חידושים ועדכונים מרץ 2011

מאת פרופ' יאיר יודפת

הטיפול באולמסרטן מעכב התפתחות מיקרואלבומינוריה בחולי סוכרת מסוג 2 אבל עם שיעור גבוה יותר של תמותה קרדיו-וסקולרית בעיקר בחולים כליליים – פירסום סופי של מחקר ROADMAP.

במחקר שהיה אקראי, רב-מרכזי וכפול-סמיות נכללו 4,447 חולי סוכרת מסוג 2 עם לפחות גורם סיכון קרדיו-וסקולרי נוסף שטופלו או באולמסרטן (הוצא משימוש בארץ) במינון של 40 מ"ג ליום או באינבו למשך חציון של 3.2 שנים. ניתן היה להוסיף תרופות אחרות נגד יל"ד (לא חוסמי RAS) לאיזון לחץ הדם שווה או מתחת ל – 130/80 ממ"כ. נקודת הקצה הראשונית היתה הזמן עד להופעת המיקרואלבומינוריה. נקודות הקצה המשניות היו הזמן עד להופעת אירועים קרדיו-וסקולריים או כלייתיים. בבסיס היו ה- eGFR, לחץ הדם ופרופיל הסיכון הקרדיו-וסקולרי דומים בשתי הזרועות. לחץ הדם לאחר 48 שבועות אוזן בקרב 80% ממטופלי האולמסרטן וב – 71% בקרב הבקרה. מיקרואלבומינוריה התפתחה בקרב 8.2% ממטופלי האולמסרטן לעומת 9.8 בבקרה – עלייה מובהקת של 23% בדחיית הופעת המיקרואלבומינוריה. האירועים הקרדיו-וסקולריים ללא תמותה בזרוע האולמסרטן היו מעט פחותים מאשר בבקרה (3.6% לעומת 4.1% הבדל לא מובהק) אבל נמצאה תמותה קרדיו-וסקולרית מוגברת ומובהקת (0.7%) בזרוע האולמסרטן לעומת הבקרה (0.1%). תמותה מוגברת זאת נגרמה בחלקה בקרב חולים שסבלו ממחלת לב כלילית (2.0% לעומת 0.2% בבקרה – הבדל מובהק).

Haller H, Ito S, Izzo JL Jr, et al; ROADMAP Trial Investigators. Olmesartan for the delay or prevention of microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2011;364:907-17.

הערת פרופ' יודפת
ב"חידושים" בחודש יולי 2010 הבאתי את תוצאות מחקר ROADMAP (Randomized Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention). לאחר 9 חודשים מאז הוצג ופורסם המחקר לא השתנה הרבה פרט לעובדה שה –FDA עדיין לא הוציא מסקנה לגבי המשך הטיפול באולמסרטן (קיימת כבר כ- 10 שנים ללא כל תוצאה במחקרים קודמים שיעידו על בעייה כל שהיא) לאור התמותה הקרדיו-וסקולרית המוגברת במטופלי תרופה זאת. מבין 15 מקרי התמותה בזרוע האולמסרטן היו 7 בגלל תמותה פתאומית, 5 מאוטם שריר הלב, 2 מאירוע מוחי ו – 1 לאחר רה-וסקולריזציה וזאת בהשוואה למקרה 1 של תמותה פתאומית ו -2 מאירוע מוחי בבקרה. מרבית מקרי המוות בזרוע הפעילה היו בקרב חולים שסבלו לפני המחקר ממחלת לב כלילית ובקרב אלו שהיו ברביעון הנמוך של לחץ הדם. לעומת זאת, יש לציין שהיו פחות מקרים של אירועים ללא תמותה בזרוע האולמסרטן. חלק ממבקרי המחקר כולל כותבת מאמר המערכת אינם יכולים לשלול את האפשרות שהתוצאות נבעו ממקריות. מצד שני, אין לשלול לחלוטין שהתמותה כן נבעה מהטיפול באולמסרטן. האם התמותה המוגברת נבעה מהורדה מוגזמת של לחץ הדם במינון הגבוה של התרופה (40 מ"ג) בגלל הופעת עקומת J?. השפעת המינון הגבוה מופרכת לדעתי בגלל תוצאות מחקר קודם של קבוצה זאת בשם ORIENT שבו נמצאה תמותה גבוהה יותר בהשוואה לבקרה בקרב מטופלי האולמסרטן גם במינון של 10 מ"ג. השאלה העיקרית היא, האם רק הטיפול באולמסרטן כרוך בתמותה גבוהה יותר והאם רק תרופה זאת מקרב כל ה – ARBs היא היחידה שמעכבת הופעת אלבומינוריה או שגם האחרות ישיגו אותה מטרה ללא הגברת התמותה? לא ניתן גם להגיע למסקנות בגלל הטווח הקצר של המחקר גם לשאלה איך השינוי במיקרואלבומינוריה שהושג במחקר זה משפיע על שיעור האירועים הקרדיו-וסקולריים והכלייתיים לאורך זמן. בתת-עיבוד של מחקר זה נמצא שהתוצאות הטובות ביותר הושגו באלו עם לחץ דם סיסטולי מעל 138 ממ"כ, eGFR מתחת ל – 90 מ"ל/דקה או אלו בהם מופיעים עקבות של חלבון בשתן בפעם הראשונה (גם ללא מיקרואלבומינוריה).

