רופאים - ראשי | דף כניסה

חידושים ועדכונים מרץ 2010

מאת פרופ' יאיר יודפת

שילוב קבוע של ACEI/CCB עדיף משילוב קבוע של ACEI/HCTZ בעיכוב התקדמות נפרופתיה בחולי יל"ד – נקודת סיום נוספת ממחקר ACCOMPLISH

במחקר ACCOMPLISH שהיה אקראי וכפול-סמיות טופלו כמחצית מ - 11,506 חולי יל"ד עם סיכון קרדיו-וסקולרי גבוה בשילוב בנזפריל/אמלודיפין והמחצית השנייה בשילוב של בנזפריל/הידרוכלורתיאזיד שניהם במינון חד-יומי. נקודת הסיום בעיבוד זה היתה התקדמות של מחלת כליות כרונית שהוגדרה כהכפלת רמת הקראטינין או כהתפתחות של מחלת כליות סופנית (אומדן הסינון הגלומרולרי מתחת ל – 15 מ"ל/לדקה או הצורך בדיאליזה). העיבוד נערך בשיטת intention-to-treat. במעקב ממוצע של 2.9 שנים נמצאה הידרדרות במחלת הכליות בקרב 2.0% ממטופלי הבנזפריל/אמלודיפין לעומת 3.7% בקרב מטופלי הבנזפריל/הידרוכלורתיאזיד (יחס סיכון של 0.52 עם p<0/0001). תופעת הלוואי של בצקת היקפית היתה כפולה במטופלי הבנזפריל/אמלודיפין והופעת אנגיואדמה היתה גם היא גבוהה יותר בטיפול זה בחולים שסבלו ממחלת כליות כרונית. לעומת זאת, בחולים ללא מחלת כליות כרונית סבלו מטופלי הבנזפריל/הידרוכלורתיאזיד יותר מסחרחורת, היפוקלמיה והיפוטנסיה.

Bakris GL, Sarafidis PA, Weir MR, et al. Renal outcomes with different fixed-dose combination therapies in patients with hypertension at high risk for cardiovascular events (ACCOMPLISH): a prespecified secondary analysis of a randomised controlled trial. The Lancet, Early Online Publication, 18 February 2010

הערת פרופ' יודפת
מחקר ACCOMPLISH הופסק לאחר כ -3 שנים היות ונמצא ששילוב קבוע של בנזפריל/אמלודיפין בחולי יל"ד עם סיכון קרדיו-וסקולרי גבוה הוריד ב – 20% יותר את התחלואה והתמותה הקרדיו-וסקולרית לעומת השילוב הקבוע של בנזפריל/הידרוכלורתיאזיד (הבדל מובהק).( N Engl J Med 2008;359:2417). במאמר המערכת מותחים שני נפרולוגים הולנדיים ביקורת על תוכנית המחקר והפרשנות שלו. ראשית, הטווח הקצר של המחקר מפחית את תרומת העיבוד הסטטיסטי ושנית, המדידות של השינויים בתיפקוד הכליות נערכו רק על פי השינויים ברמת הקראטינין ולא ע"י מדידה אמיתית של ה – .GFR אמנם הכפלת רמת הקראטינין היא מדד לנקודת הקצה הכללית של תיפקודי הכליות אבל היא יכולה להיות מושפעת גם משינוי המודינמי רברסיבילי של ה – GFR או בהחמרה מבנית בתיפקודי הכליות. Bakris המחבר הראשון, דוחה טענות אלו ואומר ששום השפעה המודינמית לא תכפיל את רמת הקראטינין ולא תשמר או תשפר את תיפקודי הכליות אחרי 3 שנים. הוא מציין גם שקיים צורך בבדיקת השילובים השונים בחולים עם פרוטאינוריה מתקדמת היות ובמחקר הנוכחי מספר החולים עם פרוטאינוריה היה קטן.


