חידושים ועדכונים מאי 2009
מאת פרופ' יאיר יודפת
בכנס האחרון של החברה האמריקאית ליל"ד הוצגו תוצאות הניטור האמבולטורי של לחץ הדם לאחר שתי שנות מעקב בקרב 573 חולים (מתוך למעלה מ – 11 אלף) במחקר Avoiding Cardiovascular Events Through Combination Therapy in Patients Living With Systolic Hypertension (ACCOMPLISH). לחץ הדם הסיסטולי הממוצע היה נמוך ב – 1.6 ממ"כ בזרוע הבנזפריל/הידרוכלורתיאזיד בהשוואה ללחץ הדם הממוצע בזרוע הבנזפריל/אמלודיפין אלא שההבדל לא היה משמעותי. לא נמצא כל הבדל בין שתי הזרועות בממוצע לחץ הדם במשך היממה, בלחץ הדם בעירנות ובשינה וב"קפיצת" הבוקר.
Jamerson K. Presented in the American Society of Hypertension’s 24th annual scientific meeting and exposition, San Francisco, California, USA, 6-9 May 2009.
הערת פרופ' יודפת
בחודש דצמבר 2008 הבאתי במדור זה את תוצאות מחקר ACCOMPLISH בהם נמצא שבזרוע הבנזפריל/אמלודיפין היה שיעור אירועי הקצה הראשוניים (תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב או שבץ מוחי שניהם ללא תמותה, אישפוז בגלל תעוקת חזה בלתי יציבה, הצורך ברה-וסקולריזציה או תמותה פתאומית עם ניסיונות החייאה) בחולים עם סיכון קרדיו-וסקולרי גבוה 9.6% לעומת 11.8% בזרוע הבנזפריל/הידרוכלורתיאזיד – יחס סיכון משמעותי של 0.80 לטובת השילוב של ACEI/CCB וזאת למרות הורדה דומה בלחץ הדם שנמדד במרפאה. אז שאלתי "האם ניתן לסמוך רק על מדידות לחץ הדם הקליניות בעוד שאנו יודעים שקיימים הבדלים פרוגנוסטיים גדולים במדידות לחץ הדם בניטור אמבולטורי? האם השילוב של ACEI/CCB משפר טוב יותר את תיפקוד האנדותל בעוד שלדיורטיקה אין כל השפעה על כך? איננו יודעים גם מה תרומתם של הסטטינים ונוגדי הטסיות לתוצאות שהתקבלו וייתכן שכאשר ייערכו עיבודים נוספים נוכל אולי להבין יותר ממה נובע ההבדל בתוצאות בין שתי זרועות הטיפול". תשובה חלקית לשאלה קיבלנו בעיבוד התוצאות לפי ערכי לחץ הדם בניטור האמבולטורי שהוצגו לעיל. תוצאות העיבוד הנוכחי תומכות בתוצאות מספר מחקרים כמו ANBP2 ו - ASCOT שמצאו שהתרופות "החדשות" תורמות להורדת הסיכון הקרדיו-וסקולרי מעבר להורדת לחץ הדם. האם תרומה נוספת זאת נובעת מיצירה מוגברת של NO ע"י ACEI ו-CCB כפי שטוען Bakris שהוא אחד החוקרים? האם יצירת NO מוגברת בשילוב שתי משפחות התרופות בניגוד להשפעה הניטרלית של הדיורטיקה משפרת את תיפקוד האנדותל ומביאה לעלייה בזילוף הכלילי? והאם אין לפנינו הטייה מכוונת לטובת התרופות "החדשות" בשימוש במינונים נמוכים של התרופות "הישנות" או בתוספת תרופות לאיזון לחץ הדם? נצטרך לחכות לעיבודים ולמחקרים נוספים בשטח זה.
הטיפול בדיורטיקה יעיל יותר מכל משפחות התרופות בהורדת הסיכון הקרדיו-וסקולרי בחולי יל"ד – סיכום ממחקר ALLHAT
במאמר הנוכחי מסכמים חוקרי The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) את כל העיבודים של תת הקבוצות של מחקר זה תוך כדי התייחסות למחקרים הקליניים והמטה-אנליזות שפורסמו לאחרונה. הממצאים הם כדלקמן:
הטיפול בכלורתאלידון היה יעיל יותר (כל יחסי הסיכון (HR) משמעותיים:
- מ - דוקסאזוסין במניעת כלל הסיכונים הקרדיו-וסקולריים (HR – 1.20), בעיקר אי ספיקת לב (HR – 1.80) ושבץ מוחי (HR – 1.26).