האם טיפול נגד יל"ד בחולים ללא יל"ד (או עם "טרום-יל"ד) והיסטוריה קרדיו-וסקולרית או עם סוכרת קשור בירידה בסיכון הקרדיו-וסקולרי ובתמותה הכללית? – מטה-אנליזה

במטה-אנליזה נכללו 25 מחקרים אקראיים ומבוקרים שכללו כ – 65,000 חולים עם היסטוריה של מחלה קרדיו-וסקולרית או סוכרת ועם ערכי לחץ דם מתחת ל – 140/90 ממ"כ. התוצאות הראו שהסיכון היחסי בהשוואה לבקרה היה 0.77 לאירוע מוחי, 0.80 לאוטם שריר הלב, 0.71 לאי ספיקת לב, 0.85 לתוצא המשולב של כל האירועים הקרדיו-וסקולריים, 0.83 לתמותה קרדיו-וסקולרית ו – 0.87 לתמותה הכללית. כל הממצאים היו מובהקים. הירידה המוחלטת בסיכון ל – 1000 אנשים היתה -7.7 באירועים מוחיים (מובהקת), -13.3 באוטם שריר הלב, -43.6 באי ספיקת לב (מובהקת), -27.1 בתוצא המשולב של אירועים קרדיו-וסקולריים (מובהקת), -32/5 בתמותה הקרדיו-וסקולרית, -13.7 בתמותה הכללית (מובהקת). לא נמצא הבדל בתוצאות בהתאם למאפייני המחקרים או תת-קבוצות שהוגדרו לפי ההיסטוריה הקלינית.

Thompson AM, Hu T, Eshelbrenner CL, et al. Antihypertensive treatment and secondary prevention of cardiovascular disease events among persons without hypertension: a meta-analysis. JAMA 2011;305:913-922.