סיכון גבוה לתמותה, לאוטם שריר הלב וההידרדרות לאי ספיקת כליות בחולים עם הפרשת חלבון מוגברת ללא קשר לאומדן הסינון הגלומרולרי

מטרת מחקר הקוהורטה מבוסס-הקהילה היתה למצוא קשר בין סינון גלומרולרי מופחת, הפרשת חלבון בשתן ונקודות הקצה – תמותה כללית, אוטם שריר הלב והידרדרות לאי ספיקה כלייתית. הנתונים נאספו בקנדה ממסד נתונים מעבדתי בין השנים 2002-7 בקרב 920,985 מבוגרים ללא דיאליזה או השתלת כליה בבסיס לפחות עם מדידה אחת של קראטינין בנסיוב. הפרשת החלבון בשתן נמדדה ישירות ע"י dipstick וע"י חישוב היחס אלבומין/קראטינין (ACR). למרבית הנבדקים היתה רמת אומדן הסינון הגלומרולרי (להלן eGFR בשיטת ה - MDRD) שווה או מעל 60 מ"ל/דקה. במעקב ממוצע של 35 חודשים נפטרו 3% מהנבדקים. השיעור המתוקנן הכללי לתמותה כללית היה גבוה בנבדקים עם eGFR נמוך או הפרשת חלבון גבוהה. לעומת זאת, שיעורי התמותה המתוקננים היו יותר מכפולים בקרב אנשים עם הפרשת חלבון מוגברת מאד אבל עם eGFR תקין בהשוואה לאלו עם eGFR נמוך (45-59.9) אבל ללא הפרשת חלבון. ממצאים דומים היו גם כאשר החלבון נמדד בשיטת ACR כולל שיעור גבוה מכפליים של תמותה, אוטם חד בשריר הלב, הידרדרות לאי ספיקת כליות סופנית והכפלת רמת הקראטינין שנמצאו באישפוז.

Hemmelgarn BR, Manns BJ, Lloyd A, et al. Relation between kidney function proteinuria and adverse outcomes. JAMA. 2010;303:423-429.

הערת פרופ' יודפת
הערכת הנזק במחלת כליות כרונית כולל הפרוגנוזה מבוססת עדיין בעיקר על אומדן הסינון הגלומרולרי ללא כל קשר למידת הפרשת החלבון. במחקר זה נמצא שהפרוגנוזה שמחושבת לפי אומדן הסינון הגלומרולרי משתנה בהתאם לקיום הפרשת החלבון וחומרתו כאשר לחולים עם הפרשה גבוהה של חלבון וללא eGFR מופרע בצורה גלוייה יש פרוגנוזה גרועה יותר מאשר חולים עם הפרעה מתונה של ה – eGFR ללא הפרשת חלבון. אין ספק של – eGFRיש חשיבות פרוגנוסטית כפי שנמצא במחקר האיטלקי MAGIC שהבאתי ב"חידושים" בחודש פברואר השנה כאשר השילוב של הפרעה בשני המדדים (eGFR והפרשת החלבון) היתה קשורה בצורה מובהקת בסיכון יחסי של 2.13 לאירועים צרברו-קרדיאליים, בסיכון של 1.78 לתמותה כללית ובסיכון של 2.47 לאי ספיקת כליות כרונית גם לאחר תיקנון למשתנים בבסיס. למחקר הנוכחי מספר מגבלות. ראשית, הוא היה מחקר תצפיתי והיה מוגבל רק לחולים בהם נמדדה רמת הקראטינין. שנית, בדיקת החלבון היתה חד-פעמית אם כי היתה מבוססת על שתי שיטות מדידה ושלישית, יתכן שבמדידת הכפלת רמת הקראטינין במעקב נכללו גם חולים עם אי ספיקת כליות חדה או כאלו עם התקדמות של מחלת הכליות הכרונית. מכל מקום, החוקרים מעלים את האפשרות לעיון מחדש של הקלסיפיקציה של מחלת כליות כרונית לאור התרומה הייחודית של מידת הפרשת החלבון לתמותה, לאוטם שריר הלב ולהידרדרות לאי ספיקת כליות.


לחץ הדם הסיסטולי ולחץ הדופק הם סמנים להסתיידות עורקים במרבית עורקי הגוף.

מטרת המחקר שנערך במסגרת סיקור רוטיני במרכז בריאות בקליפורניה היתה לבדוק נוכחות והיקף של הסתיידות בעורקי גוף שונים עם מדדים של לחץ הדם. במחקר נכללו 9,510 אנשים (42.5% נשים בגיל ממוצע של 58 ו – BMI של 27.1) שנבדקו ע"י טומוגרפיה מחשבית מסוג electron beam ולחץ הדם ע"י מנומטר כספית. הסתיידויות בשיעורים שונים נמצאו בכל העורקים שנבדקו: בעורק התרדמה (32% הסתיידות), בעורקים הכליליים(57.2%) ושיעורים שונים בוותין בחזה ובבטן ובאיליאקים. נמצא קשר מובהק בין הסתיידות במרבית העורקים (פרט לאיליאקים) לבין לחץ הדופק ולחץ הדם הסיסטולי במודלים לוגיסטים רבי-משתנים כולל תיקנון לגורמי סיכון קרדיו-וסקולריים מסורתיים. קשרים אלו היו חזקים במיוחד באלו מעל גיל 60 ובגברים.

