רופאים - ראשי | דף כניסה

חידושים ועדכונים לחודש מאי 2008

מאת פרופ' יאיר יודפת

פרפור עליות, תחלואה ותמותה קרדיו-וסקולרית ממחקר SHEP

בעיבוד post hoc של המחקר המבוקר SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) נבדקה היארעות של פירפור עליות והשפעתה על הסיכון הקרדיו-וסקולרי בקרב 4736 חולי יל"ד מעל גיל 60 שלא סבלו מבעייה זאת בבסיס. כמחצית מהחולים טופלו בכלורתאלידון ואטנולול בהשוואה לאינבו. תוך ממוצע של 4.7 שנות מעקב פיתחו 2.06% מהחולים פירפור עליות ללא הבדל בין זרוע הטיפול לבקרה. פירפור עליות לאחר 4.7 שנים העלה באופן משמעותי את הסיכון לכלל האירועים הקרדיו-וסקולריים (סיכון יחסי של 1.69), תמותה מהירה (3.29), אי ספיקת לב כללית (5.10) ואי ספיקה שמאלית ללא תמותה (5.31). נמצאה עלייה משמעותית בתמותה הכללית (יחס סיכון של 3.44 לאחר 4.7 שנים ו – 2.33 לאחר 14.3 שנים) והקרדיו-וסקולרית (יחס סיכון 2.39 לאחר 4.7 שנים ו – 2.21 לאחר 14.3 שנים) בחולי פירפור פרוזדורים.

Vagaonescu TD, Wilson AC, Kostis JB. Atrial Fibrillation and Isolated Systolic Hypertension. The Systolic Hypertension in the Elderly Program and Systolic Hypertension in the Elderly Program-Extension Study. Hypertension. 2008 Apr 7 [Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת
תוצאות המחקר האקראי, כפול-הסמיות והמבוקר The Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) האמריקאי פורסמו עוד בעשור הקודם ובהם נמצא שטיפול בעיקר דיורטי (כלורתאלידון) בקשישים עם יל"ד בדיד לעומת הטיפול באינבו הוריד את הסיכון לתחלואה ולתמותה הקרדיו-וסקולרית. בעיבוד נוסף של מחקר זה (Arch Intern Med 2003;163:2728-31) היה שיעור כלל האירועים הקרדיו-וסקולריים בזרוע הטיפול הפעיל 58% לאחר 14 שנות מעקב לעומת 79% בבקרה. הסיכון היחסי לאירוע קרדיו-וסקולרי היה 1.6 בזרוע הפעילה לעומת 3.0 בבקרה. הממצא המעניין בעיבוד הנוכחי הוא שנמצא שיעור דומה של התפתחות פירפור עליות בקרב החולים שקיבלו טיפול פעיל ובבקרה – ממצא ששונה מכל התוצאות האחרות על הסיכון הקרדיו-וסקולרי הגבוה יותר ללא טיפול ביל"ד. פירפור עליות הוא גורם סיכון קרדיו-וסקולרי מוכר ולכן התוצאות שהתקבלו לאחר מעקב של 4.7 ו – 14.3 שנים היו צפויות.


רה-וסקולריזציה לעומת טיפול רפואי בהיצרות טרשתית של עורק הכלייה – מחקר ASTRAL

תוצאות המחקר הבריטי ASTRAL (Angioplasty and Stenting for Renal Artery Lesions) הוצגו בכנס מרץ/אפריל 2008 של הקולג' הקרדיולוגי האמריקאי. מטרת המחקר היתה להשוות טיפול ברה-וסקולריזציה (אנגיופלסטיה או תומכן בקרב 403 חולים בגיל ממוצע של 70) לעומת טיפול שמרני (בקרב אותו מספר וגיל של החולים) בהיצרות טרשתית של עורק בכלייה על תיפקודי הכליות תוך הנחה שהטיפול ברה-וסקולריזציה יהיה יעיל יותר. מטרות משניות היו איזון לחץ הדם, היארעות של אי ספיקת כליות חדה, תמותה ואירועים קרדיו-וסקולריים חמורים. לפני תחילת הניסוי טופלו 70% מזרוע הרה-וסקולריזציה בדיורטיקה לעומת 67% בזרוע הטיפול הרפואי, 61% לעומת 68% בהתאם טופלו ב- CCBs, 46% לעומת 52% בחוסמי ביטא, 47% לעומת 38% – ACEIs או ב – ARBs, 40% לעומת 37% בחוסמי אלפה, 91% לעומת 93% באספירין ו – 96% לעומת 95% בסטטינים. רמת הקראטינין בבסיס היתה 2.02 מ"ג/ד"ל, שיעור הסינון הגלומרולרי המחושב היה 40 מ"ל/דקה, ממוצע ההיצרות היה 76%, המספר הממוצע של תרופות נגד יל"ד היה 2.8 לחולה וממוצע לחץ הדם היה 151/76 ממ"כ (149/76 לעומת 152/76). שיעורי המעשנים בעבר (כ -50%), חולי סוכרת (כ -30%) ומחלת עורקים היקפית (כ – 40%) היה דומה בשתי זרועות המחקר. 4.4% מזרוע הטיפול הרפואי עברו רה-וסקולריזציה ו – 82% מהפרוצדורות הרה-וסקולריות היו מוצלחות. לא נמצא כל הבדל משמעותי בין שתי זרועות הטיפול ברמת הקראטינין, לחץ הדם הסיסטולי, הזמן עד לאירוע הכלייתי הראשון, תמותה וכלל האירועים הווסקולריים לאחר ממוצע של 27 חודשים.