- מ – ליזינופריל במניעת כלל הסיכונים הקרדיו-וסקולריים (HR – 1.10) כולל שבץ מוחי בשחורים.
- מ – אמלודיפין במניעת אי ספיקת לב, כלל האירועים (ב – 28%), אישפוז ותמותה (ב – 26%).
התוצאות היו עקביות לפי גיל, מין, גזע (פרט לשבץ מוחי וכל הסיכונים הקרדיו-וסקולריים בשחורים), התסמונת המטבולית ורמת התיפקוד הכלייתי. לא אמלודיפין ולא ליזינופריל היו יעילים יותר מכלורתאלידון במניעת אי ספיקת כליות סופנית גם לפי מצב הסוכרת או רמת התיפקוד הכלייתי. לא נמצא כל קשר משמעותי בין התפתחות סוכרת חדשה ע"י הטיפול הדיורטי לבין כלל האירועים הקרדיו-וסקולריים. ראיות מכלל העיבודים של מחקר זה ונקודות הקצה של מחקרים קליניים אחרים מאשרות שחוסמי אלפה, ACEIs או CCBs אינם יעילים יותר מאשר דיורטיקה –תיאזידית (במינון מתאים) כתרופה התחלתית בהורדת הסיכון הקרדיו-וסקולרי או הכלייתי.
Wright JT, Probstfield JL, Cushman WC, et al. ALLHAT Findings Revisited in the Context of Subsequent Analyses Other Trials, and Meta-analyses. Arch Intern Med. 2009;169:832-842.
הערת פרופ' יודפת
הבאתי "חידוש" זה מיד לאחר ה"חידוש" הקודם כדי להראות עד כמה תוצאות של מחקרי עוקבה שונים מנוגדות בצורה קיצונית במסקנותיהם. תוצאות מחקר ACCOMPLISH הראו שלמרות הורדת לחץ דם דומה היה הטיפול במעכבי האנזים המהפך וחוסמי תעלות הסידן יעיל יותר לעומת הטיפול הדיורטי בהורדת הסיכון הקרדיו-וסקולרי. מספר הנחקרים ב – ALLHAT היה גדול בהרבה ממספר הנחקרים ב – ACCOMPLISH ואילו התוצאות במחקר ALLHAT מראות בעליל את עדיפות הטיפול הדיורטי. המחברים מתייחסים בדיון לניגוד הממצאים בין שני המחקרים ומציינים שהמינון הדיורטי במחקר ACCOMPLISH (HCTZ במינונים 12.5-25 מ"ג) הוא נמוך מהמינון של הכלורתאלידון שהוא שווה ערך למינון של 25-50 מ"ג של HCTZ שנמצא כיעיל בהורדת הסיכון הקרדיו-וסקולרי במחקרים אחרים. הם מציינים גם שההמלצה להוספת תרופות לאיזון לחץ הדם ב – ACCOMPLISH כללה חוסמי אלפה ובטא שהשפעתם במחקרים קליניים הוכחה כפחותה בהשוואה למשפחות התרופות האחרות. המחברים דנים גם בתוצאות שאר המחקרים כמו ANBP2, CONVINCE, ASCOT בהם נמצאה יעילות גדולה יותר של התרופות "החדשות" נגד יל"ד לעומת "הישנות" ומסבירים את ההבדלים בין השאר בשוני בתיכנון, במינון התרופות הנחקרות ובתרופות שהוספו. במטה-אנליזה שכללה 29 מחקרים (כולל ALLHAT) נמצא שהורדת לחץ הדם הוא המרכיב החשוב בפרוגנוזה (Turnbull F. et al. Lancet 2003;362:1567). מעקב פאסיבי אחרי נחקרי ALLHAT נמשך והחוקרים מקווים להוציא מסקנות נוספות לאחר 10 שנות מעקב. מבחינה מעשית השאלה היא האם בעקבות ממצאי ALLHAT יש להתחיל כבר בראשית הטיפול ב – HCTZ במינון של 25 מ"ג והאם קיימת הצדקה להגדלת המינון ל – 50 מ"ג?
