חידושים ועדכונים לחודש מאי 2006
מאת פרופ′ יאיר יודפת
פרשנות ביקורתית פרובוקטיבית ע"י Psaty וחב' על תרומתם של מחקרי LIFE (השוואה בין לוסרטן לאטנולול), INVEST (וראפמיל לעומת אטנולול), VALUE (אמלודיפין לעומת ואלסרטן) ו – ASCOT (טיפול מבוסס אמלודיפין לעומת טיפול מבוסס אטנולול) למדע ולבריאות הציבור התפרסמה לאחרונה ב – JAMA. לפי טענתם יש לחברות התרופות מחויבות רק כלפי בעלי המניות שלהם ע"י מימון מחקרים רק לפי בחירתם לשם החדרת התכשיר שלהם ובשלושת המחקרים נערכה השוואה בין התכשיר שלהם לבין אטנולול במקום תכשיר מתאים יותר כמו דיורטיקה. טענתם מבוססת על ממצאי מחקר ALLHAT (בו אחד המחברים היה יו"ר ועדת ההיגוי) שבו לא נמצא הבדל בנקודות הסיום הראשונות בין נוגד תעלות הסידן, מעכב האנזים המהפך ודיורטיקה ואילו לדיורטיקה היה יתרון בכמה מנקודות הסיום המשניות. המחברים מצביעים על המלצות קבוצת העבודה של המכון הלאומי לכיוונים במחקרי יל"ד שבהם נאמר שבכל מחקר יש להתחיל במינון נמוך של דיורטיקה ורק אח"כ לבדוק מהו התכשיר הטוב ביותר לתוספת באלו שלחץ דמם לא אוזן.
Psaty BM, Weiss NS, Furberg CD. Recent trials in hypertension: Compelling science or commercial speech? JAMA 2006;295:1704-1706.
הערת פרופ' יודפת
כל החוקרים של המחקרים שהוזכרו לעיל העדיפו לא להתייחס לביקורת. אני מוכרח
לציין שכאשר שמעתי מ - Dahlöf שהיה החוקר הראשי של מחקר LIFE על התוצאות
לא זכיתי לתשובה סבירה על שאלתי מדוע נערכה ההשוואה של לוסרטן עם אטנולול
כאשר ידוע שבקבוצת הגיל הקשישה במחקר זה תרופת הבחירה היא דיורטיקה. גם
במחקרים האחרים היה הטיפול נגד יל"ד מבוסס על תרופת המחקר אבל ברוב
המקרים היה צורך להוסיף תרופות נוספות לאיזון לחץ הדם כך שקשה להחליט מה
תרומתה הבלעדית של תרופת המחקר. אין לי ספק שבזאת לא תם הויכוח האם לתרופות
היחסית חדשות יש יתרון מעל התרופות הישנות מעבר להורדת לחץ הדם.
האם מיעוט שינה הוא גורם סיכון ליל"ד?
במחקר תצפיתי מבוסס על נתונים של
(National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES I שנאספו במעקב
בן 8-10 שנים בקרב 3820 אנשים בגיל 25 עד 74 ושהתבסס על דיווח עצמי על שעות
השינה נמצא לאחר תיקון לגורמים מבלבלים (סוכרת, גיל, מין, אתניות, פעילות
גופנית, צריכת אלכוהול, צריכת מלח, מהירות הדופק, שינה ביום, דיכאון, עישון
והשכלה) ששינה מתחת ל – 5 שעות בלילה בגיל 32-59 היתה קשורה בעלייה משמעותית
של 76% בסיכון ליל"ד בהשוואה לאלו שישנו 7-8 שעות בלילה. לעומת זאת,
נמצאה שכיחות דומה של יל"ד בגיל 60-86 (14%) ללא כל קשר לשעות השינה.
שינה מתחת ל – 5 שעות היתה קשורה בגיל מבוגר יותר, ב – BMI גבוה יותר, בפעילות
גופנית מופחתת, בפחות צריכת אלכוהול, במהירות דופק גדולה יותר, בדיכאון,
ישנוניות ביום ובהשכלה נמוכה.
Gangwisch JE, Heymsfield SB, Boden-Albala B, et al. Short
sleep duration as a risk factor for hypertension. Analyses of the First
National Health and Nutrition Examination Survey. Hypertension. 2006;47:833-9.
