( )
החברה הישראלית ליתר לחץ דם
דף כניסה  |  תנאי שימוש  |  הרשמה לחברה ליל"ד  |  אודות החברה ליל"ד  |  ראשי - רופאים

מה חדש ביתר לחץ דם לחודש מרץ 2015

מאת פרופ' יאיר יודפת

שכיחות גדולה של איסכמיה מיוקרדיאלית בחולי יל"ד עמידים לטיפול.

מטרת המחקר הברזילאי-אמריקאי היתה לבדוק את שכיחות האיסכמיה של שריר הלב בחולי יל"ד עמיד לטיפול וגורמים שקשורים בה. נכללו במחקר 129 חולי יל"ד עמיד לטיפול שעברו מיפוי לב במנוחה ו - dipyridamole pharmacological stress myocardial perfusion scintigraphy. לאחר מכן חולקו לשתי קבוצות: ללא או עם איסכמיה. בנוסף, עברו כולם אקו-לב, ABPM ו - flow mediated dilation. השכיחות של איסכמיה מיוקרדיאלית היתה 28%. לא נמצא הבדל בין הקבוצות לגבי גיל, מגדר, פארמטרים ביוכימיים, רמת לחץ הדם במרפאה (מדידות ב – Omron) ובניטור אמבולטורי. אלו עם הפרעה איסכמית סבלו באופן מובהק יותר מסוכרת (31% לעומת 11%) ומהשמנה (75% לעומת 40%). בעיבוד רגרסיבי נמצא לאחר תיקנון לגיל ו – BMI שסוכרת, flow mediated dilation, הדופק, מדד מסת החדר השמאלי ומיקרואלבומינוריה היה חזאים מובהקים לאיסכמיה.

Modolo R, de Faria AP, Paganelli MO, et al. 
Predictors of silent myocardial ischemia in resistant hypertensive patients.
 Am J Hypertens. 2015;28:200-7.

הערת פרופ' יודפת
הממצא שיותר מרבע מחולי יל"ד עמיד לטיפול (העמידות נקבעה במרפאת מומחים בברזיל לפי כל הכללים ואושרה גם ב – ABPM) סובלים מאיסכמיה מיוקרדיאלית הוא מדהים. לא ייפלא ששכיחות האיסכמיה בחולי סוכרת היא גבוהה. במחקרים קודמים נמצאה שכיחות של איסכמיה של 26% בחולי סוכרת ו – 28% בחולי סוכרת עם מחלה כלילית לעומת 14% בחולי יל"ד ללא סוכרת. הפרעה בתיפקוד האנדותל כפי שנמצאה בבדיקת flow mediated dilation קשורה בעלייה באירועים הקרדיו-וסקולריים. הפגיעה באברי מטרה שנמצאה במחקר הנוכחי בלב ובכליות – הגדלת מסת החדר השמאלי ומיקרואלבומינוריה הם חזאים לאירועים וסקולריים בעיקר כליליים ותמותה. העלייה במהירות הדופק ידועה כסיכון למחלה כלילית ונגרמת ע"י עלייה בפעילות הסימפתטית ביל"ד. לעומת זאת, לא נמצא כל קשר בין רמות לחץ הדם לבין האיסכמיה המיוקרדיאלית שהסיבה לכך אינה ברורה. יש לזכור רק שהמחקר הוא מסוג "חתך" ולאישור מלא של קיום איסכמיה יש לבצע אנגיוגרם של העורקים הכליליים שלא בוצע מסיבה אתית היות ולמרבית המשתתפים לא היו תסמינים קליניים. מכל מקום, ליל"ד עמיד לטיפול בחולי סוכרת או ללא מחלה זאת, עם דופק מהיר ומיקרואלבומינוריה גם ללא ביצוע אקו-לב יש להתייחס כנמצאים בסיכון לאיסכמיה מיוקרדיאלית ולטפל בהתאם.

 


תגובה היפרטנסיבית למאמץ בחולי יל"ד קשורה בעליית הלחץ בפרוזדור השמאלי ובהפרעה בתיפקוד הדיאסטולי של החדר השמאלי.

מטרת המחקר מקוריאה היתה לבדוק האם מדד נפח הפרוזדור השמאלי קשור בתגובה היפרטנסיבית במאמץ. במחקר נכללו 118 חולי יל"ד (61 גברים בגיל ממוצע של 57) ו – 45 נורמוטנסיביים (16 גברים בגיל ממוצע 54). כולם עברו מבחן מאמץ, אקו-לב ובדיקות מעבדה. תגובה היפרטנסיבית למאמץ הוגדרה כלחץ דם סיסטולי שווה או מעל 210 ממ"כ בגברים ושווה או מעל 190 ממ"כ בנשים. תגובה היפרטנסיבית למאמץ נמצאה ב - 51% בחולי יל"ד לעומת ב – 20% בנורמוטנסיביים. הסיכון לתגובה היפרטנסיבית בנורמוטנסיביים ובחולי יל"ד היה קשור בלחץ הדם הסיסטולי בבסיס ובמדד נפח הפרוזדור השמאלי. בעיבוד רב-משתנים נמצא שמדד נפח הפרוזדור השמאלי היה חזאי עצמאי ומובהק לתגובה היפרטנסיבית במאמץ בחולי יל"ד ולא בנורמוטנסיביים לאחר תיקנון לגיל, מגדר, BMI וצריכת החמצן בשיא.