טרום-יל"ד קשור בהגדלת עובי אינטימה-מדיה והגדלת מסת החדר השמאלי
במחקר היווני עברו 896 אנשים ניטור אמבולטורי של לחץ הדם בנוסף לאולטרסאונד של עורקי הצוואר ואקו-לב. הנבדקים חולקו לנורמוטנסיביים (14.4%), היפרטנסיביים (62%) ואלו עם טרום-יל"ד (23.7%) בהתאם למדידות במרפאה. חולים שקיבלו טיפול נגד יל"ד הוצאו מהמחקר. חולים עם טרום-יל"ד סבלו משמעותית מעיבוי האינטימה-מדיה של עורקי התרדמה והגדלת מסת החדר השמאלי בהשוואה לנורמוטנסיביים גם לאחר תיקון למאפיינים בסיסיים.
Manios E, Tsivgoulis G, Koroboki E,et al. Impact of prehypertension on common carotid artery intima-media thickness and left ventricular mass. Stroke. 2009;40:1515-8.
הערת פרופ' יודפת
תוצאות של מחקרים רבים שפורסמו בשנים האחרונות מראות שטרום-יל"ד מעלה את הסיכון לפגיעה באברי מטרה. גם במחקר הנוכחי שהוא מסוג "חתך" נמצא שטרום-יל"ד קשור בתהליך טרשתי תת-קליני שמתבטא בעיבוי האינטימה-מדיה של עורקי התרדמה והגדלת מסת החדר השמאלי. שיעור ניכר של חולי טרום-יל"ד סובלים גם מהשמנת יתר, מסוכרת או טרום-סוכרת ומדיסליפידמיה (Grotto I, et al. Hypertension 2006;48:254) והשאלה היא האם טרום-יל"ד הוא גורם עצמאי לסיבוכים או שגורמי הסיכון השונים תורמים לפגיעה באברי המטרה. במחקר מקוריאה שהוצג בכנס האחרון של החברה האמריקאית ליל"ד נמצאה היארעות משמעותית מוגברת של דמם תת-עכבישי ושבץ מוחי מדמם (יותר מאשר שבץ מוחי איסכמי) לעומת נורמוטנסיביים במעקב של 12 שנה אחרי למעלה ממאה אלף גברים עם טרום-יל"ד.
טרום-יל"ד קשור בתנגודת לאינסולין ובפרופיל שומני מופרע בחולים ללא סוכרת
עדות נוספת להשפעה השלילית של טרום-יל"ד הובאה בתוצאות של מחקר משותף ישראלי, אמריקאי וברזילאי שהוצגו בכנס האחרון של החברה האמריקאית ליל"ד. במחקר נכללו 127 אנשים עם טרום-יל"ד בהשוואה ל – 152 נורמוטנסיביים (מתחת ל – 120/80 ממ"כ). שיעור הגברים בקרב החולים עם טרום-יל"ד היה גבוה יותר והם סבלו מ - BMI והיקף מותניים גבוהים יותר בהשוואה לנורמוטנסיביים. ערכי הגלוקוזה לאחר מבחן דיכוי האינסולין (הזלפה של אדרנלין, פרופנולול, אינסולין וגלוקוזה מעידים על התנגודת לאינסולין) היו גבוהים משמעותית בחולי טרום יל"ד (202 לעומת 191 מ"ג/ד"ל). חולים אלו סבלו מרמה גבוהה יותר משמעותית של סוכר בצום (97 לעומת 95 מ"ג/ד"ל), רמת כולסטרול גבוהה משמעותית (202 לעומת 191 מ"ג/ד"ל), רמה גבוהה יותר של LDL (123 לעומת 114 מ"ג/ד"ל) ורמה גבוהה משמעותית של רמת כולסטרול שאינה HDL (129 לעומת 108 מ"ג/ד"ל) לעומת הנורמוטנסיביים. שיעור העישון היה דומה בשתי הקבוצות.
Presented in the American Society of Hypertension’s 24th annual scientific meeting and exposition, San Francisco, California, USA, 6-9 May 2009, presentation number P-246.