The impact of renal artery revascularisation in atherosclerotic renovascular disease: The Angioplasty and Stenting for Renal Artery Lesions (ASTRAL) Trial. Presented by Dr. Philip Kalra at the SCAI-ACC Summit/American College of Cardiology Annual Scientific Session, Chicago, IL, March/April 2008.

הערת פרופ' יודפת
שיעור האיבחון של היצרות טרשתית של עורק הכלייה עלה פי 3 בין השנים 1992-2004. שיעור זה קשור בתחלואה ותמותה גבוהים. קיימת עלייה בשיעור הרה-וסקולריזציה (כמו 16% בחולים ב – Medicare – Kidney Int 2005;68:293-301) אלא שקיים סיכון בביצוע פרוצדורה זאת. הממצאים ב – 4 מחקרים אקראיים ומבוקרים קטנים (הגדול כלל 106 חולים) היו לא חד משמעתיים. קיימת גם אי בהירות לגבי תיפקודי הכליות, אירועים קרדיו-וסקולריים ותמותה. במחקר הנוכחי נמצאו הבדלים קטנים במספר פרמטרים לאחר 4 שנים (קראטינין ואירועים קרדיו-וסקולריים) כך שיתכן שהם יהפכו למשמעותיים במעקב ממושך יותר. בנוסף, במספר חולים נמצאה הטבה ברורה ע"י ביצוע רה-וסקולריזציה ושאלת החוקרים היא איך ניתן לזהות אותם (חולים עם אי ספיקה כלייתית חדה או אלו שפיתחו בצקת ריאות פתאומית?). מכל מקום, עד אשר תופענה תוצאות ממחקרים אחרים או ממחקרי משנה קרדיאליים של מחקר זה (צפי בנובמבר 2008) המסקנה היא שאין כל צורך לבצע בדיקות לגילוי היצרות טרשתית בחולי יל"ד קשישים גם אם לחץ הדם עמיד לטיפול ויש להקפיד על טיפול מרבי בכל גורמי הסיכון הקרדיו-וסקולריים.


האם ניתן למדוד לחץ דם גם ללא הפשלת שרוול החולצה?

במחקר קנדי נבדק האם מדידת לחץ דם ללא הפשלת שרוול החולצה תהיה שונה ממדידה על זרוע "ערומה". במחקר נכללו 376 חולים בגיל 18-85 שהיו בטיפול של מרפאה לרפואת המשפחה. לחץ הדם נמדד במכשיר אוסצילומטרי כאשר המדידה בזרוע ה"ערומה" היתה ראשונה. לאחר מכן חולקו החולים אקראית למדידה נוספת בזרוע ה"ערומה" או למדידה ללא הפשלת שרוול החולצה. הגיל הממוצע היה 61.6, 61% היו גברים, ל – 41% היה יל"ד ול-11.7% היתה סוכרת. לא נמצא כל הבדל בין שתי הזרועות לגבי גיל, מין ו – BMI. ממוצע ההבדלים בין המדידה הראשונה לבין השנייה בקבוצה "הערומה" היה 3.4 ממ"כ בלחץ הסיסטולי (משמעותי) ו – 0.1 ממ"כ בלחץ הדיאסטולי. ממוצע ההבדלים בין המדידה הראשונה לשנייה בקבוצה "עם השרוול" 3.4 ממ"כ בלחץ הסיסטולי (משמעותי) ו- 0.4 בלחץ הדיאסטולי. ההבדלים בין שתי הקבוצות היו 0.76 ממ"כ בלחץ הסיסטולי ו -0.31- בלחץ הדיאסטולי (שניהם לא משמעותיים). מסקנת החוקרים היתה שאין חשיבות למדידת לחץ הדם עם או בלי שרוול החולצה ושההחלטה איך למדוד צריכה להיות של הבודק מהפרסונל הרפואי.