הערת פרופ' יודפת
כמו לכל מחקר תצפיתי יש להתייחס לממצאים בזהירות. המחברים מנסים להסביר את
ההבדל בין הגילים הצעירים למבוגרים יותר בקשיי השינה של הקשישים ובריבוי מחלות
אחרות שמביאות למוות מוקדם יותר של הקשישים. במאמר המערכת מסביר הכותב את
הקשר בין מיעוט שינה ליל"ד בחשיפה ארוכה יותר של פעילות המערכת הסימפתטית
שיכולה לגרום לעיצוב מבני מחדש ולהגביר את אצירת הנתרן. שינויים מבניים אלו
באברים שקשורים בויסות לחץ הדם שכוללים את הכליות, הלב וכלי הדם יכולים להחיש
את עליית לחץ הדם שקשורה בגיל בעיקר באלו עם סיכון לכך. מעניין גם הקשר בין
דום נשימה בשינה שהוא אחד הגורמים ליל"ד משני והשאלה האם טיפול במיעוט
שינה יכול ל"רפא" את יתר לחץ הדם כמו הטיפול ב – CPAP בדום הנשימה
בשינה. מיעוט שינה נמצא גם כגורם לעלייה בציטוקינים פרו-דלקתיים כמו אינטרלויקין
6 והסמן הפרו-תרומבוטי fibrin D-dimer fibrin D-dimer באנשים שמטפלים בחולי
אלצהיימר (von Kanel R, J Am Geriatr Soc. 2006;54:431-7.)
טיפול ע"י קנדסרטן מוריד דלקת ומשפר את הרגישות לאינסולין בחולי יל"ד
מטרת המחקר הקוריאני היתה לבדוק האם קיימים מנגנונים אחרים בהשפעת חוסמי הקולטן לאנגיוטנסין (ARBs) על הורדת הסיכון למחלת לב כלילית בחולי יל"ד קל עד בינוני. המחקר שהיה אקראי, כפול-סמיות ו - crossover נערך בקרב 45 חולים שטופלו או בקנדסרטן (Atacand) או באינבו. לאחר חודשיים של מעקב נמצא שבהשוואה לטיפול באינבו ירדה רמת ה – hsCRP ורמת הליגנד CD40 בצורה משמעותית בחולים שטופלו ע"י קנדסרטן. נמצא גם יחס הפוך משמעותי בין BMI ורמת האדיפונקטין וקורלציה חיובית משמעותית בין רמת האדיפונקטין הבסיסית לבין רמת האינסולין הבסיסית או האינדקס הבסיסי של ה -( Quantitative Insulin-Sensitivity Check Index (QUICKI שהוא מדד של הרגישות לאינסולין. הטיפול בקנדסרטן הוריד בצורה משמעותית גם את רמת האינסולין בצום והעלה את רמת האדיפונקטין ואת אינדקס ה – QUICKI.
Koh KK, Quon MJ, Han SH, et al. Anti-inflammatory and metabolic effects of CANDESARTAN in hypertensive patients. Int J Cardiol. 2006;108:96-100.
הערת פרופ' יודפת
טיפול ע"י חוסם הקולטן מסוג 1 של האנגיוטנסין מוריד את העקה החימצונית,
משפר את תיפקוד האנדותל ומפחית את הביטוי של גורמים טרומבוגנים נוספים כמו PAI-1.
תרומתו של מחקר זה היא במציאת מנגנון נוסף שמעורב בשיפור תיפקוד האנדותל.
הממצאים מעידים שטיפול ע"י קנדסרטן מוריד את רמת סמני הדלקת שמעורבים ביצירת
הטרשת וגם מעלה את רמת האדיפונקטין שהוא הורמון שמופרש מתאי השומן שמגביר את
הרגישות לאינסולין ומעכב תהליכים דלקתיים. העלייה ברגישות לאינסולין משפרת גם
היא את תיפקוד האנדותל וזהו כנראה מנגנון נוסף של השפעת הטיפול ב – ARBs בהורדת
הסיכון הכלילי והסיכון לסבול מסוכרת. מנגנון זה מסביר כנראה גם את השפעת הטיפול
ב – ARBs על הירידה בהיארעות של סוכרת חדשה שנמצאה במחקרים הגדולים. השאלה היא
האם השפעת הטיפול במעכבי ACE בהורדת הסיכון לסוכרת כפי שנמצאה במחקרים אחרים
פועלת באותו מנגנון. לתוצאות מחקר זה אם ימצאו גם במחקרים גדולים יותר תהיינה
חשיבות גדולה גם בטיפול בתסמונת המטבולית שאחד ממרכיביה הראשיים הוא התנגודת
לאינסולין.