הערת פרופ' יודפת
בדיון ב"חידוש" הקודם הזכרתי את הממצאים במחקרים קודמים ששיעור ניכר של חולי טרום-יל"ד סובלים גם מהשמנת יתר, מסוכרת או טרום-סוכרת ומדיסליפידמיה וזאת כנראה אחת הסיבות לפגיעה המוגברת באברי מטרה. תוצאות מחקר זה מאשרות את הממצאים הקודמים בעובדה שחולים אלו הם שמנים יותר וסובלים יותר מדיסליפידמיה. התוספת המשמעותית של מחקר זה היא שחולים אלו סובלים גם מתנגודת מוגברת לאינסולין ומרמה גבוהה יותר של גלוקוזה בצום. לאור ממצאים אלו מתברר יותר ויותר שטרום-יל"ד הוא גורם סיכון לתחלואה קרדיו-וסקולרית מוגברת והשאלה היא האם הורדת המשקל ופעילות גופנית יספיקו לשפר את התנגודת לאינסולין וההפרעה בשומני הדם או שחולים אלו יזדקקו גם לטיפול תרופתי נגד יל"ד וטיפול בסטטינים.
גם לחץ דם בטווח התקין-הגבוה מעלה את הסיכון לפירפור עליות בנשים
במסגרת Women's Health Study נערך מעקב בן 12.5 שנים אחרי 34,221 נשים בגיל ממוצע של 55 בבסיס. בתקופה זאת סבלו 644 נשים מפירפור עליות. הסיכון לסבול מפירפור עליות עלה בהתאם לעלייה בקטיגוריות של לחץ הדם. הסיכון לפירפור עליות בנשים עם לחץ דם 130-139/85-89 ממ"כ בבסיס היה גבוה ב – 28% (סיסטולי) ו – 53% (דיאסטולי) בהשוואה לנשים עם לחץ דם פחות מ – 120/65 ממ"כ. בחישובים נוספים תוך כדי המעקב עצמו נמצא שרק לחץ הדם הסיסטולי היה קשור חזק ומשמעותית בהיארעות של פירפור העליות.
Conen D, Tedrow UB, Koplan BA, et al. Influence of systolic and diastolic blood pressure on the risk of incident atrial fibrillation in women. Circulation. 2009;119:2146-52.
הערת פרופ' יודפת
האמריקאים מגדירים "טרום יל"ד" כערכים בין 120-139/80-89 ממ"כ ואילו האירופאים מחשיבים ערכים של 120-129/80-85 ממ"כ כתקינים ואילו ערכי לחץ דם בין 130-139/85-89 ממ"כ מוגדרים כ"לחץ דם תקין-גבוה". תוצאות מחקר זה מראות שגם לחץ דם סיסטולי בטווח ה"תקין-גבוה" קשור בסיכון מוגבר לפירפור עליות. ממצאים אלו בדומה לממצאי המחקרים הקודמים מעלים שוב את השאלה ואת הויכוח האם הטיפול ה"לא תרופתי" בחולי "טרום-יל"ד" או לפחות באלו עם לחץ דם "תקין-גבוה" הוא מספיק או שיש צורך כבר בשלב הזה להתחיל בטיפול תרופתי ועל ידי כך להוריד את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.
גורמי הסיכון להתפתחות פירפור עליות בחולי יל"ד
במחקר פרוספקטיבי מספרד שתוצאותיו הוצגו בכנס האחרון של החברה האמריקאית ליל"ד נכללו 240 חולי יל"ד קל-עד-בינוני שהיו מאוזנים. החולים עברו בבסיס אקו-לב בנוסף לרוטינה הרגילה. תוך מעקב של שנים פיתחו 12 חולים (5%) פירפור עליות. נמצא שחולים אלו בהשוואה לחולים שלא פיתחו פירפור פרוזדורים סבלו מלחץ דופק גדול יותר (68 לעומת 57 ממ"כ), עלייה שמאלית גדולה יותר (45 מ"מ לעומת 39 מ"מ), אינדקס מסת החדר השמאלי גדול יותר (156 לעומת 134 gr/m2) והפרעה דיאסטולית גדולה יותר.
Cabrera Sole RM. Presented in the American Society of Hypertension’s 24th annual scientific meeting and exposition, San Francisco, California, USA, 6-9 May 2009, abstract P-198.