Lee SE, Youn JC, Lee HS, et al.
Left atrial volume index is an independent predictor of hypertensive response to exercise in patients with hypertension. Hypertens Res 2015;38:137-42

הערת פרופ' יודפת
תגובה היפרטנסיבית במאמץ היא חזאית להתפתחות יל"ד, מחלה כלילית, LVH, אירועים קרדיו-וסקולריים ותמותה ללא כל קשר עם לחץ הדם במנוחה בנורמוטנסיביים בריאים. תגובה זאת קשורה גם בגורמי סיכון מטבוליים רבים בנורמוטנסיביים גם לפני התפתחות יל"ד. במחקר הנוכחי נמצאה קורלציה בלתי תלוייה בין תגובת לחץ הדם למאמץ לבין מדד נפח הפרוזדור השמאלי בחולי יל"ד. מדד זה משקף בין השאר את התפקוד הדיאסטולי של החדר השמאלי ואת הכרוניות וחומרת העלייה בלחץ בפרוזדור השמאלי בעיקר בחולי יל"ד מעל גיל 55. ממצא נוסף במחקר זה היה הקשר הבלתי תלוי בין לחץ פעימה גבוה והתגובה ההיפרטנסיבית למאמץ גם בנורמוטנסיביים וגם בחולי יל"ד. כידוע, קיים קשר בין לחץ פעימה גבוה לבין קשיות העורקים. מכאן, שתגובה היפרטנסיבית למאמץ לפחות בחולי יל"ד היא סמן להפרעה דיאסטולית של החדר השמאלי ולקשיות העורקים. יש לזכור שמחקר זה הוא מסוג "חתך" כך שלא ניתן לקבוע סיבתיות. עלי לציין שיצאתי קצת מבולבל מתוצאות מחקר זה. לא פעם מופנים אלי נורמוטנסיביים עם תגובה היפרטנסיבית למאמץ. מצד אחד, לפי תוצאות מחקר זה הם אינם סובלים מעלייה במדד נפח הפרוזדור השמאלי אבל מצד שני, קיימת עלייה בלחץ הפעימה שמעידה על קשיות העורקים. האם עדיין להגדיר אותם כבריאים עם סיכון לפתח יל"ד בעתיד ויתר הסיכונים שהוזכרו לעיל או שעלי להתייחס אליהם כבר כסובלים מטרשת עורקים מתקדמת? לצערי הרב, פרט להנחיות קצרות בהנחיות 2013 של החברה האירופית ליל"ד אין עדיין כל הנחיות לגישה למקרים אלו.

 


הורדת לחץ הדם הסיסטולי מתחת ל - 130 קשורה בתמותה מוגברת בחולי יל"ד ישישים ושבריריים (frailed).

מטרת המחקר הצרפתי-איטלקי Predictive Values of Blood Pressure and Arterial Stiffness in Institutionalized Very Aged Population (PARTAGE) היתה לבדוק את התמותה מכל הסיבות בישישים מעל גיל 80 שנמצאים במוסדות סעודיים בהתאם לרמות לחץ הדם הסיסטולי ומספר התרופות ליל"ד. במעקב בן שנתיים נכללו 1,127 גברים ונשים (גיל ממוצע 87.6, 78% נשים). העיבוד כלל את ההשפעה ההדדית  בין לחץ דם סיסטולי מתחת ל – 130 ממ"כ וטיפול משולב ביל"ד לבין התמותה הכללית (כ – 20% מהישישים). מדידות לחץ הדם (18 מדידות) נערכו במשך 3 ימים רצופים. לחץ הדם הסיסטולי הממוצע בישישים (227 ישישים, 78% מהם סבלו מיל"ד) היה 119 ממ"כ והם טופלו ב – 2.6 תרופות בממוצע לעומת 900 ישישים שטופלו בממוצע ב – 1.5 תרופות עם לחץ דם סיסטולי של 142 ממ"כ. במעקב של שנתיים נמצא ש – 32.2% מאלו עם לחץ דם נמוך ועם תרופות מרובות נפטרו (14.5% ממחלה קרדיו-וסקולרית) ו – 19.7% מהאחרים נפטרו (9.4%) ממחלה קרדיו-וסקולרית). נמצאה אינטראקציה מובהקת בין לחץ דם סיסטולי נמוך וטיפול ביל"ד בשתי תרופות או יותר וכתוצאה – סיכון מוגבר לתמותה של 1.78 לאחר תיקנון בהשוואה לישישים ללא לחץ דם נמוך וללא שילוב של תרופות. תוצאות אלו נשארו מובהקות גם לאחר הוצאה מהעיבוד של ישישים עם מחלות נלוות או אלו ללא יל"ד.