Ma G, Sabin N, Dawes M. A comparison of blood pressure measurement over a sleeved arm versus a bare arm. CMAJ. 2008;178:585-9.

הערת פרופ' יודפת
הנושא לכאורה פשוט אבל לרבים מהחולים קשה להפשיל את השרוולים והשאלה האם עלינו להתעקש על הפשלתם בעיקר אצל נשים ובעיקר בחורף. במחקר ברפואת המשפחה שבוצע ע"י קהאן וחב' (Fam Pract 2003;20:730-2) לא נמצאו הבדלים משמעותיים במדידות לחץ הדם (ע"י מכשיר דיגיטלי) עם או בלי הפשלת שרוול באנשים ללא יל"ד וזאת לאחר תיקון לגורמים מבלבלים. בחולי יל"ד לא נמצאו הבדלים משמעותיים בין הממוצעים אבל ההבדלים בין חולים שונים נעו בין 32- לבין 22+ ממ"כ. החוקרים ממליצים לכן למדוד את לחץ הדם בחולי יל"ד ע"י הפשלת שרוול החולצה. גם במחקר שנערך בגרמניה (Blood Press 2004;13:279-82) לא נמצאו הבדלים בין שתי השיטות (לחץ הדם נמדד הן ע"י ספיגנומנומטר והן ע"י מכשיר דיגיטלי) אם עובי שרוול החולצה אינו עולה על 2 מ"מ. המסקנה שלי היא שבמקום למדוד את עובי שרוול החולצה בעיקר בחורף כאשר החולצות או האפודות עבות יותר וכן בחולי יל"ד עדיף לבקש הפשלת השרוול.


טיפול בסטטינים מוריד את לחץ הדם גם ב"טרום יל"ד" וגם בחולי יל"ד

במחקר האקראי והמבוקר University of California San Diego Statin Study נכללו 973 אנשים ללא סוכרת או מחלה קרדיו-וסקולרית עם ערכי LDL בין 115 ל – 190 מ"ג/מ"ל כאשר שליש טופל בסימבסטטין 20 מ"ג (סטטין ליפופילי) , שליש בפראבסטטין 40 מ"ג (סטטין הידרפילי) ושליש באינבו. ערכי לחץ הדם הממוצע בבסיס בשלושת הזרועות היה 126/75 ממ"כ. לאחר מעקב של 6 חודשים נמצאה ירידה משמעותית של 2.2 ממ"כ בלחץ הדם במטופלי הסטטינים לעומת הבקרה (2.9 ממ"כ ע"י סימוביל ו – 1.5 ממ"כ ע"י הליפידל – שניהם משמעותיים). ירידה משמעותית גדולה יותר נמצאה באנשים ללא יל"ד או שטופלו ביל"ד בבסיס (2.6 ממ"כ ע"י שני הסטטינים, 2.2 ממ"כ ע"י ליפידל, 3.0 ממ"כ ע"י סימוביל). ערכי לחץ הדם עלו שוב לאחר הפסקת הניסוי.

Golomb BA, Dimsdale JE, White HL, et al. Reduction in blood pressure with statins. Arch Intern Med 2008;168:721-727.

הערת פרופ' יודפת
תוצאות מחקרי ALLHAT ו – ASCOT הניבו תוצאות מנוגדות על השפעת הטיפול בסטטינים בחולי יל"ד. Messerli וחב' ביצעו לכן מטה-אנליזה שפורסמה לאחרונה שכללה 12 מחקרים עם כ – 70 אלף חולים ללא ועם יל"ד ללא חולי מחקרי ALLHAT ו - ASCOT (Am J Cardiol 2008;101:319-25) נמצא שהטיפול בסטטינים הוריד בצורה משמעותית את התמותה הלבבית ב – 24%. גם במטה-אנליזה זאת כמו במחקר הנוכחי היתה השפעת הסטטינים משמעותית גם בחולים ללא יל"ד וגם בחולים עם יל"ד. במחקר הנוכחי נמצאה ירידת לחץ הדם כבר אחרי 6 חודשים זמן שהוא קצר מדי להשפיע על מניעת הצטברות של רבדים טרשתיים וששני סוגי הסטטינים משפיעים אם כי לסטטין הליפופילי השפעה גדולה יותר. ניתן אולי להסביר את ירידת לחץ הדם בהפעלה ויצירה מוגברת של NO, שיפור בתיפקוד האנדותל והרחבת העורקים. מכל מקום, יהיה צורך לחכות למחקרים ארוכי-טווח גם בחולי סוכרת וגורמי סיכון קרדיו-וסקולריים אחרים.