Jensky NE, Criqui, MH, Wright MC, et al. Blood pressure and vascular calcification. Hypertension. Early online publication, 22 February 2010.

הערת פרופ' יודפת
מחקר זה הוא ראשון מסוגו שבו נבדקה ונמדדה השכיחות של הסתיידות בעורקי הגוף השונים והקורלציה עם לחץ הדם. כמו במחקרים קודמים נמצא קשר הדוק בין נוכחות של הסתיידויות בעורקים לבין לחץ הדופק שנובע בעיקר מעלייה בדידה של לחץ הדם הסיסטולי באנשים בגיל המבוגר אבל גם בצעירים יותר. אחת השיטות המקובלות למדידת קשיחות העורקים ובעיקר של הוותין הוא ע"י מדידת מהירות גל הדופק ומעניין היה לראות האם קיימת קורלציה בין מדידה זאת לבין שכיחות וכמות ההסתיידויות כפי שנבדקו בטומוגרפיה המחשבית. גם הממצא של קורלציה גדולה יותר בגברים לעומת נשים בין לחץ הדופק ומידת ההסתיידות מתאים לממצאי ניקוד הסיכון של פרמינגהם כאשר בחישוב הסיכון במחקר זה נמצא שלגברים היה סיכון של 10% לסבול ממחלת לב כלילית תוך 10 שנים לעומת 2% בנשים. אין ספק שמדדים אלו תורמים לחישוב הסיכון הקרדיו-וסקולרי אלא שאינם ישימים בחיי היום יום למרות שמהחברים חושבים שזאת השיטה האופטימלית לאיבחון טרשת העורקים ולמניעת מחלת לב כלילית ושבץ מוחי.


יל"ד הוא חזאי להתפתחות דמנציה בקשישים שסובלים מהפרעה ביצועית ולא מהפרעה בזיכרון

מטרת המחקר היתה למצוא מהי תרומת יתר לחץ הדם להידרדרות קוגנטיבית בקשישים עם הפרעה קוגנטיבית ללא דמנציה. מחקר הקוהורטה מבוסס-הקהילה נערך במסגרת ה - Canadian Study of Health and Aging בשלושה גלים בשנים שונות. במחקר נכללו 990 קשישים בגיל ממוצע של 83. במעקב של 5 שנים לא נמצא כל הבדל בשיעור ההידרדרות לדמנציה בחולי יל"ד לבין אנשים שסבלו מהפרעה בזיכרון או ביחד עם הפרעה ביצועית (executive dysfunction). לעומת זאת, 57.7% מחולי יל"ד שסבלו מהפרעה ביצועית פיתחו דמנציה לעומת 28% באנשים ללא יל"ד.

Oveisgharan S, Hachinski V. Hypertension, executive dysfunction, and progression to dementia. The Canadian Study of Health and Aging. Arch Neurol. 2010;67:187-192.

הערת פרופ' יודפת
יל"ד בגיל הביניים הוא גורם סיכון להתפתחות דמנציה בגיל המאוחר. רבים מהחולים הקשישים סובלים מהפרעה קוגנטיבית ברמה כל שהיא שאינה מהווה סמן להתפתחות עתידית של דמנציה. הפרעה קוגנטיבית יכולה להתבטא במישור הזיכרון לבד או ביחד עם הפרעה ביצועית (כמו הפרעה בתיכנון, בגמישות קוגנטיבית, בחשיבה מופשטת, בהתחלת פעילויות הולמות ומניעת פעילויות בלתי הולמות ובחירת מידע תחושתי רלבנטי). הממצא במחקר הנוכחי (שאחד מחוקריו –הוא המחבר של ה - Hachinski Ischemic Score שנועד לאבחן בין דמנציה וסקולרית לבין דמנציה ניוונית) מראה שליל"ד בפני עצמו אין השפעה על התפתחות דמנציה (59.5% בחולי יל"ד לעומת 64.2% בחולים ללא יל"ד שפיתחו דמנציה) וגם הפרעה בזיכרון אינה קשורה בסיכון גבוה לדמנציה. דווקא אנשים עם הפרעה קוגנטיבית ביצועית נמצאים בסיכון מוגבר לדמנציה אם ברקע יש להם יל"ד. ההפרעה הביצועית ביל"ד קשורה בנזק וסקולרי באיזור המוח ששולט על התיפקוד הביצועי ולכן מושפעת מהיעדר טיפול או חוסר איזון של לחץ הדם בגילים צעירים יותר.