סיכון מוגבר לאירועים קרדיו-וסקולריים בפעילות גופנית מאומצת בשעות הבוקר
מטרת המחקר היתה לבדוק האם לתגובת לחץ הדם לפעילות גופנית יש תרומה לאירועים הקרדיו-וסקולריים. נערך ניטור של לחץ הדם במשך 24 שעות ורישום מדוייק של הפעילות הגופנית המקבילה ל -440 חולי יל"ד. נמצא שתגובת לחץ הדם הסיסטולי ומהירות הדופק לפעילות הגופנית היתה חזקה יותר מאשר לחץ הדם הדיאסטולי. התגובה החזקה ביותר להשפעת הפעילות הגופנית על לחץ הדם הסיסטולי ומהירות הדופק היתה בין השעות 8-10 בבוקר כאשר בממוצע נמצאה עלייה של 4 ממ"כ ו – 5 פעימות לדקה לכל יחידת שינוי בפעילות. לאחר מכן תגובת לחץ הדם יורדת עד הצהריים עם עלייה נוספת במהירות הדופק בין 4-6 אחה"צ. תגובת מהירות הדופק ולא לחץ הדם משתנה בהתאם לשעות ההתעוררות של האדם ולפי המין אלא שלא לחץ הדם ולא מהירות הדופק הושפעו מהשימוש בתרופות או מהגיל.
Jones H, Atkinson G, Leary A, et al. Reactivity of ambulatory blood pressure to physical activity varies with time of day. Hypertension. 2006;47:778-84.
הערת פרופ' יודפת
מרבית האירועים של אוטם שריר הלב, תמותה פתאומית ושבץ מוחי מופיעים בין השעות
6 בבוקר לצהריים ופחות בשעות הלילה. אחת הסיבות האפשריות היא "קפיצת" הבוקר
בלחץ הדם שיכולה לפלג רובד טרשתי פגיע, לגרום לקרע ולפקקת. הממצא במחקר
זה מראה שתגובת לחץ הדם לפעילות גופנית היא חזקה ביותר בשעות הבוקר ולכן
יש להימנע מפעילות גופנית מופרזת בשעות אלו ע"י אנשים שנמצאים בסיכון
קרדיו-וסקולרי גבוה. לממצאים אלו יש חשיבות בעיקר לאנשים רבים שמעדיפים
לבצע את הפעילות הגופנית שלהם בשעות הבוקר המוקדמות לפני צאתם לעבודה.
מידת המאמץ הגופני שמהווה גורם סיכון ניתנת לשיקולו של כל אדם ובכל מקרה
אין להגזים בפעילות זאת בכל שלב.
רמה גבוהה של אלדוסטרון קשורה ביל"ד עמיד לטיפול
מטרת מחקר קוהורט פרוספקטיבי איטלקי זה היתה לבחון האם לפעילות מוגברת של אלדוסטרון יש קשר ליל"ד עמיד לטיפול. במחקר נכללו 157 חולים שבהם היה היחס אלדוסטרון-רנין שווה או גבוה מעל 25 או שרמת האלדוסטרון היתה שווה או מעל 12 נ"ג/ד"ל. לא נכללו בסקר שמונה חולים בהם נמצאה אדנומה ביתרת הכלייה. חמישים ושמונה חולים אובחנו כסובלים מהיפראלדוסטרוניזם ראשונית בעוד שהשאר הוגדרו כסובלים מיל"ד שקשור באלדוסטרון. כקבוצת ביקורת שימשו 160 חולי יל"ד עם רמת אלדוסטרון מתחת ל – 12 נ"ג/ד"ל. כל החולים טופלו נגד יל"ד בשיטות הסטנדרטיות (ללא שימוש בנוגדי אלדוסטרון). לאחר מעקב ממוצע של 22 חודש נמצא ש – 41% מאלו שסבלו מהיפראלוסטרוניזם ראשוני, 38.5% מאלו שסבלו מיל"ד שקשור באלדוסטרון ו – 54% מחולי יל"ד "רגיל" אוזנו לרמת לחץ דם מתחת ל – 140/90 ממ"כ. השגת המטרה בקרב שתי הקבוצות שהיו קשורות בהיפראלדוסטרוניזם היתה דומה – איטית וארוכה יותר לעומת החולים עם יל"ד "רגיל" וגם ערכי לחץ הדם הדיאסטולי היו גבוהים יותר.