הערת פרופ' יודפת
לתוצאות מטה-אנליזה זאת יש להתייחס בזהירות היות ושמונה מחקרים נערכו בחולים לאחר אוטם שריר הלב, 6 בחולי אי ספיקת לב והשאר כללו אוכלוסייה מעורבת של חולים עם היסטוריה של מחלה כלילית, שבץ מוחי, מחלת עורקים היקפית או סוכרת (HOPE, CAMELOT, PEACE, TRANSCENT ו – EUROPA, אוכלוסיות של סוכרת בלבד (ABCD, DIABHYCAR ו – ADVANCE ואוכלוסיות של ניצולי אירוע מוחי (PROGRESS, PROFESS ו- PATS. מרבית התרופות שבהם טופלו החולים כללו חוסמי בטה ומעכבי האנזים המהפך ובחלק מהמחקרים גם בחוסמי תעלות הסידן, ב – ARBs ובדיורטיקה. הירידה המוחלטת בסיכון לאירוע מוחי, באי ספיקת לב, בתוצא המשולב של אירועים קרדיו-וסקולריים ובתמותה הכללית היתה מובהקת אבל היא לא היתה מובהקת לגבי אוטם שריר הלב ללא ועם תמותה ולגבי תמותה קרדיו-וסקולרית. לא נמצאה גם הטבה בטיפול נגד יל"ד על התוצא המשולב של אירועים קרדיו-וסקולריים והתמותה הכללית בחולי סוכרת ללא יל"ד. Messerli טוען שאין כל חדש בתוצאות היות ואנו יודעים שטיפול בחוסמי בטה ו – ACEIs מונע אירועים קרדיו-וסקולריים חוזרים בחולים לאחר אוטם שריר הלב ובחולי אי ספיקת הלב שהיוו מרבית החולים שנכללו במטה-אנליזה הנוכחית ללא כל קשר להורדת לחץ הדם. במחקר CAMELOT נמצא שרק אמלודיפין השפיע לטובה על התוצאות ללא כל השפעה של אנלפריל למרות הורדת לחץ דם דומה כאשר מחברי המטה-אנליזה השתמשו רק בנתוני האמלודיפין. הוויכוח על יעילות הטיפול נגד יל"ד בחולים ללא או עם סיכון קרדיו-וסקולרי ובאלו ללא יל"ד או עם "טרום-יל"ד" (מחקר TROPHY) עוד לא נגמר.

האם הורדת לחץ הדם באירוע מוחי חד (איסכמי ודימומי) אינה יעילה ואולי אף מזיקה? – מחקר SCAST

מטרת המחקר האקראי, מבוקר-האינבו וכפול - הסמיות SCAST (Scandinavian Candesartan Acute Stroke Trial) היתה לבדוק האם טיפול זהיר בהורדת לחץ הדם הוא יעיל בחולים שסבלו מאירוע מוחי חד (איסכמי ודימומי) ולחץ דם סיסטולי מעל 140 ממ"כ. במחקר נכללו 2,029 חולים שגוייסו מ – 146 מרכזים מ – 9 מדינות מצפון אירופה תוך 30 שעות מאז האירוע. מטופלי הקנדסרטן קיבלו את התרופה במשך 7 ימים במינון של 4 מ"ג ביום הראשון ולאחר מכן במינון של 16 מ"ג. נקודות הקצה היו התוצא המשולב של תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר לב ואירוע מוחי במעקב בן 6 חודשים והתיפקוד לאחר 6 חודשים שנבדק בסולם modified Rankin. העיבוד נעשה לפי intention to treat. לחץ הדם הממוצע בבסיס היה 170/90 ממ"כ ולאחר 7 ימים הוא היה נמוך בצורה מובהקת בזרוע הקנדסרטן לעומת הבקרה (147/82 לעומת 152/84 ממ"כ). לעומת זאת, לא נמצא הבדל בסיכון לנקודות הקצה הווסקולריות בין הטיפול הפעיל לבקרה לאחר 6 חודשים. יתרה מכך, מדד התיפקוד לאחר 6 חודשים היה גרוע יותר ע"י הטיפול הפעיל אם כי ההבדל לא היה מובהק. לא נמצא גם הבדל בנקודות הקצה המשניות הן מבחינת האירועים האחרים או התמותה הכללית. תוך המעקב נמצא שיעור גבוה במקצת של היפוטנסיה ואי ספיקת כליות ע"י הטיפול הפעיל.

Sandset EC, Bath PMW, Boysen G, et al. The angiotensin-receptor blocker candesartan for treatment of acute stroke (SCAST): A randomised, placebo-controlled, double-blind trial. Lancet. 2011;377:741-50.