הערת פרופ' יודפת
הממצא המעניין במחקר זה הוא שהפרעות תיפקודיות ואנטומיות מופיעות בקרב 5% מהחולים כבר בדרגות הנמוכות של יל"ד אפילו שהוא מאוזן. מתקציר המחקר לא ברור מה היו גורמי הסיכון האחרים באלו שסבלו מההפרעות התיפקודיות והאנטומיות למרות איזון לחץ הדם וכמה שנים הם סבלו מיל"ד לפני תחילת המחקר. האם חולים אלו סבלו משוני גנטי לעומת אלו ללא ההפרעות? נחכה לפירסום המחקר במלואו ואולי נקבל תשובות לחלק מהשאלות.
האם רמת לפטין גבוהה יכולה לעזור באיתור חולים עם יל"ד ממוסך (masked) באנשים ללא השמנה וללא סוכרת?
במחקר "חתך" נכללו 494 אנשים (372 גברים), בגיל ממוצע של 44 ו – BMI מתחת ל – 30 שלחץ דמם נבדק במרפאה ובניטור אמבולטורי. לפי התוצאות במרפאה הם חולקו להיפרטנסיביים, נורמוטנסיביים, אלו עם יל"ד של ה"חלוק הלבן" ואלו עם יל"ד ממוסך. כולם עברו אקו-לב ונבדקו לרמת לפטין ורמת הקולטנים שלו. בחולי יל"ד קבוע או יל"ד ממוסך נמצאו ערכים גבוהים יותר משמעותית של לפטין ונמוכים יותר של הקולטנים בהשוואה לנורמוטנסיביים או לאלו עם תסמונת "החלוק הלבן" גם לאחר תיקון לגורמים מבלבלים. נמצא מתאם חיובי של רמה גבוהה של לפטין ורמה נמוכה של הקולטנים עם ערכי לחץ הדם במשך היממה, עם מהירות הדופק ועם מסת החדר השמאלי.
Thomopoulos C, Papadopoulos DP, Papazachou O, et al. Free leptin is associated with masked hypertension in nonobese subjects. A cross-sectional study. Hypertension. 2009 Apr 27. [Epub ahead of print].
הערת פרופ' יודפת
ב"חידושים" בחודש מאי 2008 הבאתי תוצאות של מטה-אנליזה בה נמצא ש- 16.8% מכלל האוכלוסייה סובלים מיל"ד ממוסך (Verberk WJ, et al. Am J Hypertens 2008;21:969). נמצא גם שחולים אלו סובלים מהגדלת מסת החדר השמאלי כמו חולי יל"ד קבוע וסיכון דומה לסיבוכים קרדיו-וסקולריים. גורמי הסיכון היו גברים בגיל מעל 70, ערכי לחץ הדם הסיסטולי במדידה במרפאה ועישון. במחקר OHASAMA היפאני שפורסם החודש נמצאו שינויים צרברו-וסקולריים ללא תסמינים קליניים (האדרה של החומר הלבן ואוטמים לקונריים) בחולים עם יל"ד ממוסך כמו בחולי יל"ד קבוע ולא באנשים ללא יל"ד או באלו עם תסמונת ה"חלוק הלבן" (Hara A, et al. J Hypertens 2009;27:1049). הבעייה היא איך בכל אופן "נמצא" את החולים עם יל"ד ממוסך? במחקר המובא לעיל יש לנו לפחות בדיקת דם שיכולה לעזור ב"גילוי" חולים אלו אם כי אין זאת בדיקה רוטינית והיא מבוצעת היום רק מחקרית.
תוצאות מעקב אחרי טיפול בקוצב בארו-רצפטורי ביל"ד עמיד לטיפול
תוצאות שלב 2 של הטיפול ב - Rheos system הוצגו בכנס האחרון של הקולג' הקרדיולוגי האמריקאי. בטיפול זה נכללו 38 חולי יל"ד מאירופה וארה"ב שלחץ דמם הממוצע היה 183/105 ממ"כ למרות טיפול של 5.1 תרופות בממוצע. לאחר שנת מעקב נמצאה ירידה של 25/15 ממ"כ בלחץ הדם ולאחר 3 שנים נמצאה ירידה של 31/21 ממ"כ. מהירות הדופק ירדה מ – 78 לדקה ל – 73 לאחר 3 שנים. צריכת התרופות ירדה ביותר מרבע. הממצאים החשובים והמשמעותיים היו ירידה של מסת החדר השמאלי מ – 132.8 בבסיס ל – 107.8 גרם2 לאחר שנת מעקב. ממדי העלייה השמאלית ירדו ב – 2.4 מ"מ מ – 44.1 מ"מ בבסיס ומהירות גלי E ו – A המיטרליים ירדו בערך ב – 10%. בניטור אמבולטורי של לחץ הדם לא נמצא שינוי בווריאביליות של היממה.