Benetos A, Labat C, Rossignol P, et al. Treatment with multiple blood pressure medications, achieved blood pressure, and mortality in older nursing home residents: The PARTAGE study. JAMA Intern Med  2015 Feb 16. [Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת
נושא הטיפול בישישים מעל גיל 80 מעסיק אותי כבר שנים. במחקר האקראי והמבוקר HYVET נמצא שהורדת לחץ הדם בקרב ישישים מעל גיל 80 ללא מחלות נלוות היתה קשורה בהורדת האירועים הקרדיו-וסקולריים. ההנחיות האירופיות לגילאים אלו ממליצות על הורדת לחץ הדם הסיסטולי ל – 140 ו - 150 ממ"כ באם לחץ הדם הסיסטולי הוא מעל 160 ממ"כ. להנחיות אלו שתי מגרעות גדולות. האחת, הן מבוססות על מחקרים שבוצעו בגילאים צעירים יותר והשנייה, שאין בכל ההנחיות של אף חברה ליל"ד כל התייחסות לשבריריות של חולי יל"ד. במחקר הנוכחי נמצא שמתן טיפולים מרובים לחולי יל"ד ישישים ושבריריים עם לחץ דם סיסטולי מתחת ל – 130 ממ"כ קשור בסיכון כמעט כפול לתמותה מכל סיבה שהיא. החוקרים אינם חושבים שהטיפול קשור באורתוסטזיס של לחץ הדם היות ובמחקר קודם שלהם נמצא שהפרעה זאת קיימת דווקא באלו עם לחץ דם גבוה בשכיבה. הם שוללים גם אפשרות להפרעה בזילוף הדם לאברים חיוניים היות ושיעור התמותה בישישים שלא קיבלו תרופות רבות היה נמוך בהרבה במחקר הנוכחי. התמותה הגבוהה במחקר הנוכחי היתה גם  מסיבות קרדיו-וסקולריות ומסיבות שאינן קרדיו-וסקולריות שלאחר העיבודים השונים לא נגרמה ממחלות נלוות. היות המחקר תצפיתי אינו מאפשר הוצאת מסקנות מוחלטות אבל  במחקרים קודמים שאני מצטט במצגות שלי אני מראה שלחץ דם נמוך גם ללא כל טיפול בחולים שבריריים קשור בתמותה מוגברת ואני מטיל ספק האם בכלל יש צורך להוריד את לחץ הדם בישישים שבריריים כי במקרים רבים רמה גבוהה שלו יכולה להגן עליהם.

 


לחץ דם סיסטולי נמוך בזמן הערות בישישים דמנטיים או עם הפרעה קלה בקוגניציה קשורה בהידרדרות מהירה בקוגניציה.

מטרת המחקר האיטלקי היתה לבדוק האם לחץ הדם (במרפאה ובניטור אמבולטורי) או הטיפול ביל"ד הם חזאים להידרדרות קוגניטיבית בחולים עם דמנציה גלוייה או עם הפרעה קוגניטיבית קלה. נכללה במחקר עוקבה בת 172 חולים בגיל ממוצע של 79 וממוצע MMSE (Mini-Mental State Examination) של 22.1. מתוכם סבלו 68% מדמנציה, 32% מהפרעה קוגניטיבית קלה ו – 69% טופלו בתרופות ללחץ דם. לאחר מעקב של 9 חודשים נמצאה ירידה ממוצעת ומובהקת (רק לפי מדידות ב – ABPM ולא במדידות במרפאה) של 2.8 במדד ה – MMSE בשלישון התחתון של לחץ הדם הסיסטולי בערות (שווה או מתחת ל – 128 ממ"כ) בהשוואה לאלו עם השלישון האמצעי (129-144 ממ"כ) או חולים בשלישון העליון (שווה או מעל 145 ממ"כ). קשר זה נמצא רק בחולים שטופלו תרופתית בלחץ הדם. במודל רב-משתנים שכלל גיל, השלישון התחתון של MMSE ומדד מחלות וסקולריות נוספות נמצא שהאינטראקציה בין שלישון לחץ הדם הסיסטולי הנמוך והטיפול בלחץ הדם היה קשור באופן עצמאי בירידה גדולה יותר בקוגניציה בשתי תתי-הקבוצות.