הערת פרופ' יודפת
מעל 60% מהאירועים המוחיים (האיסכמיים והדימומיים) מלווים בעלייה בלחץ הדם הסיסטולי מעל 160 ממ"כ. ערכים גבוהים בימים הראשונים לאחר אירוע מוחי מחמירים את הפרוגנוזה. במרבית המקרים לחץ הדם יורד בערך ב – 28% ללא טיפול לאחר מספר שעות מהאירוע. ההנחיות האמריקאיות מתייחסות בנפרד לכל אחד משני סוגי האירועים. באירוע איסכמי ההנחיה היא לא להתחיל בטיפול בתרומבוליזה אם לחץ הדם הסיסטולי הוא מעל 185 ממ"כ ויש להוריד את לחץ הדם בין 15-25% ביום הראשון. ההנחיות לגבי אירוע דימומי הן שיש לטפל אגרסיבית להורדת לחץ הדם בהזלפה תוך ורידית אם לחץ הדם הסיסטולי הוא מעל 200 ממ"כ. אם לחץ הדם הסיסטולי הוא מעל 180 ממ"כ ואין עדות לעליית הלחץ התוך גולגולתי יש לשקול הורדה איטית בלחץ הדם לסף של 160/90 ממ"כ. כל ההנחיות האלו היו ברמה C (מבוססות בעיקר על דעת מומחים עם מעט מאד תוצאות ממחקרי אוכלוסיות). במחקר ACCESS שפורסם עוד בשנת 2003 נמצא שטיפול ע"י קנדסרטן תוך 24-36 שעות לאחר אירוע מוחי איסכמי כדי להוריד את לחץ הדם ב – 10-15% במשך 7 ימים הוריד במחצית אחרי שנה את שיעורי התמותה והאירועים הקרדיווסקולריים (מובהק לעומת הבקרה אבל ללא השפעה על שיעור אירועי מוח חוזרים). בניגוד לכך, לא נמצאה כל השפעה מובהקת של הורדה מתונה של לחץ הדם ע"י טלמיסרטן תוך 72 השעות הראשונות בחולים עם אירוע איסכמי קל (מטופלים באספירין או בקלופידוגרל עם לחץ דם בסיסי 147/84 ממ"כ) במחקר האקראי והמבוקר PRoFESS על התלות התפקודית, התמותה או שיעור האירועים החוזרים. תוצאות מחקר INTERCAT הראו שלהורדת לחץ הדם הסיסטולי תוך 24 שעות באירוע מוחי דימומי ע"י טיפול תרופתי יש השפעה מכרעת על התפשטות ההמטומה (מרבית החולים היו ממוצא סיני). בהתבססותם על כך שההטבה המרבית הושגה בשלישון התחתון של לחץ הדם (חציון- 135 ממ"כ) מציעים החוקרים שיש לשקול הורדת לחץ הדם הסיסטולי באירוע מוחי דימומי לערכים של 130 עד 140 ממ"כ תוך 24 שעות. תוצאות מחקר SCAST שמתבססות על מספר גדול של חולים שוללות למעשה את ההנחיות האמריקאיות הן לאירועים איסכמיים והן לאירועים דימומיים (רק 14% סבלו מאירוע דימומי במחקר זה). הם לא מצאו כל השפעה לטובה של הורדת לחץ הדם הן על האירועים הווסקולריים והן על הפעילות לאחר 6 חודשים ע"י טיפול בקנדסרטן. יתרה מכך, נמצאה נטייה להחמרה בשני סוגי נקודות הקצה ע"י הטיפול. האם התוצאות נבעו רק בגלל טיפול בחוסם קולטני האנגיוטנסין או האם התוצאות תהיינה דומות גם ע"י טיפול בתרופות ממשפחות אחרות? על כך נקבל אולי תשובה ממחקר ENOS שבו נבדקת השפעת מדבקת ניטרוגליצרין להורדת לחץ הדם בשני סוגי האירועים המוחיים על תמותה/נכות לאחר 90 יום) ו – INTERCAT2 שבו נבדקת השפעת הורדת לחץ הדם באירוע דימומי על התמותה/תלות ללא קשר לסוג התרופה.

אין תמיכה לטיפול משולב ב– ACEIs עם ARBs מעבר לטיפול באחת מתרופות אלו בחולים עם סיכון וסקולרי גבוה שסובלים מפינוי גלומרולרי נמוך ואלבומינוריה – עיבוד post hoc ממחקרי ONTARGET ו – TRANSCEND.