האם שילוב של דיורטיקה עם ARB מוריד את הסיכון להתפתחות סוכרת חדשה בחולים עם התסמונת המטבולית?

במחקר הקוהורטה הפרוספקטיבי, הרב-מרכזי והפתוח נכללו 1,714 חולי יל"ד עם התסמונת המטבולית. כולם טופלו בתחילה בלוסרטן במינון של 50 מ"ג ולאלו שלא הגיעו לאיזון (מתחת ל – 140/90 ממ"כ) הכפילו את המינון ובשלבים הבאים הוסיפו ללוסרטן HCTZ במינונים של 12.5 עד 25 מ"ג, ולפי הצורך גם CCB כתרופה שלישית. לאחר מעקב של 52 שבועות לא נמצא כל שינוי מובהק ברמת הגלוקוזה בצום וברמת ההמוגלובין המסוכר. נמצאה ירידה מובהקת בלחץ הדם (ירידה ממוצעת של 16.95 ממ"כ בסיסטולי ו – 9.84 ממ"כ בדיאסטולי). כ – 77% מהמטופלים היו מאוזנים. נמצאו גם שיפורים במרכיבי התסמונת המטבולית – ירידה בהיקף המותניים, ה – BMI וחומצת השתן.

Racine N, Hamet P, Sampalis JS, et al. A 52-week prospective, cohort study of the effects of losartan with or without hydrochlorothiazide (HCTZ) in hypertensive patients with metabolic syndrome. J Hum Hypertens. 2010 Feb 11. [Epub ahead of print].

הערת פרופ' יודפת
המגבלה העיקרית של מחקר זה הוא בחסר של קבוצת ביקורת. למרות כל זאת, חשיבותו היא בתרומה נוספת לנושא של התפתחות סוכרת חדשה בחולי יל"ד ע"י טיפול תרופתי. במחקרים קודמים נמצא שטיפול ע"י דיורטיקה וחוסמי בטה מעלה את הסיכון להתפתחות סוכרת חדשה בחולי יל"ד. הויכוח אם הסוכרת החדשה שמתפתחת מטיפולים אלו דומה בתרומתה לסיכון הקרדיו-וסקולרי של סוכרת "טבעית" עוד לא בא על פתרונו. מעניין היה לכן לראות מתוצאות המחקר הנוכחי שטיפול ב – ARBs היה כרוך בסיכון נמוך של 2.2% להתפתחות סוכרת חדשה גם אם מוסיפים לו טיפול דיורטי (שניתן ל- 40% מהמטופלים). תוצאות אלו בולטות עוד יותר היות והחולים סבלו מהתסמונת המטבולית בה קיימת תנגודת לאינסולין עם רמה גבוהה של גלוקוזה בצום או אי סבילות להעמסת סוכר ונטייה מוגברת להתפתחות סוכרת גם ללא כל טיפול תרופתי. יתרונו של הטיפול בלוסרטן במניעת סוכרת חדשה לעומת הטיפול באטנולול נמצאה במחקר LIFE ויתרה מכך, במחקר VALUE נמצאה ירידה של 23% בסיכון לפתח סוכרת חדשה ע"י טיפול מבוסס-ולסרטן לעומת טיפול מבוסס-אמלודיפין למרות ששיעור הוספת ה – HCTZ לאיזון לחץ הדם היה דומה בשתי זרועות הטיפול. ממצאים נוספים ממחקר זה מראים שלשילוב של לוסרטן עם סטטין לא היתה כל תרומה להורדת לחץ הדם אבל עם תרומה לשיפור בכמה מרכיבים של התסמונת המטבולית. האם טיפול ע"י ARB או אולי גם ע"י ACEI מנטרל את ההפרעה המטבולית שנגרמת ע"י דיורטיקה או חוסמי בטה בחולי יל"ד? נצטרך למחקרים נוספים כדי לברר מהו המנגנון שבו חסימת המערכת רנין-אנגיוטנסין מונעת התפתחות של סוכרת חדשה גם עם תוספת של תרופה משתנת או חוסם בטה.


האם לחץ הדופק הוא חזאי להתפתחות סוכרת מסוג 2 בחולי יל"ד עם סיכון גבוה?