Mossello E, Pieraccioli M, Nesti N, et al. Effects of low blood pressure in cognitively impaired elderly patients treated with antihypertensive drugs. JAMA Intern Med. 2015 Mar 2. [Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת
תוצאות המחקר הנוכחי (שלדעתי רלבנטיות בעיקר לישישים עם הפרעה קוגניטיבית קלה) מראות שלחץ דם נמוך בזמן הערות קשור בהידרדרות קוגניטיבית מואצת רק בישישים שמטופלים תרופתית ביל"ד. הידרדרות זאת לא היתה קשורה בגיל, במחלות וסקולריות נלוות או במדד הקוגניציה בבסיס. בניגוד לממצאים במחקר הקודם לא נמצאה במחקר הנוכחי כל השפעה של לחץ הדם הנמוך והטיפול התרופתי על נקודות הסיום הבריאותיות כמו תמותה. תוצאות מנוגדות נמצאו במחקרים קודמים על הקשר בין רמת לחץ הדם לירידה בקוגניציה כאשר באחד מהם נמצא שדווקא לחץ דם גבוה קשור לירידה זאת. במחקר הנוכחי לא נמצא כל קשר בין רמת לחץ הדם (ללא טיפול תרופתי) לבין הירידה בקוגניציה וזאת בניגוד לממצאים קודמים שהראו שלחץ דם נמוך בישישים שבריריים הוא חזאי לירידה בקוגניציה וגם לתמותה. יתרונו של מחקר זה הוא בכך שהראה שרק בביצוע ABPM ניתן לקבל מידע אמין על כל סוגי נקודות הסיום ולא ע"י מדידות במרפאה. חסרונותיו קשורים במדגם קטן, במעקב קצר ובתיכנון המחקר שהיה תצפיתי כך שלא ניתן להוציא מסקנות האם ההידרדרות בקוגניציה נגרמה רק ע"י הטיפול התרופתי (כולל פירוט סוגי התרופות הלחץ הדם).

 


הפרשת חלבון בשתן קשורה בהידרדרות גדולה יותר של תיפקודי הכליות בחולי יל"ד סיסטולי בהשוואה לאלו עם רמת לחץ דם דומה ללא הפרשת חלבון.

מטרת המחקר היפאני היה לבדוק את הקשר בין לחץ הדם והפרשת החלבון בשתן לבין תיפקוד הכליות באוכלוסייה מבוססת-קהילה. המחקר בוצע בקרב 141,514 משתתפים במסגרת הנתונים של סקר הבריאות הלאומי בשנים 2008 עד 2010. גיל המשתתפים היה 29 עד 74, 40% מהם גברים. נבדק הקשר בין רמות לחץ הדם, הפרשת החלבון בבסיס והשינויים במשך שנתיים ב – eGFR שחושב לפי נוסחה יפאנית. השינויים ב – eGFR היו בקורלציה הפוכה עם רמות לחץ הדם הסיסטולי ולא הדיאסטולי בבסיס ללא כל קשר להפרשת חלבון לאחר תיקנון לערפלנים. eGFR ירד באופן מובהק מערכי לחץ דם סיסטוליים שווים או מעל 134 ממ"כ באלו עם הפרשת חלבון בהשוואה לשישיון (שווה או מתחת 119 ממ"כ) לחץ הדם הנמוך ביותר בעוד שההידרדרות ב – eGFR באלו ללא הפרשת חלבון החלה רק באלו עם לחץ דם סיסטולי שווה או מעל 141 ממ"כ. הירידה ב – eGFR היתה מהירה יותר בחולים עם רמה דומה של לחץ הדם והפרשת חלבון בהשוואה לחולים ללא הפרשת חלבון.

Hirayama A, Konta T, Kamei K, et al. Blood pressure, proteinuria, and renal function decline: Associations in a large community-based population. Am J Hypertens. 2015 Feb 11. [Epub ahead of print]


הערת פרופ' יודפת
המחקר שנועד לבדוק את הקשר בין ערכי לחץ דם שונים עם וללא הפרשת חלבון באוכלוסייה אסייאתית מראה מה שידוע כבר מזמן שהפרשת חלבון בחולי יל"ד מחמירה את הפרוגנוזה הכלייתית. כזכור, ההנחיות הקודמות של החברות הלאומיות ליל"ד המליצו על איזון לחץ הדם לערכים נמוכים מ – 130/80 ממ"כ כמו בחולי סוכרת ואלו שונו בהנחיות החדשות להורדת לחץ הדם הסיסטולי מתחת ל – 140 ממ"כ (הערך הקודם עדיין נשאר בהנחיות החברה הישראלית ליל"ד משנת 2013). במחקר הנוכחי לא נמצאה כל השפעה של לחץ הדם הדיאסטולי היות וגיל המשתתפים היה גבוה יותר מגיל המשתתפים במחקרים הקודמים ומסקנתם שיש להוריד את לחץ הדם בחולי יל"ד עם הפרשת חלבון מתחת ל – 134 ממ"כ. עם כל זאת, יש צורך להתייחס בזהירות יתר לתוצאות מחקר זה בהיותו "תצפיתי" ובעיקר, לחץ הדם נמדד פעם אחת בלבד במרפאה!!!