האם ממצא של יל"ד בחדר מיון קשור בחרדה, כאב או יל"ד שאינו מאובחן?

קבוצת חוקרים משיקגו בדקה את הקשר בין ממצא של יל"ד בחדר מיון לחרדה, כאב או ליל"ד שאינו מאובחן. במחקר פרוספקטיבי נכללו 189 מבוגרים ללא היסטוריה של יל"ד שבשתי מדידות של לחץ הדם במיון נמצאו ערכים מעל 140/90 ממ"כ. החולים מילאו שאלונים סטנדרטיים על כאב וחרדה וניתנו להם מכשירים אוטומטיים למדידת לחץ דם בבית (פעמיים ביום במשך שבוע). מרבית האנשים מילאו את הפרוטוקול (83%). מדידות לחץ הדם בבית היו נמוכות משמעותית מהמדידות במיון (ירידה ממוצעת של 20 ממ"כ בסיסטולי ו – 4 ממ"כ בדיאסטולי). בקרב 51% מהמשתתפים נמצאו ערכי לחץ דם מעל 140/90 ממ"כ בבית ובקרב 14% נמצאו ערכים מעל 160/100 ממ"כ. כאב וחרדה לא נמצאו כחזאים לשינויים בין המדידות במיון לבין המדידות בבית.

Tanabe P, Persell SD, Adams JG, et al. Increased blood pressure in the emergency department: pain, anxiety, or undiagnosed hypertension? Ann Emerg Med. 2008;51:221-9.

הערת פרופ' יודפת
במחקר זה נכללו אנשים שלא היו ידועים כסובלים מיל"ד ויותר ממחציתם סבלו מיל"ד גם במדידות בבית (החוקרים חישבו ערך פתולוגי מעל 140/90 ממ"כ בעוד שלפי ההנחיות כל ערך מעל 135/85 ממ"כ נחשב כיל"ד – מה שמעלה את שיעור הסובלים מיל"ד). איבחון של יל"ד במיון נע בין 27% ל – 57% במחקרים השונים. אני קצת סקפטי לשיעורים הגבוהים של חולי יל"ד אמיתיים שנמצאו בחולים שפנו למיון מסיבות אחרות. איני יכול לשלול שעצם הידיעה של הנבדקים שיש להם יל"ד במיון לא השפיעה על ממצא של ערכים גבוהים גם במעקב בבית והשאלה האם ערכים גבוהים יימצאו גם במעקב ממושך יותר. אנו עדים כיום לעובדה שכמעט בכל בית יש מכשיר אוטומטי למדידת לחץ דם ואנשים רבים מודדים את לחץ הדם כאשר הם חשים ברע מכל סיבה שהיא. חלק מהם נתקפים בחרדה ופונים למיון כאשר שם "קופצים הערכים לשמיים". במחקר של גרוסמן וחב' נמצא שאנשים עם יל"ד ללא פגיעה באברי מטרה במיון הגיבו לטיפול בואליום כמו לטיפול ע"י קפטופריל תת-לשוני (Am J Hypertens 2005;18:1174-7). נראה לי שרופאים שעובדים במיון יאמצו גישה זאת ויפנו את החולה להמשך בירור לחץ הדם לרופא המשפחה.


האם הפרעה בתיפקוד הכלייתי קשורה בפתוגנזיס של יל"ד עצמוני?