מטרת המחקר היפאני CASE-J היתה לבדוק את הקשר בין לחץ הדופק להתפתחות סוכרת חדשה בחולי יל"ד עם סיכון מוגבר (יל"ד מעל 180/110 מ"כ, סיפור של שבץ מוחי או TIA יותר מ – 6 חודשים לפני הסיקור, LVH, תעוקת חזה או אוטם לפני יותר מ – 6 חודשים, הפרעה בתיפקודי הכליות ומחלת עורקים היקפית). בעיבוד הנוכחי נכללו 2,685 חולי יל"ד ללא סוכרת (1,471 גברים, גיל ממוצע 64, BMI ממוצע 24.8). במעקב ממוצע בן 3.3 שנים פיתחו 3.6% מהחולים סוכרת חדשה. ב - multiple Cox regression analysis נמצא שלחץ הדופק היה חזאי עצמאי ומובהק להתפתחות סוכרת חדשה (יחס סיכון של 1.47) בנוסף למין זכר, BMI ושימוש נוסף בדיורטיקה ללא קשר לגיל ומהירות הדופק. לחץ הדופק הגבוה נבע בעיקר מלחץ דיאסטולי נמוך.

Yasuno S, Ueshima K, Oba K, et al. Is pulse pressure a predictor of new-onset diabetes in high-risk hypertensive patients?: A Subanalysis of the Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan (CASE-J) Trial. Diabetes Care. 2010 Feb 25. [Epub ahead of print].

הערת פרופ' יודפת
במחקר CASE-J לא נמצא כל הבדל באירועים הקרדיו-וסקולריים בין טיפול מבוסס-קנדסרטן לבין טיפול מבוסס-אמלודיפין בחולי יל"ד עם סיכון מוגבר (Hypertension 2008;51:393-8). לטיפול מבוסס-קנדסרטן היתה השפעה טובה יותר על רגרסיה של LVH ושיעור נמוך יותר ב- 36% בהתפתחות סוכרת חדשה לעומת הטיפול מבוסס-אמלודיפין. ממצאים אחרונים אלו דומים לממצאים במחקר VALUE. בעיבוד הנוכחי נמצא שלחץ הדופק שנגרם בעיקר ע"י לחץ דיאסטולי נמוך הוא חזאי עצמאי להתפתחות סוכרת חדשה. לחץ דיאסטולי נמוך נובע בעיקרו מקשיחות העורקים שקשורה בסיכון גבוה להתפתחות סוכרת אם כי הקשר אינו ברור. אפשרות אחת קושרת את קשיחות העורקים בהפרעות מטבוליות שונות קדם-סוכרתיות השנייה, בהשפעה ישירה על המטבוליזם של הסוכר ועלייה בתנגודת לאינסולין והשלישית בהפרעה מיקרו-וסקולרית בגלל התהליך הטרשתי. ממצא נוסף היה ששיעור החולים שפיתחו סוכרת חדשה היה קטן משמעותית ע"י טיפול מבוסס-קנדסרטן לעומת הטיפול מבוסס-אמלודיפין גם בערכים הגבוהים של לחץ הדופק. ממצא זה מראה בדומה לממצאים קודמים ולממצא של ה"חידוש" לעיל שלדיכוי המערכת רנין-אנגיוטנסין ע"י ARBs יש השפעה ממתנת על התפתחות סוכרת חדשה לעומת כל הטיפולים האחרים נגד יל"ד.


האם טיפול ביתר לחץ הדם בערב הוא שווה או אף יעיל יותר מטיפול ביתר לחץ הדם בבוקר בשיפור הפרשת החלבון בשתן בחולי טרום-סוכרת/סוכרת?

מטרת המחקר שנערך במסגרת the Japan Morning Surge-1) JMS-1) היתה לבדוק את ההשערה שמדידת לחץ הדם בבית מעידה יותר על נזק באברי מטרה מאשר מדידה במרפאה ושנוכחות טרום-סוכרת/סוכרת מגבירה את חשיבותה של המדידה בבית. במחקר השתתפו 551 חולי יל"ד (מהם 99 סוכרתיים) שלחץ דמם במדידה עצמית היה מעל 135 ממ"כ תוך כדי הטיפול. החולים חולקו לאלו שקיבלו טיפול וקבוצת ביקורת. השינויים בלחץ הדם בבית ובמרפאה נותחו בהתאם לשינויים ביחס האלבומין/קראטינין בשתן (ACR). לאחר 6 חודשי מעקב היתה ירידה דומה בלחץ הדם במרפאה ובבית בחולים עם סוכרת וללא סוכרת. השינוי ב – ACR בחולים ללא סוכרת היה קשור בצורה מובהקת בירידה בלחץ הדם במרפאה ובמדידות הבוקר והערב בבית. לעומת זאת, השינויים ב – ACR בחולי סוכרת היו קשורים בצורה מובהקת בשינויים בלחץ הדם במדידות הביתיות (בבוקר ובערב) ולא במדידות במרפאה. נמצאה נטייה לקורלציה גבוהה יותר בין לחץ הדם הסיסטולי בערב לבין השינויים ב – ACR בקרב הסוכרתיים לעומת הלא סוכרתיים.