הערת פרופ' יודפת
המכשיר שמכונה Rheos מושתל מתחת לעור ליד עצם הבריח וממנו יוצאים 2 חיבורים לשני הסינוסים הקרוטידיים. המכשיר שולח גירוי חשמלי לסינוס הקרוטידי ועל ידי כך מפעיל את המערכת הבארו-רצפטורית שתפקידה הפיסיולוגי הוא לפקח על איזון לחץ הדם. התיאוריה מבוססת על ההנחה שבגלל ליקוי בתיפקוד המערכת הבארו-רצפטורית בחולי יל"ד שעמיד לטיפול היא אינה מבחינה בעליית לחץ הדם ולכן קיימת הפרעה בתגובת המוח להורדת מהירות הדופק, להרחבת כלי הדם, להפרשת נתרן ולדיורזיס. המכשיר משפיע למרות ההפרעה בתגובת הקולטנים הבארו-רצפטוריים בסינוס היות ואין פגיעה בהעברת האיתות למוח. תוצאות המעקב ע"י שימוש במכשיר זה מרשימות בעיקר בגלל הרגרסיה החיובית במבנה הלב. הבעייה היא בשיעור גבוה (20%) של סיבוכים בעיקר בהקשר לתהליכי ההשתלה.
האם טיפול כפול בחוסמי תעלות הסידן יעיל יותר מאשר טיפול בתרופה אחת ביל"ד בינוני-עד-חמור?
במטה-אנליזה של 4 מחקרים שהוצגה בכנס האחרון של החברה האמריקאית ליל"ד נבדקה השפעת טיפול משולב של חוסם תעלות הסידן הדיהידרופירידיני עם חוסם שאינו דיהידרופירידיני לעומת טיפול בחוסם דיהידרופירידיני בקרב 85 חולי יל"ד עם ערך ממוצע של 174.7/108.7 ממ"כ. הטיפול המשולב הוריד את לחץ הדם ב - 17.7 ממ"כ מעבר להורדת לחץ הדם ע"י המונותרפיה. לא ניצפו תופעות לוואי חמורות והיו פחות תופעות לוואי רגילות בטיפול הכפול מאשר במונותרפיה.
The Indian Polycap Study (TIPS). Effects of a polypill (Polycap) on risk factors in middle-aged individuals without cardiovascular disease (TIPS): a phase II, double-blind, randomized trial. Lancet 2009; DOI:10.1016/S0140-6736(09)60611-5.
הערת פרופ' יודפת:
המחשבה על טיפול כפול בחוסמי תעלות הסידן היא מעניינת ובין השאר הוא יכול להאט את הדופק המהיר שנגרם ע"י טיפול בחוסם תעלות הסידן הדיהידרופירידיני. אין כל פירוט בתקציר באלו תרופות ומהו המינון שבו טופלו החולים והאם תופעות הלוואי המועטות יותר שהיו בטיפול הכפול נבעו ממינון נמוך יותר של התרופה הדיהידרופירידינית לעומת מינונה כמונותרפיה? גם המספר הקטן של החולים שנכללו במטה-אנליזה מקשה על הוצאת מסקנות. על כל פנים, טיפול כפול כזה נותן בידינו אפשרות נוספת לאיזון לחץ הדם במקרים עמידים לטיפול בתנאי שתוצאות מחקרים גדולים יותר וארוכי-טווח יצדיקו טיפול זה.
ערכי לחץ הדם בשעות השינה המוקדמות הם החזאים הטובים ביותר לסיכון הקרדיו-וסקולרי.