 


הפרעה בזיקפה אינה נגרמת ע"י יל"ד אלא ע"י גורמים נפשיים.

מטרת המחקר מפינלנד היתה להעריך גורמים שמשנים את השפעת לחץ הדם על הזיקפה. נכללו במחקר 924 גברים עם סיכון קרדיו-וסקולרי או סוכרתי ללא מחלות כרוניות שאותרו בסקר אוכלוסיה בדרום מערב פינלנד בין 2005 ל – 2007. נקודות הסיום העיקריות היו מצב יל"ד, גורמים סוציו-דמוגרפיים וסגנון חיים, שאלון של מדד בין לאומי של תיפקוד הזיקפה  (5 פרטים) ו - Beck's Depression Inventory. לא נמצא כל קשר מובהק בין יל"ד והפרעה בזיקפה לאחר תיקנון לגיל, למצב משפחתי, להיקף המותניים ולהשכלה. הימצאות של תסמיני דיכאון העלתה את יחסי ההסתברות המובהקים להפרעה בזיקפה ב – 2.44 בנורמוטנסיביים, ב – 7.62 באלו שלא אובחנו לפני המחקר כסובלים מיל"ד וב – 2.04 בחולי יל"ד מטופלים תרופתית.

Korhonen PE, Ettala O, Kautiainen H, et al. Factors modifying the effect of blood pressure on erectile function. 
J Hypertens.
 2015 Feb 7. [Epub ahead of print]


הערת פרופ' יודפת
הממצא העיקרי במחקר זה הוא שלתסמיני דיכאון, לגיל, למצב משפחתי ולהשכלה - אבל לא ליל"ד בפני עצמו – יש השפעה מובהקת על תיפקוד הזיקפה בגברים ללא מחלות כרוניות אבל עם סיכון קרדיו-וסקולרי או סוכרתי. לא נמצאה גם השפעה של גורמי סיכון אחרים להפרעה בתיפקוד כמו השמנה, רמת שומנים גבוהה ועישון. נראה שהסיבה העיקרית לממצאים בהקשר ליל"ד קשורה בגיל הצעיר של הנבדקים והיעדר מחלות כרוניות. הקשר בין דיכאון והפרעה בתיפקוד המיני של הגברים מוכר ממחקרים קודמים. מה שמפליא אותי שלא נמצא גם כל קשר בין חולי יל"ד מטופלים תרופתית לבין תיפקוד הזיקפה למרות שכולנו יודעים שלחלק מהתרופות ליל"ד יש קשר להפרעה בתיפקוד. אין כל מידע על התרופות אותם נטלו משתתפי המחקר במאמר המלא. מכל מקום, יש להתייחס בזהירות רבה לתוצאות מחקר זה מהיותו מסוג "חתך" ושמדידות לחץ הדם בוצעו במרפאה.

 


היפוטנסיה תנוחתית מישיבה לעמידה גם בנורמוטנסיביים קשורה בסמנים תת-קליניים של טרשת העורקים.

מטרת המחקר היפאני היתה לבדוק שינויים תנוחתיים במעבר מישיבה לעמידה בנורמוטנסיביים, שינויים בתיפקוד מערכת העצבים האוטונומית ואת הקשר בין השינויים האורתוסטטיים וסמנים תת-קליניים של טרשת העורקים. נכללו במחקר 515 אנשים בגיל 35-75 שעברו את הבדיקות הבאות: BMI, לחץ דם, שומני הדם, HbA1c, hs-CRP, יחס אלבומין/קראטינין, מהירות גל הפעימה (ברכיאלית לקרסול) ו – IMT. המבחן כלל מעבר מישיבה לעמידה של 2 דקות ואח"כ ישיבה. נערכה גם הערכה לתנודתיות אוטונומיות ע"י מקדמים שונים בתרשימי האק"ג. בעמידה ירד לחץ הדם הסיסטולי והדיאסטולי כאשר הירידה הסיסטולית היתה ב – 8 ממ"כ ± 10.2.הירידה בלחץ הדם הסיסטולי ומהירות גל הפעימה היו גדולים יותר באלו עם היפוטנסיה תנוחתית בהשוואה לאלו ללא היפוטנסיה. בעיבוד ברגרסיה בשלבים לאחר תיקנון (גיל, מגדר, BMI, לחץ הדם הסיסטולי בבסיס, טריגליצרידים, HDL, LDL, גלוקוזה בצום, HbA1c, hs-CRP, IMT, השיא הסיסטולי המאוחר של גל הפעימה ו – מהירות גל הפעימה) נמצא שמהירות גל הפעימה, השיא הסיסטולי המאוחר של גל הפעימה ורמת הטריגליצרידים היו קשורים באופן עצמאי בשינויים האורתוסטטיים בלחץ הדם. בעיבודי רגרסיה מרובים נמצא שהירידה בלחץ הדם הסיסטולי, רמת לחץ הדם הבסיסי, הגיל, ה – BMI ורמת הגלוקוזה בדם היו דטרמיננטים בלתי תלויים של מהירות גל הפעימה.