Sartori M, Calo LA, Mascagna V, et al. Aldosterone and refractory hypertension: a prospective cohort study. Am J Hypertens. 2006;19:373-9.
הערת פרופ' יודפת
החוקרים עסקו כאן ב"גילוי" סיבה נוספת ליל"ד
שעמיד לטיפול תרופתי שמוגדר כחוסר יכולת להגיע לאיזון לחץ הדם ע"י טיפול
בשילוב של לפחות 3 תרופות. כשליש מהחולים בטיפולנו סובלים מיל"ד עמיד לטיפול
תרופתי והדבר בולט במיוחד בחולי סוכרת. אנו שולחים חולים אלו לבדיקת יחס אלדוסטרון-רנין
(לזכור להפסיק טיפול בחוסמי בטה לפני כן) בגלל המודעות הגוברת לשלילת היפראלדוסטרוניזם
ראשוני. עוד אין הסכמה על רמת נקודת החיתוך ביחס זה בין איבחון של היפראלדוסטרוניזם
ראשוני לבין יל"ד שקשור ברמה גבוהה של אלדוסטרון אבל ברוב המקרים איננו
מגיעים לאבחנה של היפראלדוסטרוניזם ראשונית. במקרים אלו נהגתי לתת טיפול נוסף
בספירונולקטון (אלדקטון) (תוך מעקב אחרי רמת האשלגן בעיקר בחולים שמטופלים גם
ב – ACEI או ב – ARB) ובחלקם היתה תגובה מצויינת. נחכה לתוצאות מחקרים אקראיים
וכפולי-סמיות שיבדקו האם הטיפול בנוגדי אלדוסטרון (אני מקווה שסוף סוף יגיע
לארץ eplerenone עם השפעה נוגדת אסטרוגן ופרוגסטרון פחותה מהאלדקטון) יהווה
פיתרון לחלק מהחולים שסובלים מיל"ד עמיד לטיפול.
טיפול דיורטי – הטוב ביותר למניעת אי ספיקת לב בחולי יל"ד
אנליזה נוספת ממחקר ALLHAT כללה 33,000 חולי יל"ד, בגיל ממוצע של 67 עם גורם סיכון לבבי נוסף. כידוע, טופלו החולים אקראית או בטיפולים מבוססי-דיורטיקה (כלורתלידון 12.5-25 מ"ג ליום), או מבוססי- CCB (אמלודיפין 2.5-10 מ"ג) או מבוססי- ACEI (ליסינופריל 10-40 מ"ג) עם מעקב ממוצע של 4.9 שנים. הסיכונים היחסיים לסבול מאי ספיקת לב ע"י טיפול מבוסס-אמלודיפין או טיפול מבוסס-ליסינופריל לעומת הטיפול מבוסס-כלורתלידון היו 1.35 ו – 1.11 בהתאם (משמעותיים מבחינה סטטיסטית). בשנת המעקב הראשונה היו הסיכונים היחסיים גבוהים יותר (2.22 ו – 2.08 בהתאם). התוצאות לא הושפעו מטיפול אנטי-היפרטנסיבי קודם, גיל, קבוצה אתנית, מין או סוכרת. ערכי לחץ הדם הסיסטולי במעקב היו כ – 1 ממ"כ גבוהים יותר בזרוע האמלודיפין וב – 2 ממ"כ בזרוע הליסינופריל בהשוואה לזרוע הכלורתלידון. התפתחות של אי ספיקת לב העלתה את הסיכון לתמותה פי 6.6 ואת הסיכון לתמותה קרדיו-וסקולרית פי 11.7 אבל לא נמצא הבדל בתמותה בין 3 זרועות המחקר לאחר שהחולים אושפזו בגלל אי הספיקה.
