI או CABG). נקודת הסיום השניונית היתה תמותה כללית. בעיבוד ב - Cox proportional hazard models לאחר מעקב ממוצע של 6.8 שנים נמצא ששתי צורות המדידה (במרפאה ובבית) היו חזאיות מובהקות לאירועים הקרדיו-וסקולריים. אבל כאשר כללו במודלים את מדידות לחץ הדם במרפאה ובבית נשארו רק המדידות בבית חזאיות מובהקות לאירועים. מדידות לחץ הדם הסיסטולי בבית היו החזאיות המובהקות הבלעדיות לתמותה הכללית.

Niiranen TJ, Hanninen MR, Johansson J, et al. Home measured blood pressure is a stronger predictor of cardiovascular risk than office blood pressure: The Finn-Home Study. Hypertension. 2010 Apr 19. [Epub ahead of print].

הערת פרופ' יודפת

למדידות לחץ הדם בבית יש יתרונות שכוללות היעדר תסמונת "החלוק הלבן" וקשר חזק יותר לפגיעות באברי מטרה. יתרה מכך, במספר מחקרים אם כי לא בכולם, נמצא שהמדידות בבית הם חזאיות טובות יותר לאירועים הקרדיו-וסקולריים מאשר המדידות במרפאה. למחקרים הקודמים בשטח זה היו הרבה מגבלות כמו מספר קטן של נבדקים, מספר מדידות קטן, אוכלוסייה סלקטיבית, הנחיות לא ברורות למדידה וכו'. יתרונו של מחקר זה הוא בהיותו פרוספקטיבי שכלל מידגם של כלל האוכלוסייה, מכשירי המדידה בבית היו אחידים וסופקו ע"י צוות המחקר ומספר רב של מדידות הן במרפאה והן בבית. תוצאות המחקר הראו את יתרונם של המדידות בבית על המדידות במרפאה כחזאיות לסיכון הקרדיו-וסקולרי ולתמותה כללית. מהתוצאות שהצטברו בשנים האחרונות נראה שיותר ויותר ניתן לסמוך על המדידות בבית על האבחנה והטיפול ביל"ד. השאלה החשובה היא מהי השיטה הטובה ביותר ליישם את המדידות בבית כרוטינה בפרקטיקה. אני מבסס את האבחנה ואיזון לחץ הדם על המדידות הביתיות אם כי אני ער לריבוי המכשירים הביתיים שחלקם הגדול לא עברו תיקוף ולחוסר אחידות בשיטות המדידה. אני מנחה את החולים שלי להגיע אלי עם מדידות שנערכות מיד עם הקימה בבוקר ומדידות לפני השינה שנערכו באופן רצוף לפחות במשך 4 ימים. כל מדידה יש לבצע פעמיים או שלוש, להשמיט את המדידה הראשונה ולבצע ממוצע של המדידות בבוקר ובלילה במשך כל 4 הימים. אני נותן גם לחולים את כתובת שני האתרים האנגלי והאמריקאי בהם יש רשימה של כל המכשירים שעברו תיקוף:
(www.bhs.soc.org and www.dableducational.org) provide information on validated devices for self monitoring.