Takahashi M, Miyai N, Nagano S, et al. Orthostatic blood pressure changes and subclinical markers of atherosclerosis. Am J Hypertens. 2015 Feb 11. [Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת
שכיחות של היפוטנסיה תנוחתית במחקרים מבוססי-אוכלוסיות נעה סביב 5% והיא עולה ליותר מ – 15% בקשישים. קיימות ראיות מחקריות שהפרעה זאת קשורה בסיכון קרדיו-וסקולרי בעיקר בשבץ מוחי ובאוטם שריר הלב. לאחרונה נמצא גם שעלייה בלחץ הדם הסיסטולי במעבר מישיבה לעמידה מעידה על קיום יל"ד ממוסך. אנשים עם היפוטנסיה תנוחתית סובלים גם מגורמי סיכון טרשתיים כולל גיל, עישון, יל"ד, סוכרת ודיסליפידמיה. תוצאות מחקר זה מראות שעלייה בקשיות העורקים קשורה כנראה בהיפוטנסיה תנוחתית שמודגמת במבחן עמידה מישיבה. נתונים אלו מעלים את הסברה שלחץ הדם באנשים שסובלים מהיפוטנסיה תנוחתית מושפע משינויים וסקולריים ויכול להיות סמן בהערכת הסיכון הקרדיו-וסקולרי גם בקרב אנשים בריאים. היות והמחקר היה מסוג "חתך" לא ניתן לקבוע סיבתיות.  

 


יל"ד גורם לאורך זמן להצטמקות (thinning) איזורים שונים בקליפת המוח.

מטרת המחקר האמריקאי היתה להשוות את ההשפעה ארוכת הטווח על הצטמקות איזורים שונים בקליפת המוח בחולי יל"ד בהשוואה לנורמוטנסיביים. במחקר נכללו 49 חולי יל"ד ו – 47 נורמוטנסיביים בגיל ממוצע של 68.7 במסגרת Baltimore Longitudinal Study of Aging. במעקב ממוצע של 8 שנים ע"י MRI נמצאה עלייה בשיעור ההצטמקות במספר איזורים במוח (בגירוס הפרונטו-מרגינלי באונה השמאלית ובטמפורליס העליון, בפוסיפורמי והאורביטו-פרונטלי הצדדי באונה הימנית) בחולי יל"ד לעומת נורמוטנסיביים. בנוסף נמצא שלחץ דם גבוה באמצע החיים ביחד עם משך ארוך של יל"ד הם חזאים לשיעור גבוה יותר של הצטמקות באיזור הגירוס הטמפורלי העליון הימני. נמצא גם שווריאביליות גדולה של לחץ הדם הסיסטולי אבל לא הדיאסטולי היא חזאית להצטמקות של הגירוס הטמפורלי העליון הימני,הגירוס הפרונטו-מרגינלי והקוטב האוקסיפיטלי.


Gonzalez CE1, Pacheco J, Beason-Held LL, Resnick SM. Longitudinal changes in cortical thinning associated with hypertension. J Hypertens. 2015 Feb 16. [Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת
יל"ד קשור במספר הפרעות במוח כולל מחלת כלי הדם הקטנים, בהאדרות יתר בחומר הלבן, בדימומים מיקרוסקופיים, באוטמים שקטים, בצמצום בנפח המוח, בהפרעה בקוגניציה ובהתפתחות של דמנציה ואלצהיימר. במחקר הנוכחי שהיה ארוך-טווח נמצא שיעור הצטמקות גבוה בשטחים שונים של קליפת המוח בחולי יל"ד לעומת נורמוטנסיביים. בנוסף, מדידות מוקדמות של לחץ הדם הסיסטולי לעומת הלחץ הדיאסטוליים נוטים יותר לנבא שיעור גדול יותר של הצטמקות בגיל מבוגר יותר ושערכים גבוהים יותר של לחץ דם באמצע החיים קשורים באופן עקבי בהצטמקות גדולה יותר בעיקר בגירוס הטמפורלי העליון ובגירוס האורביטל הצדדי באונה הימנית. הממצאים מדגישים גם שההבדלים בשיעור ההצטמקות של האונות הפרונטלית והטמפורלית בגלל יל"ד קשורים כנראה בערכי לחץ הדם והווריאביליות בין המדידות העוקבות. לא ניתן לבדוק במחקר הנוכחי על השפעת הטיפולים השונים ביל"ד וסוגי התרופות מהיות המחקר פרוספקטיבי-תצפיתי ויהיה מאד מעניין לבדוק האם לטיפול ואיזון לחץ הדם תהיה השפעה במניעת הליקויים השונים במוח.

 


שני אתרי גן קשורים כנראה בתגובת לחץ הדם הסיסטולי להידרוכלורתיאזיד.