מטרת המחקר היתה לבדוק האם הפרעה מוקדמת בתיפקוד הכלייתי כפי שנמדדת ע"י ציסטטין C והפרשת חלבון בשתן מקדימה התפתחות של יל"ד במבוגרים ללא הפרעה קלינית של מחלת כליות (סינון גלומרולרי מתחת ל- 60 מ"ל/דקה או מיקרואלבומינוריה) או מחלה קרדיו-וסקולרית. במחקר שהיה תצפיתי קוהורטי נאספו נתונים על 2767 מבוגרים בגיל 45-84 בשנים 2000-5 במסגרת Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. במעקב ממוצע של 3.1 שנים פיתחו 19.7% יל"ד (140/90 ממ"כ ומעלה). לאחר תיקון לגורמי סיכון ליל"ד נמצא שאנשים שהיו ברבעון העליון של רמת הציסטטין C היו בסיכון גבוה של 31% לפתח יל"ד בהשוואה לרבעון התחתון. יתרה מכך, כל עלייה ב – 15 נמול/ל ברמת הציסטטין C היתה קשורה משמעותית בעלייה של 15% בהיארעות של יל"ד. גם ערכי הרבעון העליון ביחס אלבומין-קראטינין היה קשור באופן משמעותי בהיארעות מוגברת של 16% ביל"ד. הוצאת 398 משתתפים עם יל"ד גבולי בבסיס מהמחקר חיזקה את הקשר עם עליה משמעותית של 18% בהיארעות של יל"ד על כל עלייה של 15 נמול/ל בציסטטין C ועלייה על גבול המשמעותיות של 33% ברבעון העליון של יחס אלבומין-קראטינין לעומת הרבעון התחתון.

Kestenbaum B, Rudser KD, de Boer IH, et al. Differences in kidney function and incident hypertension: the multi-ethnic study of atherosclerosis. Ann Intern Med. 2008;148:501-8.

הערת פרופ' יודפת
ציסטטין C הוא חלבון שמסתנן דרך הגלומרולוס. לאחר סינונו הוא נספג מחדש ועובר פירוק ע"י התאים הטובולריים. רמתו מהווה מדד לתיפקוד הכלייתי ואינה תלוייה במין, גיל ומסת השרירים הרזה. במחקר שפורסם בשנת 2005 נמצא שרמתו בדם מהווה חזאי טוב יותר מרמת הקראטינין או השיעור המחושב של הסינון הגלומרולרי לסיכון לאירועים קרדיו-וסקולריים ומוות בקשישים (NEJM 2005;352:2049-2060). במחקר הנוכחי נמצא שאנשים עם הפרעה קלה בתיפקוד הכלייתי נמצאים בסיכון גבוה לפתח יל"ד עצמוני. לא ניתן להסיק באופן מוחלט מתוצאות מחקר זה האם ההפרעה הקלה בתיפקוד הכלייתי היא חלק מהפתוגנזיס של יל"ד עצמוני. אם דבר זה יוכח במחקרים עתידיים יתכן שיימצאו דרכים אחרות להפחית את הסיכון ליל"ד. המחברים עצמם מציינים שיש להתייחס בזהירות לממצאים בגלל מאפיינים אחרים שלא נמדדו שעלולים לבלבל את התוצאות, שזמן המעקב היה קצר והאפשרות שיל"ד התפתח או לא אובחן בין הביקורים.


האם הגדלת היחס של עירנות/שינה בלחץ הדם יכולה להוריד את הסיכון למחלת כליות כרונית?

בכנס מאי 2008 של החברה האמריקאית ליל"ד הוצגו תוצאות מעקב בן 4.9 שנים של מחקר ספרדי בשם MAPEC (ר"ת בספרדית של ניטור אמבולטורי של לחץ הדם ואירועים קרדיו-וסקולריים). תוצאות של המעקב אחרי 3.9 שנים הוצגו בכנס הקודם של החברה בשנת 2007 (ראה חידושים מחודש יולי 2007). מטרת המחקר שאמור להסתיים ב – 2011 היא לבדוק השפעת טיפול כרונותרפי על הגדלת היחס עירנות/שינה ועל הסיכון למחלת כליות כרונית ולאירועים קרדיו-וסקולריים. במחקר הפרוספקטיבי נכללו 3,109 אנשים שנבדקו ע"י ניטור אמבולטורי של לחץ הדם בבסיס ובמשך המעקב. אנשים שניטור לחץ הדם שלהם בבסיס הראה צניחה קיצונית (extreme dippers) בשינה היו בסיכון נמוך של 0.53 (לא משמעותי) לסבול ממחלת כליות כרונית. לעומת זאת, אנשים ללא צניחת לילה או אלו עם עלייה גבוהה בלחץ הדם בשינה לעומת העירנות (risers) היו בסיכון משמעותי של 1.56 ו – 2.41 בהתאם לסבול ממחלת כליות כרונית. כאשר נבדק הקשר עם ניטור לחץ הדם שהיה קרוב ביותר לאירוע עלה הסיכון של ה- non dippers ל – 3.33 ושל ה – risers ל – 7.73 (שניהם משמעותיים). בנוסף נמצא שהיחס עירנות/שינה עלה באנשים שלא פיתחו מחלת כליות כרונית במשך המעקב לעומת ירידה של 46% באלו שפיתחו את המחלה.