Davis BR, Piller LB, Cutler JA, et al. Role of diuretics in the prevention of heart failure. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Circulation. 2006;113:2201-10.
הערת פרופ' יודפת
תוצאות אנליזה זאת מראות שטיפול דיורטי עדיף על טיפול בנוגדי תעלות
הסידן או מעכבי האנזים המהפך במניעת אי ספיקת לב בחולי יל"ד עם גורם סיכון
לבבי נוסף. יש לזכור רק שבכל זרועות הטיפול ניתן היה להוסיף תרופות נוספות (לא
מהמשפחות שנכללו במחקר) ויתכן מאד שחלק גדול מהתוצאות הטובות של הטיפול הדיורטי
היו בגלל איזון טוב יותר של לחץ הדם בקבוצה זאת. מעניין שהפער הגדול שנמצא בשנת
המעקב הראשונה לטובת זרוע הדיורטיקה ירד במשך שנות המעקב ולא ברור האם הדבר
קשור באיזון טוב יותר של לחץ הדם לאורך זמן. במאמר המערכת מדגיש יוסוף שברוב
המקרים יש לשלב מספר תרופות לטיפול ביל"ד כאשר הוא מעדיף שילוב של דיורטיקה
עם ACEI במרבית המקרים כאשר הוא לוקח בחשבון את התוצאות הטובות של הטיפול בדיורטיקה
במרבית המחקרים וההטבות הייחודיות של ACEIs בחולי אי ספיקת הלב ואחרי אוטם שריר
הלב. ד"ר טראוב הביא בחודש אפריל 2006 את תוצאות המחקר שהראה שהטיפול בכלורתלידון
עדיף על הטיפול בהידרוכלורתיאזיד בעיקר בהורדת לחץ הדם בשעות הלילה. השאלה היא
האם לטיפול הדיורטי המקובל בארץ יש השפעה חיובית בדומה להשפעת הכלורתלידון.
האם תנאי מזג האוויר בינקות משפיעים על לחץ הדם בבגרות?
במחקר הבריטי נבחרו אקראית כ – 4,000 נשים שנולדו בין 1919 ל – 1940 ולחץ דמם נמדד בגילים 60-79. נמצא שכל עלייה של 1.3 מעלות צלזיוס מהממוצע של חום הקיץ בשנת לידתן הראשונה היתה קשורה בעלייה של 1.12 ממ"כ בלחץ הדם הסיסטולי בגיל המבוגר (לא משמעותי סטטיסטית) ועלייה של 34 מ"מ מממוצע הגשם בקיץ היתה קשורה בירידה לא משמעותית בלחץ הדם הסיסטולי. ממצאים מקבילים משמעותיים מבחינה סטטיסטית בלחץ הדם הדיאסטולי היו 0.11 ו – 0.32-. המשתנים האקלימיים לא הושפעו מגורמים מבלבלים כמו מצב סוציו-אקונומי או גורמי סיכון שקשורים באורח החיים.
Lawlor DA, Smith GD, Mitchell R, et al. Adult blood pressure and climate conditions in infancy: a test of the hypothesis that dehydration in infancy is associated with higher adult blood pressure. Am J Epidemiol. 2006;163:608-14.
הערת פרופ' יודפת
הרעיון למחקר נבע ממחקרים בחיות שהראו שדהידרציה חמורה בינקות מביאה לאצירה
מוגברת של נתרן וחוש טעם למאכלים מלוחים בבגרות. דבר זה מוסבר בתנאיי הישרדות
שנוצרו בברירה הטבעית במשך הדורות עם היכולת לשמר מלח וכתוצאה גם מים במצבי
דהידרציה קשים. הממצאים במחקר זה אם כי חלקם לא משמעותים מבחינה סטטיסטית
מעלים את הסברה שמבוגרים שנחשפו בינקותם לתנאי קיץ חמים ויבשים סבלו יותר
גם משלשולים קשים ודהידרציה מאלו שנולדו בקיץ קר ורטוב יותר. ממצאים אלו
אם יוכחו גם במחקרי cohort פרוספקטיביים מדגישים שלמניעת דהידרציה בינקות
יש לא רק חשיבות לטווח הקצר אלא גם לסיכון הקרדיו-וסקולרי לטווח הארוך.