מטרת המחקר הרב-לאומי היתה לחפש וריאנטים שקשורים בתגובת לחץ הדם להידרוכלורתיאזיד תוך מעקב של 8 שבועות באמצעות עיבוד לקשר הכלל-גנומי בשתי עוקבות איטלקיות של חולי יל"ד שלא טופלו אף פעם: מדגם של 343 חולים מסרדיניה ו – 142 ממילאנו. אותרו שני גנים אפשריים שמשפיעים על תגובת לחץ הדם הסיסטולי להידרוכלורתיאזיד: TET2 שהוא מתווך מגיב - אלדוסטרון של שיעתוק הגן αENaC ו - CSMD1 שתואר לפני כן כקשור ביל"ד במחקר מקרה-בקרה. הייחודיות של הממצאים לגבי הידרוכלורתיאזיד אושרו בעוקבה עצמאית של חולי יל"ד שטופלו בלוסרטן. הממצאים נוסו לרפליקציה ב – 4 מדגמים עצמאיים נוספים של שושלות אירופיות.


Chittani M, Zaninello R, Lanzani C, et al. TET2 and CSMD1 genes affect SBP response to hydrochlorothiazide in never-treated essential hypertensives. J Hypertens. 2015 Feb 18. [Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת
אנו נוהגים כיום להחליט על טיפול תרופתי ביל"ד בחלק גדול של החולים ע"י "ניחוש". למרות ידיעתי הקלושה בגנטיקה מצאתי לנכון להביא מחקר זה בגלל האפשרות לפריצת דרך להבנת ושימוש במיפוי הגנטי להחלטה על הטיפול התרופתי שמתאים לחולה יל"ד הבודד. במחקר הנוכחי התרכזו בתגובת לחץ הדם להידרוכלורתיאזיד כדוגמא לטיפול הדיורטי השכיח ביל"ד. יעד ההשפעה של התיאזידים הוא הטרנספורט של – ה – Na-K-Cl באבוביות הדיסטליות להורדת הספיגה מחדש של נתרן וכתוצאה, הגדלת הפרשת המים והאלקטרוליטים כמו נתרן, אשלגן, כלוריד ומגנזיום. התיאזידים מפחיתים את התנגודת העורקית ההיקפית ע"י הפעלת מסילות אשלגן מופעלות-סידן ועיכוב של מספר קרבוניק אנהידרזות ברקמה הווסקולרית ועל ידי כך גורמות לוואזודילציה. המחקר הנוכחי יכול להיחשב כנקודת התחלה להבהרת מקומם של הווריאנטים הגנטיים שמווסתים את תגובת לחץ הדם להידרוכלורתיאזיד למרות הצורך באפליקציות נוספות לאישור ה- SNPs (single nucleotid polymorphisms) כסמנים לתגובת לחץ הדם להידרוכלורתיאזיד. המחברים מניחים שהפולימורפיזם של הגנים שנמצאו במחקר זה יכולים להיות הגורמים בווריאנטים של תאחיזה לא שיוויונית (linkage disequilibrium) שמשפיעים על מבנה הגן וביטויו החלבוני או שיכולים למפות אתרי גנים תפקודיים שעדיין לא זוהו.

 



בחולי יל"ד קיימת רמה גבוהה של corin (אנזים שמפעיל יצירת פפטידים נטריורטיים).

מטרת המחקר הסיני האקראי והמבוקר מסוג "חתך" היתה לבדוק את הקשר בין רמת corin (type II transmembrane serine protease בנסיוב שמפעיל פפטידים נטריורטיים) לבין יל"ד בקרב 2,498 משתתפים ממחוז מסויים בסין. רמת ה corin בנסיוב היתה גבוהה באופן מובהק בחולי יל"ד בהשוואה לנורמוטנסיביים. רמה גבוהה של corin נמצאה גם ביחס חיובי מובהק לשכיחות של יל"ד (יחס הסתברות של 2.01). בעיבודים נמצא שרמת ה – corin היתה גבוהה גם בתת-קבוצות של גיל, BMI, כולסטרול, LDL ורמת הגלוקוזה בצום.

Peng H, Zhang Q, Cai X, et al. Association between high serum soluble corin and hypertension: A cross-sectional study in a general population of China. Am J Hypertens. 2015 Feb 7. [Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת
במחקרי חיות ותאים נמצא ביטוי גדול של הפרוטיאזה corin בלב וכן שלאנזים זה יש תפקיד ברגולציה של לחץ הדם ותיפקוד הלב ע"י הפעללת פפטידים נטריורטיים. כידוע, פפטידים נטריורטיים גורמים לנטריורזיס, דיורזיס וואזודילציה ע"י הפחתת הנפח התוך כלי והורדת התנגודת ההיקפית. עכברים מסוג knockout לגן של corin סובלים מיל"ד.  לא ייפלא לכן, שהחוקרים ציפו למצוא רמה נמוכה של corin בחולי יל"ד ולכן ההפתעה היתה שהם מצאו בדיוק ההיפך. מעניין גם שרמת ה – corin בנסיוב היתה נמוכה יותר בחולי יל"ד מאוזנים. אין לחוקרים כל הסבר על "היפוך" הממצאים שנמצאו במחקרי חיות והם מניחים שלחץ הדם הגבוה, אצירת נתרן ועומס היתר על הלב בחולי יל"ד מפעיל הפרשת corin כמשוב לקידום המרה של פפטיד נטריורטי proatrial לפפטיד נטריורטי פעיל. הסבר שנראה לי "קלוש".  ברור גם שאין להוציא מתוצאות מחקר "חתך" זה כל הנחה על סיבתיות ונצטרך עוד מחקרים עתידיים לברר מהו תפקידו של ה – corin ברגולציה של לחץ הדם.