American Society of Hypertension’s 23rd Annual Scientific Meeting and Exposition, New Orleans, USA, 14-17 May 2008, presentation number P238.

הערת פרופ' יודפת
מחקר זה נערך כביכול בכיוון הפוך למחקר הקודם שבו נמצא שהפרעה בתיפקוד הכליות קשורה בפתוגנזיס של יל"ד. במחקר הנוכחי נמצא ששינוי בדפוס התקין של לחץ הדם שמאופיין בצניחה לילית מופחתת (פחות מ – 10% מממוצע העירנות) או ללא צניחה בכלל מעלה את הסיכון למחלת כליות כרונית. במחקרים קודמים נמצא שהפרעה זאת בצניחת הלילה של לחץ הדם קשורה בעליית הסיכון הקרדיו-וסקולרי וכידוע מחלת כליות כרונית קשורה גם היא בהעלאת הסיכון הקרדיו-וסקולרי. משני המחקרים הללו ניתן לשער שייתכן שיש מנגנון משותף בין מאפייני התנהגות לחץ הדם במשך היממה, הפרעה בתיפקודי הכליות והסיכון הקרדיו-וסקולרי. השאלה היא האם בהמשך המחקר ימצאו החוקרים מהי התרופה היעילה ביותר להעלאת היחס עירנות/שינה של לחץ הדם ומהי השעה הטובה ביותר ליטול אותה. במחקר שפורסם לאחרונה נמצא שלטיפול שמחולק לבוקר ולפני השינה יש השפעה טובה על איזון לחץ הדם בחולים עמידים לטיפול כולל השפעה חיובית על צניחת הלילה ושיפור בתיפקודי הכליות (ראה חידושים מחודש ינואר 2008).


הפרעה בתיפקודי הכליות והיעדר צניחת הלילה של לחץ הדם שכיחים יותר בחולי סוכרת ויל"ד.

מחקר ספרדי נוסף שעוסק הן בתיפקודי הכליות והן בצניחת הלילה בחולי סוכרת עם יל"ד הוצג בכנס מאי 2008 של החברה האמריקאית ליל"ד. במחקר נכללו 180 חולי יל"ד בגיל 18-80 כאשר 34 מהם סבלו גם מסוכרת מסוג 2. הגיל הממוצע של חולי יל"ד בלבד היה 47.9 שנים לעומת 57.2 של חולים בשתי המחלות. לחץ הדם הממוצע במרפאה של חולי יל"ד וסוכרת היה 165/99.7 ממ"כ לעומת 153.4/96.7 ממ"כ בחולי יל"ד בלבד. ממוצעי לחץ הדם הסיסטולי בחולי שתי המחלות היו גבוהים יותר מאשר אלו עם יל"ד בלבד גם בניטור אמבולטורי ומתוכם היו 82.3% non dippers לעומת 71.2% מהחולים עם יל"ד בלבד. הסינון הגלומרולרי המחושב היה 66.7 מ"ל/דקה בחולי יל"ד וסוכרת לעומת 74.8 מ"ל/דקה בחולי יל"ד בלבד.

American Society of Hypertension’s 23rd Annual Scientific Meeting and Exposition, New Orleans, USA, 14-17 May 2008, presentation number P153.

הערת פרופ' יודפת
לפנינו עוד מחקר שמקשר את חומרת יתר לחץ הדם, מאפייני לחץ הדם ביממה ותיפקוד הכליות. כולנו מכירים את הקושי לאזן את לחץ הדם בחולי סוכרת. השבוע היה בטיפולי חולה יל"ד סיסטולי בדיד (עד 180 ממ"כ במדידות בבית), סוכרת, דיסליפידמיה ומיקרואלבומינוריה שעמיד לטיפול משולב של דיורטיקה, חוסמי ביטא, חוסמי קולטני האנגיוטנסין 2, נוגד אלדוסטרון (אפלרנון-אינספרה למרות שנשלל היפראלדוסטרוניזם) ונוגדי תעלות הסידן למרות היענות מצויינת לטיפול בנוסף לטיפול נגד סוכרת וטיפול ע"י סטטין. במחקר נוסף שהוצג בכנס נמצא שאיזון אמבולטורי של לחץ הדם נמצא רק בקרב כ – 30% מאילו עם הפרעה בתיפקודי הכליות. ידוע גם שהיעדר צניחת הלילה בחולי סוכרת עם יל"ד שכיחה הרבה יותר מאשר בחולי יל"ד בלבד וגם כאן כמו במחקרים לעיל קשור הדבר בהפרעה לתיפקודי הכליות. החוקרים במחקר זה ממליצים על הצורך בניטור אמבולטורי של כל החולים עם יל"ד וסוכרת. אני מניח שגם החולה שלי יהיה non dipper והשאלה האם אצליח לאזן את לחץ דמו ע"י מתן חלק מהתרופות לפני השינה כדי להפכו ל – dipper ביחד עם העלאת מינון הסטטין ואולי איזון טוב יותר של הסוכרת כמו למשל טיפול בהיפוגליקמיה הפוסט-פרנדיאלית שגם היא קשורה להיעדר צניחת לילה של לחץ הדם.