מטרת עיבוד משני זה של שני המחקרים נועד לבדוק האם טיפול משולב של רמיפריל/טלמיסרטן יהיה יעיל יותר מטיפול בכל אחת מהן בחולים עם סינון גלומרולרי נמוך והפרשת החלבון מוגברת. לא נמצאה כל הטבה קרדיו-וסקולרית או כלייתית ע"י טיפול משולב לעומת טיפול יחיד במחקר ONTARGET גם במקרים של eGFR נמוך ועלייה ברמת החלבון בשתן. הממצא במחקר TRANSCEND (טלמיסרטן לעומת אינבו) הראה החמרה מובהקת במקרים של רמת חלבון תקינה (יחס סיכון של 2.35) אבל נטייה להטבה במקרים עם מיקרואלבומינוריה (יחס סיכון לא מובהק של 0.60) ומקרואלבומינוריה (יחס סיכון לא מובהק של 0.71).

Tobe SW, Clase CM, Gao P, et al; on behalf of the ONTARGET and TRANSCEND Investigators. Cardiovascular and renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both in people at high renal risk: Results from the ONTARGET and TRANSCEND Studies. Circulation. 2011 Feb 28. [Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת:
כזכור, טיפול כפול ברמיפריל עם טלמיסרטן במחקר ONTARGET עיכב החמרה בהפרשת החלבון אבל ללא כל הטבה בנקודות הקצה העיקריות הקרדיו-וסקולריות והכלייתיות. יתרה מכך, הטיפול המשולב גרם לעלייה בשיעור תופעות הלוואי כולל נזק לכליות והיפרקלמיה בהשוואה לטיפול בכל תרופה בנפרד. הטיפול בטלמיסרטן בהשוואה לאינבו בחולים ללא סבילות לרמיפריל במחקר TRANSCEND שיפר את נקודות הקצה הלבביות המשניות אבל לא את נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות הראשוניות כולל אי ספיקת לב. הטיפול בטלמיסרטן הוריד גם את הסיכון להחמרה בהפרשת חלבון בהשוואה לאינבו אבל לא שיפר את ה – GFR. העיבוד "לאחר מעשה" (יש להתייחס לתוצאות בזהירות) נועד לבדוק האם טיפול חסימתי כפול של המערכת רנין-אנגיוטנסין יהיה יעיל יותר מחסימה ע"י תרופה אחת בחולים שבבסיס המחקר סבלו מהפרשת חלבון וירידה ב – GFR (אם כי שיעורם היה נמוך בשני המחקרים). במחקרים קודמים נמצא שלחסימת הציר רנין-אנגיוטנסין יש השפעה מטיבה בחולים עם הפרעה "כפולה" בתיפקודי הכליות. ההפתעה היתה שחסימה כפולה גם בחולים עם הפרעה "כפולה" בתיפקודי הכליות בהשוואה לחסימה בתרופה אחת במחקר ONTARGET לא הראתה כל הטבה קרדיו-וסקולרית או כלייתית והיתה קשורה בהחמרה בעיקר בגלל אירועים בכליות. הממצאים במחקר TRANSCEND הצביעו על ממצא מעניין והוא שלטיפול בחסימת הציר רנין-אנגיוטנסין בתרופה אחת יש השפעה מטיבה על הכליות רק בחולים עם הפרשת חלבון בשתן אבל עם השפעה מזיקה בחולי יל"ד ללא הפרשת חלבון. כותבי מאמר המערכת מנסים לפרש זאת בשווי המשקל שקיים בין הירידה ברמת ההמוגלובין והעלייה ברמת האשלגן ע"י ARBs שמזיקים לכליות לבין הורדת לחץ הדם והפרשת החלבון שמועילים לכליות. שיווי המשקל יופר לכיוון נזק במקרים בהם אין הפרשת חלבון בשתן.

אומדן הסינון הגלומרולרי ויחס אלבומין/קראטינין בשתן משפרים את הריבוד לסיכון כלייתי אבל תורמים מעט לריבוד הסיכון הקרדיו-וסקולרי – עיבוד נוסף ממחקרי ONTARGET ו – TRANSCEND.