Eguchi K, Matsui Y, Shibasaki S, et al; on behalf of the Japan Morning Surge-1 (JMS-1) Study Group. Controlling evening BP As well as morning BP is important in hypertensive patients with prediabetes/diabetes: The JMS-1 Study. Am J Hypertens. 2010 Feb 18. [Epub ahead of print].

הערת פרופ' יודפת
בתת-אנליזה זאת מהקבוצה של Kario מיפאן נמצא שהטיפול להורדת לחץ הדם בערב היה קשור בירידה בהפרשת החלבון בשתן בעיקר בחולי טרום-סוכרת/סוכרת (ללא הבדל מובהק לעומת חולים ללא סוכרת) וזאת בנוסף לטיפול המקובל ליתר לחץ הדם בבוקר. לממצא זה לא היה כל קשר למדידות לחץ הדם במרפאה וזאת בהתאם לתוצאות מחקרים קודמים בהם נמצא שמדידת לחץ הדם בבית היא החזאית העדיפה למידת הנזק בכליות בחולי יל"ד וחולי סוכרת. מרבית החולים טופלו ב – ARBs או CCBs ורק כ – 20% טופלו בדיורטיקה בשתי זרועות המחקר. כמחצית מחולי הסוכרת הם non-dippers ולכן ניתן להניח (מהיעדר דוקומנטציה ע"י ABPM) שאחת הסיבות לשיפור הן בלחץ הדם והן בהפרשת החלבון נובעת משיפור בדפוס שינה זה (שהוא גורם סיכון עצמאי) ע"י הטיפול הנוסף בערב. לתוצאות יש להתייחס בזהירות בגלל מספר המקרים הקטן, ההבדל הלא מובהק במידת הפרשת החלבון בין הסוכרתיים ללא סוכרתיים ושעדיין אין מחקר אקראי שבו נמצא שבדיקת הפרשת החלבון שנמדדת בשיטת ACR היא חזאית לנזק בכליות בחולים ללא סוכרת.


האם ליל"ד עצמוני לעומת יל"ד משני יש מרכיב רגשי ופסיכוסומאטי?

מטרת המחקר הצרפתי היתה לבדוק האם להפרעה בתהליך הוויסות הפיסיולוגי של הרגש יש תפקיד מפתח נוירו-ביולוגי בחולי יל"ד עצמוני לעומת חולי יל"ד משני. במחקר נכללו 73 חולי יל"ד עצמוני ו – 25 חולי יל"ד משני עם ערכי לחץ דם דומים. החולים מילאו 2 שאלונים: Toronto Alexithymia Scale (TAS-20) ו - Levels of Emotional Awareness Scale (LEAS). לאחר תיקנון למשתנים מבלבלים היה ניקוד שאלון ה – LEAS נמוך באופן מובהק בקרב חולי יל"ד עצמוני לעומת אלו עם יל"ד משני בעוד שניקוד ה – TAS-20 הראה נטייה (לא מובהקת) להיות גבוה יותר באלו עם יל"ד עצמוני. לא נמצא כל קשר בין תוצאות אלו למשך יתר לחץ הדם או להימצאות של סיבוכים קרדיו-וסקולריים.

Consoli SM, Lemogne C, Roch B, et al. Differences in emotion processing in patients with essential and secondary hypertension. Am J Hypertens. 2010 Feb 4. [Epub ahead of print].