האם חסימה כפולה ע"י שילוב נוגד אנגיוטנסין 2 עם נוגד אנדותלין היא הבשורה לטיפול ביל"ד?

שלב 2b של מחקר זה הוצג בכנס מאי 2008 של החברה האמריקאית ליל"ד. במחקר נכללו 93 חולי יל"ד (ערכים במרפאה של 150-179 ממ"כ סיסטולי ופחות מ – 110 ממ"כ דיאסטולי) שטופלו בתרופה שמשלבת נוגדי ARB ואנדותלין בקוד מחקרי PS433540 במינונים של 200 ו – 500 מ"ג או באינבו. החולים נבדקו גם ע"י ניטור אמבולטורי כדי לשלול תופעת "החלוק הלבן". לאחר מעקב של 4 שבועות שני מינוני התרופה הורידו באופן משמעותי את לחץ הדם בן בניטור אמבולטורי והן במדידות במרפאה לעומת הבקרה. הירידה בלחץ הסיסטולי בניטור האמבולטורי היתה ב – 12.2 ממ"כ במינון של 200 מ"ג וב – 14.8 ממ"כ במינון של 500 מ"ג. הירידה בלחץ הדיאסטולי בניטור האמבולטורי היתה ב – 9.3 ממ"כ במינון של 200 מ"ג וב – 10.1 ממ"כ במינון של 500 מ"ג. הירידה בלחץ הדם נמשכה 24 שעות. לא ניצפו תופעות לוואי יותר מאשר בבקרה.

Neutel JM, Germino FW, Punzi H, et al. Results of a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the safety and efficacy of PS433540, a dual angiotensin and endothelin receptor antagonist in subjects with hypertension. American Society of Hypertension 2008 Annual Meeting; May 16, 2008; New Orleans, LA.

הערת פרופ' יודפת
אין ספק שחסימה כפולה זאת הורידה בצורה מרשימה את לחץ הדם כאשר הורדה של לחץ הדם הסיסטולי ב – 15 ממ"כ תוך 4 שבועות לא הודגמה בטיפולים אחרים. מעניין גם שבמחקר זה לא הופיעו תופעות הלוואי של נוגדי האנדותלין הקודמים (למשל בוסנטן) שכללו בצקת והפרעה בתיפקודי הכבד בגלל שימוש בנוגד חדש שמפחית תופעות לוואי אלו. סביר להניח שטיפול ע"י תרופה משולבת זאת עם דיורטיקה או נוגד תעלות הסידן יביאו לתוצאות עוד יותר טובות. יש רק לזכור שהתוצאות שהוצגו הן בשלב 2b בלבד, שמשך הטיפול היה קצר ושאיננו יכולים לצפות מה תהיינה התוצאות לאורך זמן. יתרה מכך, האם הורדה משמעותית זאת בלחץ הדם תתבטא גם בהורדת הסיכון הקרדיו-וסקולרי. בשלב הנוכחי נמשך מחקר בו נבדקת השפעת שני המינונים הקודמים בתוספת מינון של 800 מ"ג על הורדת לחץ הדם בהשוואה לטיפול בנוגד ARB (אירבסרטן) שאמור להסתיים בסוף 2008.