 


אינדאפאמיד וכלורתאלידון יעילים יותר מהידרוכלורתיאזיד בהורדת לחץ הדם במינונים המקובלים אבל ללא כל הבדל בתופעות הלוואי המטבוליות.

מטרת המטה-אנליזה שבוצעה ע"י חוקרים אמריקאים היתה להשוות השפעת הידרוכלורתיאזיד (להלן HCTZ במינונים של 12.5 או 25 מ"ג) לעומת אינדאפאמיד על הורדת לחץ הדם ועל ההשפעה המטבולית. נמצאו 14 מחקרים אקראיים שכללו 883 חולים בהם הושווה HCTZ עם אינדאפאמיד (במינון של 2.5 מ"ג) או כלורתאלידון. מינון הדיורטיקה הוקצה לרמה אחת של 3 רמות כדי לבצע השוואה צודקת. במטה-אנליזה עם השפעה אקראית נמצא שאינדפאמיד וכלורתאלידון הורידו יותר באופן מובהק את לחץ הדם הסיסטולי מאשר HCTZ (הורדה של 5.1 ממ"כ ע"י אינדאפאמיד ו – 3.6 ממ"כ ע"י כלורתאלידון). בהשוואת HCTZ-אינדאפאמיד היתה הטיה לטובת השפעה גדולה יותר של HCTZ בגלל תרומה גדולה יותר להשפעה הכללית מתוצאות מחקרים בהם מינון ה – HCTZ היה גבוה יותר ממינון האינדאפאמיד. אף מחקר אחד לא היה אקראי לתוצאה הכללית ולא היתה כל אפשרות לגלות שינויים מובהקים בהשוואת HCTZ-אינדאפאמיד ע"י משך המעקב, מחקרים עם הטיה גדולה או נמוכה או הרקע של טיפול או לא טיפול תרופתי. לא נמצא כל הבדל בתופעות הלוואי המטבוליות בין שתי התרופות כולל ההשפעה על רמת האשלגן.

Roush GC, Ernst ME, Kostis JB, et al. Head-to-head comparisons of hydrochlorothiazide with indapamide and chlorthalidone: Antihypertensive and metabolic effects. Hypertension. 2015 Mar 2. [Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת
במחקרים קודמים נמצא שכלורתאלדון מוריד את לחץ הדם טוב יותר מ – HCTZ. תוצאה דומה נמצאה גם במטה-אנליזה הנוכחית לגבי הכלורתאלידון שלצערנו אינו משווק בארץ. לעומת זאת, יעילותו הגדולה יותר המובהקת של אינדאפאמיד (שעד היום לא ברור לי מדוע אינו מנופק בכל קופות החולים או בחלקם) על HCTZ בהורדת לחץ הדם מוסברת בין השאר בטווח פעולה ארוך של 24 שעות של אינדאפאמיד (לעומת 12-16 שעות של HCTZ) עם הורדה גדולה יותר גם בלחץ הדם הלילי שקשור בניבוי הטוב ביותר לאירועים הקרדיו-וסקולריים (בחלק מהמחקרים מדידות לחץ הדם נערכו ע"י ניטור אמבולטורי). מצד שני, אין כל הבדל בהשפעת שתי תרופות דיורטיות אלו על רמת הגלוקוזה, הכולסטרול וחומצת השתן וכן על רמת הנתרן והאשלגן. המטה-אנליזה אינה כוללת השפעת ההבדל בין שתי התרופות על נקודות הסיום הקרדיו-וסקולריות. במחקרים קודמים נמצא שאינדאפאמיד מוריד את מדד מסת החדר השמאלי באופן מובהק ב – 17% ללא כל השפעה של HCTZ, בהשפעה דומה של מעכבי ACE על הורדת האלבומינוריה בחולי סוכרת ללא כל השפעה של HCTZ וביעילות גבוהה יותר בניקוי רדיקלים חימצוניים ובעיכוב צימוד הטסיות. מחיר האידאפאמיד אינו גבוה ובמקרים בהם קיים קושי באיזון לחץ הדם ע"י HCTZ עדיף להחליפו באינדאפאמיד.