במחקר מפורטוגל שהוצג וצויין לשבח בכנס האחרון של החברה האמריקאית ליל"ד נבדק הערך המנבא של ניטור אמבולטורי של לחץ הדם על הסיכון הקרדיו-וסקולרי בפילוח של 4 שעות במשך היממה. המחקר בוצע בקרב 1,200 חולים בגיל ממוצע של 51 עם מעקב ממוצע של 8.2 שנים. בתקופה זאת אירעו 152 אירועים קרדיו-וסקולריים (עם וללא תמותה). נמצא שעלייה בסטיית תקן אחת (16 ממ"כ) של לחץ הדם הסיסטולי במשך 4 השעות הראשונות של השינה הייתה קשורה בסיכון הגבוה ביותר לאירועים קרדיו-וסקולריים בהשוואה ליתר שעות היממה. בחישוב כללי נמצא שעלייה של סטיית תקן אחת בלחץ הדם הסיסטולי הממוצע במשך היממה העלתה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי ב – 41% ואילו העלייה בסטיית תקן אחת בלחץ הדם הסיסטולי במשך 4 שעות השינה הראשונה העלתה את הסיכון לכל אירוע קרדיו-וסקולרי ב – 57% וב – 87% לאירוע מוחי.
Bastos JM. Presented in the American Society of Hypertension’s 24th annual scientific meeting and exposition, San Francisco, California, USA, 6-9 May 2009, abstract P-136.
הערת פרופ' יודפת:
ממצא זה מעלה שוב את השאלה האם אין הצדקה לבצע ניטור אמבולטורי של לחץ הדם לכל חולה יל"ד. עד עכשיו ידענו שניטור זה עוזר לנו להבדיל בין dippers ל – non-dippers כאשר אלו האחרונים נמצאים בסיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר. תוצאות המחקר הנוכחי מראים לנו שלערכי לחץ הדם בשעות השינה הראשונות יש את הערך המנבא החזק ביותר לאירועים הקרדיו-וסקולריים. השאלה הנוספת היא איך ישפיעו ממצאים אלו על הטיפול שלנו? האם לרכז את מירב הטיפול נגד יל"ד מספר שעות לפני השינה? נצטרך לחכות לתוצאות מחקרים פרוספקטיביים שיבדקו נושא זה.
האם יל"ד מעל גיל 75 אינו משפיע לרעה על הקוגניציה?
במעקב עוקבה נכללו 3,078 גברים ונשים משני המינים בגיל 55-84 מ – Rotterdam Study ו – 276 גברים ונשים מ – Leiden 85-plus Study. לחץ הדם נמדד בבסיס והתיפקוד הקוגנטיבי בגיל המתקדם נבדק ע"י חלוקה לקבוצות בנות 10 שנים. לא נמצא כל קשר בין ערכי לחץ הדם להפרעה קוגנטיבית לאחר מעקב בן 11 שנה באנשים צעירים מגיל 65. לעומת זאת כצפוי, היו ערכי לחץ דם גבוהים בבסיס קשורים בקוגניציה גרועה יותר בחולים בגיל 65-74. לעומת זאת ובמפתיע, לחץ דם גבוה בחולים מעל גיל 75 היה קשור בקוגניציה טובה יותר בעיקר באלו מעל גיל 85.
Euser SM, van Bemmel T, Schram MT, et al. The effect of age on the association between blood pressure and cognitive function later in life. J Am Geriatr Soc. Published Online: 21 Apr 2009.
הערת פרופ' יודפת:
מקובל שיל"ד גם בחולים ללא מחלה/ת כרונית נוספות קשור בירידה בתיפקוד
הקוגנטיבי עם התקדמות הגיל. במחקר גרמני שפורסם במרץ השנה נמצא שלחץ הדם
הסיסטולי תורם רק 11% מהשונות לסבול בעתיד מהפרעה קוגנטיבית בחולים בגיל
40-85 וזאת מתוך תרומתם של גורמי סיכון אחרים(Knecht
S, et al. J Neurol Sci 2009;March 21).
אין גם עדות ברורה להשפעת הורדת לחץ הדם על הקוגניציה (McGuinness
B, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr 19;(2): CDoo4034).
לעומת זאת, במחקר הנוכחי נמצא שלחץ הדם משפיע לרעה על הקוגניציה רק בגיל
65-74 ואילו אינו משפיע ואולי מעט משפר באנשים מעל גיל 75. אין עדיין
קונצנזוס מהי הבדיקה היעילה ביותר לאיבחון הקוגניציה כאשר בחלק גדול מהמחקרים
משתמשים ב – MMSE ונקודת
החיתוך משתנה בהתאם לרצונם של החוקרים. קשה לי לקבל שיל"ד אינו משפיע
על הקוגניציה בגיל מתקדם מאד בעיקר שרק מיעוט קטן ביותר אינו סובל ממחלות
כרוניות נוספות.