המלצות החברה הקרדיולוגית האמריקאית לאיבחון, הערכה וטיפול ביל"ד עמיד לטיפול

בחוברת יוני של Hypertension יתפרסמו ההמלצות הנ"ל. השכיחות של יל"ד עמיד לטיפול המשוערת היא בין 20-30%. שני גורמי הסיכון השכיחים ביותר לעמידות זאת הם השמנה וגיל מבוגר. הפרוגנוזה ליל"ד עמיד לטיפול אינה ידועה אבל אין ספק שהסיכון הקרדיו-וסקולרי הוא גבוה בחולים אלו שבנוסף סובלים מגורמי סיכון נוספים כמו השמנה, דום נשימה בשינה, סוכרת ומחלת כליות כרונית. יש לשלול גם היעדר היענות לטיפול, תסמונת "החלוק הלבן", סיבה משנית ליל"ד והשפעת טיפול בתרופות אחרות. קיימת גם סיבה גנטית שבשלב הנוכחי אינה ניתנת לבירור מעשי ולטיפול.

ההמלצות הן כדלקמן:

  • בירור של שיטת מדידת לחץ הדם שיכולה לגרום לאבחנה מוטעית.
  • שלילת אפקט "החלוק הלבן" ע"י מדידות ביתיות או ניטור אמבולטורי למשך יממה.
  • שלילת סיבה משנית כמו דום נשימה בשינה, היצרות עורק הכליה ואלדוסטרוניזם ראשוני.
  • לעודד ירידה במשקל, שתייה מתונה והגבלה בצריכת מלח.
  • טיפול דיורטי מרבי תוך שיקול להוספת נוגדן לקולטני מינרל-קורטיקואידים (אלדוספירון או אפלרנון).
  • שילוב של תרופות עם מנגנון פעילות שונה.

Calhoun DA, Jones D, Textor S, et al. Resistant Hypertension: Diagnosis, Evaluation, and Treatment. A Scientific Statement From the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Hypertension. 2008.  http://hyper.ahajournals.org/cgi/reprint/HYPERTENSIONAHA.108.189141v1.pdf

הערת פרופ' יודפת
ב"חידוש" הקודם הבאתי את בעיית העמידות לאיזון לחץ הדם בחולים עם סוכרת והפרעה בתיפקודי הכליות. במסמך הנוכחי הוועדה מתייחסת לכל האפשרויות לעמידות זאת. במקרים רבים מדידת לחץ הדם נעשית במרפאה במכשירים שלא עברו כיול. מכשירים אלקטרוניים רבים למדידה ביתית אינם אמינים ולא עברו תיקוף. בכל מקרה עם חשש למדידות בלתי אמינות עדיף להפנות את החולה לניטור אמבולטורי של לחץ הדם בנוסף לאותם מקרים שאינם מאוזנים ע"י שילוב של מספר תרופות כאשר סיבות אחרות נשללו. נושא העמידות בגלל תרופות אחרות מוזכר בתקציר במספר מילים. יש לזכור שתרופות נפוצות בשימוש כרוני כמו NSAIDs הלא סלקטיביים והסלקטיביים, תכשירים סימפתומימטיים כמו אלו בנוגדי גודש באף ובלוע, תכשירים שמכילים אמפטמינים, טבליות למניעת הריון ושתייה מעל המתונה של אלכוהול יכולים לגרום ליל"ד עמיד לטיפול. בכל מקרה של יל"ד עמיד יש לברר אצל בן/בת הזוג על נחירות חזקות עם ובלי דום נשימה ובאם יש ספק יש להפנות את החולה למרפאת שינה. בכל יל"ד שמופיע בגיל צעיר ללא סיפור משפחתי ובעיקר אם הוא עמיד לטיפול יש לשלול היצרות של עורק הכלייה על רקע דיספלסיה פיברומוסקולרית. הבעייה היא שמרבית המקרים העמידים לטיפול הם בגיל המבוגר וההיצרות שלהם אם קיימת היא על רקע טרשתי. במחקר ASTRAL שמובא לעיל לא נמצאה כידוע כל עדות שביצוע רה-וסקולריזציה במקרים אלו לא שיפר את רמת הקראטינין, לחץ הדם, אירועים בכליות (כמו אי ספיקה או הצורך בדיאליזה), תמותה או סך כל האירועים הווסקולריים. לא ברור מה תהיה התועלת בביצוע פרוצדורה זאת בחולי אי ספיקת כליות חדה או התפתחות מהירה של בצקת ריאות. אין בעייה כיום לבדוק יחס אלדוסטרון/רנין (לזכור להפסיק לפני כן טיפול בחוסמי ביטא) לשלילת היפראלדוסטרוניזם. במחקרים שפורסמו לאחרונה נמצא שתוספת של ספירונולקטון (להתחיל במינון של 25 מ"ג) או אפלרנון (במינון של 25 מ"ג או 50 מ"ג ליום) יכולה להועיל באיזון יל"ד עמיד לטיפול.