הערת פרופ' יודפת
מעט מחקרים עסקו בהיבט הכוללני של הפרעה בהבעת רגשות – alexithymia שמוגדרת כקושי להגדרה ותאור תחושות. במספר מחקרים קודמים נמצא שאלקסיתימיה שכיחה יותר בחולי יל"ד לעומת נורמוטנסיביים, לעומת חולי יל"ד מיד לאחר האבחנה עדיין ללא טיפול ואלו עם משך מחלה קצר יותר. במחקר הנוכחי ניסו החוקרים לנטרל את התחושות הנפשיות-רגשיות שנובעות מעצם הידיעה שלחולה יש יל"ד ע"י השוואה לחולים עם יל"ד משני שברוב המקרים ניתן להבריא את הסובלים ממנו ע"י טיפול מתאים. בנוסף למדידת ניקוד האלקסיתימיה מילאו החולים שאלון על "מודעות רגשית" – היכולת להביע, להבחין ולעבד את הניסיון הרגשי של ה"אני" והאחרים בהקשר לנושא מסויים. התוצאות מראות שלחולי יל"ד עצמוני יש "מודעות רגשית" פחותה בצורה מובהקת מחולי יל"ד משני ונטייה למדד אלקסיתימיה גבוה יותר (שלא הגיע למובהקות סטטיסטית). הממצאים מצביעים על הפרעה מוגברת בוויסות הרגשות בחולי יל"ד עצמוני שמעורבת לפחות חלקית בפתוגנזיס של יתר לחץ הדם ומתאימה למודל הקלאסי של מחלה פסיכוסומאטית. ממצאי מחקר זה מדגישים את הצורך לבצע מחקרים נוספים על הקשר בין "מודעות רגשית" ואלקסיתימיה ותגובת לחץ הדם לעקה בחולי יל"ד ובנורמוטנסיביים.


אימוני כושר מעלים לתקין את רמת ה – VEGF הנמוכה בחולי יל"ד

מטרת המחקר מדנמרק היתה לבדוק האם אימוני כושר יביאו לשיפור הפוטנציאל האנגיוגני הלקוי בחולי יל"ד. החוקרים בדקו את חלבון ה - Vascular endothelial growth factor (VEGF) ויצירת נימיות הדם בביופסיות משריר ה - vastus lateralis ב – 10 חולי יל"ד וב-10 נורמוטנסיביים. חולי יל"ד ביצעו תרגילי כושר במשך 16 שבועות. דגימות מהשריר ומהנוזל הבין תאי ברקמת השריר נלקחו במנוחה, בזמן ולאחר פעילות גופנית חדה לפני האימונים ולאחר סיומם לבדיקת רמת ה – VEGF, שיחרור ה – VEGF, ההשפעה על שיגשוג תאי האנדותל ויצירת הנימיות. רמת חלבון ה – VEGF היתה נמוכה ב – 36% וצפיפות הנימיות היתה נמוכה ב – 22% בחולי יל"ד לפני האימונים בהשוואה לבקרה. אימוני הכושר הורידו את לחץ הדם, העלו את היחס capillary-to-fiber ratio ב – 17% והעלו את רמת חלבון ה – VEGF ב -67% (כולם מובהקים). רמת ה – VEGF בנוזל הבין-תאי השרירי לא עלתה לפני אימוני הכושר בעקבות מאמץ גופני חד אבל עלתה פי 5 לאחר ביצוע אותו מאמץ חד לאחר סיום האימונים. גם ההשפעה של ה - VEGF בנוזל הבין-תאי של השריר על העלייה בשיגשוג תאי האנדותל בעקבות מאמץ גופני חד היתה מובהקת רק לאחר האימונים ולא לפני כן.

Hansen AH, Nielsen JJ, Saltin B, et al. Exercise training normalizes skeletal muscle vascular endothelial growth factor levels in patients with essential hypertension. J Hypertens. 2010 Feb 22. [Epub ahead of print].

הערת פרופ' יודפת:
במחקרים קודמים נמצא שהרשת המיקרו-וסקולרית בחולי יל"ד עצמוני היא מוקטנת ברקמות שונות כולל ברקמת השריר אלא שהמכניזם לא היה ברור. ל – VEGF יש חשיבות גדולה באנגיוגנזיס ובעכברים שהונדסו ללא קיומו נמצאה הפרעה חמורה ברשת הווסקולרית בשרירים (Physiol Genomics 2004;18:63). ל – VEGF יש תפקיד חשוב בקסקדה האנגיוגנית כולל אינדוקציה של שיגשוג של תאי אנדותל וסיוע לצמיחת הנימיות ולחלוקתם. במחקר הנוכחי נמצא שאימון גופני בחולי יל"ד מגביר במידה ניכרת את רמת חלבון ה – VEGF בשרירים ומגביר את התגובה האנגיוגנית למאמץ. התגובה האנגיוגנית המוגברת לאחר אימוני כושר מוכחת בכך שלפני האימונים לא נמצאה כל עלייה ברמת ה- VEGF הבין תאי במאמץ חד והיא עלתה פי 5-6 לאחר אימוני הכושר. ממצא דומה היה גם לגבי ההשפעה על שיגשוג תאי האנדותל. הפוטנציאל האנגיוגני המוגבר ע"י אימוני כושר התאים למידת הירידה בלחץ הדם והעלייה ביחס capillary-to-fiber אבל לא לצפיפות הנימיות. יתרה מכך, בהשוואה לנורמוטנסיבים, חולי יל"ד סובלים גם מצפיפות נימיות נמוכה. לפנינו עוד ראיה המעידה על חשיבות הפעילות הגופנית בחולי יל"ד.