מטרת העיבוד הנוכחי היתה לבדוק את תרומתם של ה - eGFR ויחס אלבומין/קראטינין שנבדקו בבסיס מעבר לגורמי הסיכון הקרדיו-וסקולריים המסורתיים לריבוד הסיכון לנקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות והכלייתיות. במחקר העוקבה הפרוספקטיבי נכללו 27,620 חולים משני המחקרים שהיו בגיל מעל 55 עם מחלה קרדיו-וסקולרית ועם מעקב ממוצע של 4.6 שנים. נקודות הקצה היו תמותה כללית, תוצא משולב של תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב, שבץ מוחי, אישפוז בגלל אי ספיקת לב, דיאליזה ארוכת-טווח ותוצא משולב של דיאליזה ארוכת-טווח והכפלת רמת הקראטינין. בעיבוד ראשון נמצא שערכים נמוכים של eGFRומיקרואלבומינוריה היו קשורים בתוצא המשולב של נקודת הקצה הקרדיו-וסקולרית (לדוגמא, יחס סיכון מתוקנן מובהק של 2.53 ל – eGFR מתחת ל – 30 מ"ל/דקה) ויחס אלבומין/קראטינין גבוה). למרות זאת, הוספת שתי בדיקות אלו לסיווג מחדש הביאה לירידה ללא משמעות בשיעור החולים שהוקצו לקטגוריה של סיכון בינוני (31% ללא לעומת 32% עם מידע על הכליות). מצד שני, נמצא ששתי הבדיקות האלו היו קשורות חזק לסיכון לדיאליזה ארוכת-טווח ושיפרו מאד את כיול המודל ואת כושר ריבוד הסיכון כאשר הוסיפו אותם לגורמי הסיכון הקרדיו-וסקולריים המסורתיים (65% שהוקצו לרבדי הסיכון הבינוני ללא מידע על הכליות לעומת 18% עם מידע על הכליות).

Clase CM, Gao P, Tobe SW, et al; on behalf of the ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) and TRANSCEND (Telmisartan Randomized Assessment Study in Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitor Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease) Estimated glomerular filtration rate and albuminuria as predictors of outcomes in patients with high cardiovascular risk: A Cohort Study. Ann Intern Med. 2011;154:310-318.

הערת פרופ' יודפת
במספר מחקרים נמצא ש – eGFR נמוך והפרשת חלבון הם חזאים עצמאיים לאירועים קרדיו-וסקולריים גדולים. למרות זאת, החשיבות הקלינית של תרומתם של גורמי סיכון אלו שקשורים בכליות מעבר לגורמי הסיכון המסורתיים כחזאים קרדיו-וסקולריים אינו ידוע. איננו יודעים גם האם ובאיזו מידה הם יכולים לחזות החמרה בתיפקודי הכליות או את הצורך בטיפול כלייתי תחליפי (אי ספיקה סופנית) בחולים עם סיכון קרדיו-וסקולרי גדול, או האם כוח החיזוי שלהם לנקודות הקצה הכלייתיות מוסיף לגורמי הסיכון הקרדיו-וסקולריים הקונבנציונליים באוכלוסייה זאת. במחקר זה נמצא שהוספת שתי הבדיקות האלו לגורמי הסיכון הכליליים הקונבנציונליים מוסיפה מעט לשיפור הריבוד של אנשים עם וללא אירועים קרדיו-וסקולריים. המסקנות רלבנטיות רק לחולים עם סיכון קרדיו-וסקולרי גדול. המסקנה היא שלמרות שקיים קשר חזק בין מחלת כלייה ואירועים קרדיו-וסקולריים הרי בדיקות eGFR ויחס אלבומין/קראטינין מוסיפות מעט למידע הקליני שאנו מקבלים מגורמי הסיכון הכליליים הקונבנציונליים לחזות את הסיכון לאירועים אלו באנשים עם סיכון גבוה. עם כל זאת, לא כ"כ ברור לי מהי השפעת הטיפולים השונים על הממצאים. המחברים אינם מתייחסים לנושא זה פרט לכך שהם מציינים שבוצע תיקנון לטיפול שהחולים קיבלו בין שאר התיקנונים.

כלורתאלידון נמצא יעיל יותר מהידרוכלורתיאזיד בהורדת שיעור האירועים הקרדיו-וסקולריים בעיבוד רטרוספקטיבי של מחקר MRFIT.