לאחר שכתבתי את הערתי קיבלתי תקציר מעיקרי הרצאתו של Gorelick PB (מנהל המרכז לחקר השבץ המוחי באוניברסיטה של אילנויי בשיקגו) בכנס האחרון של הקולג' האמריקאי ליל"ד במאי השנה.
- חולי יל"ד נמצאים בסיכון מוגבר להתפתחות של מחלת אלצהיימר
- בעיבוד מאוחר של מספר מחקרים נראה שאיזון לחץ הדם מוריד את הסיכון לירידה בקוגניציה
- יש צורך דחוף במחקרים פרוספקטיביים כדי להוכיח שאיזון לחץ הדם יכול למנוע ירידה בקוגניציה והתפתחות של דמנציה בעיקר מההיבט הציבורי בגלל הצפי לעלייה משמעותית בשכיחותה בעתיד.
האם מדידת PRA היא הפיתרון ליל"ד עמיד לטיפול?
במחקר הנוכחי מנסה שוב הקבוצה של Laragh לשכנענו שבדיקת PRA יעילה יותר באיזון לחץ הדם ובמניעת מתן תרופות שאינן יעילות בחולי יל"ד עמידים לטיפול. במחקר נכללו 38 חולי יל"ד בגיל ממוצע של 64, לחץ דם בסיסי של 157/87 ממ"כ עם טיפול של 3.1 תרופות בממוצע שעברו בדיקת PRA ולפי הרמה (מתחת או מעל ng/ml/h0.65) הפחיתו או הוסיפו תרופות. בקבוצת הביקורת נכללו 39 חולים בגיל ממוצע של 58, לחץ דם ממוצע של 154/92 ממ"כ עם טיפול של 2.7 תרופות בממוצע. במעקב (לא מצויין כמה זמן) נמצא ש – 74% מהחולים בשיטת Laragh היו מאוזנים לעומת 59% בטיפול הרגיל – הבדל לא משמעותי. לחץ הדם הסיסטולי ירד משמעותית יותר בטיפול בשיטת Laragh לעומת הבקרה אבל ללא הבדל בלחץ הדיאסטולי. לא נמצא אמנם הבדל במספר התרופות הממוצע עם גמר המעקב (3.1 לעומת 3) אבל בשיטת Laragh הפסיקו יותר תרופות ושינו יותר את המינונים.
Egan BM, Basile JN, Rehman SU, et al. Plasma renin test-guided drug treatment algorithm for correcting patients with treated but uncontrolled hypertension: A randomized controlled trial. Am J Hypertens. 2009 Apr 16. [Epub ahead of print].
הערת פרופ' יודפת:
גישתם של Laragh וחב' לטיפול ביל"ד מבוססת על בדיקת PRA כאשר נקודת החיתוך היא 0.65 ng/ml/h. כל אלו מתחת לרמה זאת מצביעים על "עודף בנתרן- נפח" שנקראים "V" והם יגיבו טוב לטיפול להורדת הנפח (דיורטיקה, ספירונולקטון, CCBs ו- חוסמי אלפה). אלו עם רמה גבוהה יותר מצביעים פעילות יתר "ואזו-קונסטריקטיבית רנין-אנגיוטנסיבית" שנקראים "R" והם יגיבו טוב יותר לחוסמי בטא, ACEIs ו – ARBs וכנראה גם לאליסקרין. הוויכוח הגדול בין Laragh והאחרים הוא האם אפשר לכוון את הטיפול ביל"ד רק לפי ה – PRA בעוד שבמחלה זאת מעורבים מנגנונים שונים ולכן יש לכלול בטיפול תרופות שפועלות גם על הנפח וגם על הואזו-קונסטריקציה. תוצאות המחקר הנוכחי מעידות כביכול על עדיפות שיטת Laragh על הגישה הרגילה לפחות בשיפור הורדת לחץ הדם אבל לא באיזון ולא במספר התרופות בחולים עמידים לטיפול. בדיקת PRA אינה רוטינית ועד היום אנו מחכים מספר שבועות לקבלת התשובה ונראה לי ששיטת השילוב הקבוע של שתי תרופות או יותר כמו ACEI או ARB עם דיורטיקה או CCB מצדיקה את עצמה.