רמת ה – VEGF בנסיוב היא חזאית להתפתחות יל"ד בילדים ומתבגרים עם סוכרת מסוג 1

מטרת המחקר הפולני היתה לבדוק את הקשר בין רמת ה – VEGF בנסיוב לבין היארעות של יל"ד בילדים ומתבגרים עם סוכרת מסוג 1. במחקר נכללו 105 חולי סוכרת מסוג 1 עם בקרה של 30 בריאים. חולי הסוכרת עברו בדיקות כימיות, בדיקת עיניים ו – ABPM. החולים והבקרה נבדקו לרמת VEGF בנסיוב. נמצא שלחולי סוכרת עם יל"ד, עם מיקרואלבומינוריה ורטינפתיה סוכרתית היו רמות של VEGF גבוהות ביותר - 340 פ"ג/מ"ל לעומת 183 פ"ג/מ"ל בחולים ללא יל"ד, מיקרואלבומינוריה ורטינופתיה ו – 145 פ"ג/מ"ל בבקרה. הפער נשאר גבוה ומובהק גם בהשוואה לחולי סוכרת ללא יל"ד אבל עם מיקרואלבומינוריה ורטינותיה. מצד שני, לא נמצא הבדל מובהק ברמת ה – VEGF בחולי הסוכרת ללא יל"ד וללא מיקרואלבומינוריה ורטינופתיה לבין הבקרה. ברגרסיה רבת-משתנים נמצא שלחץ הדם הסיסטולי, רמת ההמוגלובין המסוכר ומשך מחלת הסוכרת היו גורמים עצמאיים שהשפיעו על רמת ה – VEGF.

Zorena K, Myśliwska J, Myśliwiec M, et al. Association between vascular endothelial growth factor and hypertension in children and adolescents type I diabetes mellitus. J Hum Hypertens. 2010 Feb 18. [Epub ahead of print].

הערת פרופ' יודפת
במחקרים קודמים נמצא שהשכיחות של יל"ד בחולי סוכרת היא פי 2-3 גבוהה יותר מאשר השכיחות בקרב האוכלוסייה הכללית. נמצא גם שיל"ד עם סוכרת מסוג 1 מעלה את הסיכון לנפרופתיה ורטינותיה סוכרתית. ל – VEGF יש תפקיד חשוב בגרימת הנזק לרקמות כאשר הוא גורם לשיגשוג ונדידת תאי האנדותל ומעלה את חדירות הנימיות בכליות וברשתית העין. לפי ממצאי מחקר זה בילדים ומתבגרים עם סוכרת מסוג 1 שסובלים מיל"ד, מנפרופתיה ומרטינופתיה סוכרתיים קיימת עלייה מובהקת ברמת ה – VEGF בנסיוב, ושרמה זאת אינה גבוהה במיוחד במידה והסיבוכים באברי המטרה בחולי סוכרת אלו אינם מלווים גם ביל"ד. המסקנות הן שמדידת רמת ה – VEGF בילדים ומתבגרים עם סוכרת מסוג 1 מאפשרת לאבחן קבוצת חולים עם סיכון גבוה לסיבוכים וסקולריים ושמדידה זאת יכולה להוות סמן נוסף בפרוגנוזה של יל"ד ומיקרו-אנגיופתיה. השאלה שלי היא האם לא קיימת סתירה בין ממצאי ה"חידוש" הקודם בו נמצא שבחולי יל"ד קיימת רמה נמוכה של VEGF ברקמה השרירית ושהעלאת הכושר הגופני מעלה את רמתו עם כל ההיבט החיובי שקשור בכך לעומת הממצאים במחקר זה שמראים שרמה גבוהה של VEGF אמנם בנסיוב קשורה בפרוגנוזה רעה יותר?