נתונים ממחקר העוקבה התצפיתי MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) נבדקו כדי להשוות את שיעור האירועים הקרדיו-וסקולריים בחולים בגיל 35-57 עם גורמי סיכון מרובים ע"י טיפול בכלורתאלידון לעומת הידרוכלורתיאזיד (HCTZ). שיעור האירועים הקרדיו-וסקולריים היה נמוך בצורה מובהקת בחולים שטופלו גם בכלורתאלידון (יחס סיכון מתוקנן של 0.51) וגם ב – HCTZ (יחס סיכון מתוקנן של 0.65) בהשוואה לאלו שלא טופלו באחת משתי התרופות. חולים שטופלו בכלורתאלידון סבלו פחות מאירועים קרדיו-וסקולריים בהשוואה למטופלי ה – HCTZ (הבדל מובהק). הטיפול בכלורתאלידון בהשוואה לטיפול ב – HCTZ לאורך זמן הראה אמנם ערכי לחץ דם סיסטולי נמוכים יותר וערכי כולסטרול ו – LDL נמוכים יותר אבל גם ערכי אשלגן נמוכים יותר וערכי חומצת השתן גבוהים יותר (כולם מובהקים).

Dorsch MP, Gillespie BW, Erickson SR, et al. Chlorthalidone reduces cardiovascular events compared with hydrochlorothiazide: A retrospective cohort analysis. Hypertension. 2011 Mar 7. [Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת
הוויכוח האם הטיפול ב – HCTZ הוא יעיל כמו הטיפול בכלורתאלידון הן מבחינת הורדת לחץ הדם והן מבחינת ההשפעה על האירועים הקרדיו-וסקולריים לא הסתיים. במחקר השוואתי שפורסם עוד בשנת 2006 נמצאה ירידה גדולה יותר בלחץ הדם בעיקר בשינה ע"י טיפול בכלורתאלידון לעומת HCTZ (Ernst ME, et al. Hypertension. 2006;47:352–358.). ב"חידושים ביל"ד" שהבאתי בחודש פברואר נמצא שהטיפול כתרופה ראשונה ב – HCTZ היה פחות יעיל בהשוואה לשאר התרופות נגד יל"ד. ממצאים אלו מסבירים כנראה גם את תוצאות מחקר ACCOMPLISH שבו נמצאה ירידה של 20% באירועים הקרדיו-וסקולריים ע"י שילוב של חוסם RAS עם אמלודיפין לעומת שילוב של חוסם RAS עם HCTZ. העיבוד הנוכחי של מחקר MRFIT הוא אמנם רטרוספקטיבי שמטרתו הראשונית היתה לבדוק האם התערבות בכל גורמי הסיכון הקרדיו-וסקולריים יוריד את התמותה ממחלה כלילית, הראה ירידה מובהקת של 21% בסיכון לאירוע קרדיו-וסקולרי לאורך מעקב בן 6 שנים במטופלי הכלורתאלידון לעומת מטופלי ה – HCTZ. הממצא משכנע אבל יש לזכור שלמרות ההטבה בלחץ הדם הסיסטולי ובשומני הדם בטיפול בכלורתאלידון קיימת הרעה שמתבטאת בירידה באשלגן ועלייה בחומצת השתן. עם זאת, יש להתייחס לתוצאות בזהירות מהיות המחקר רטרוספקטיבי ושמרבית החולים שטופלו בכלורתאלידון נכללו בקבוצה אנשים שקיבלו גם ייעוץ להפסקת עישון ולכלכלה מתאימה). גם המינונים של שתי התרופות היו גבוהים מהנהוג כיום ולכן לא בטוח אם אפשר להסיק מכך לגבי הטיפול העכשוי. בנוסף, כל הנבדקים היו גברים ומרביתם סבלו ממחלה כלילית ולכן אין להוציא מסקנות מהתוצאות לגבי נשים וחולי יל"ד עם סיכון נמוך יותר. דרוש ביצוע מחקר פרוספקטיבי ואקראי שבו נקבל תשובה מי עדיף משתי התרופות נגד יל"ד. בשלב הנוכחי נראה שכלורתאלידון עדיף אבל לצערי, התרופה הוצאה משימוש בארץ.