חידושים ועדכונים מרץ 2009

מאת פרופ' יאיר יודפת

מטרת העיבוד הנוכחי של מחקר ASCOT [Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial] היתה לבדוק השפעת השילוב של הטיפול מבוסס- אמלודיפין עם אטורבסטטין על היארעות כלילית. הסיכון המחושב למחלה כלילית שמבוסס על האלגוריתם של פרמינגהם היה 22.8 מקרים ל – 1000 חיי חולה. לאחר 3.3 שנים כאשר המחקר בזרוע הטיפול באטרבסטטין הופסק היה שיעור האירועים הכליליים 4.8 ל – 1000 חולים כלומר ירידה של 79% לעומת הסיכון המחושב בחולים שקיבלו טיפול מבוסס-אמלודיפין עם אטורבסטטין. שיערוך לפי תוצאות אלו הראה שטיפול משולב ב – 55 חולים ימנע אירוע כלילי אחד בשנה.

Sever PS, Poulter NR, Mastorantonakis S, et al; On behalf of the ASCOT Investigators. Coronary heart disease benefits from blood pressure and lipid lowering. Int J Cardiol. 2009 Feb 18. [Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת
במחקר ASCOT נכללו 19,342 חולי יל"ד בגיל 40-79 עם לפחות 3 גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים נוספים שטופלו אקראית או ע"י אמלודיפין או ע"י אטנולול [ניתן היה להוסיף פרינדופריל או עוד תרופות נגד יל"ד בשתי הזרועות]. מתוכם, טופלו 10,305 חולים עם רמת כולסטרול מתחת ל – 251 מ"ג/ד"ל אקראית באטורבסטטין במינון של 10 מ"ג או באינבו. לאחר מעקב של 3.3 שנים ירד שיעור האירועים הכליליים בזרוע האטורבסטטין ב – 29% לעומת הבקרה [משמעותי ביותר]. זרוע המחקר ביל"ד הופסקה לאחר 5.5 שנים כאשר נמצאה ירידה של 10% בנקודות הקצה הראשוניות ע"י טיפול מבוסס האמלודיפין לעומת הטיפול מבוסס-אטנולול [לא משמעותי]. בעיבוד הנוכחי נמצא שהטיפול המשולב הפחית את שיעור האירועים הכליליים ב – 79% מהסיכון המחושב על פי האלגוריתם של פרמינגהם לפני תחילת המחקר. תוצאות מחקר זה כמו מחקרים מקבילים מאשרים את הנוהג המקובל כיום על טיפול משולב בכל גורמי הסיכון בחולי יל"ד.

---

האם טיפול ארוך-טווח ביל"ד מוריד את הסיכון לדמנציה?

במחקר הקוהורטה הפרוספקטיבי מהולנד נכללו 6,249 אנשים בגיל ממוצע של 68.4 [60% נשים]. המעקב החל בשנים 1990-93 והסתיים בשנת 2005 [כ – 12-15 שנים]. נתוני התרופות וחידושם נרשמו מדיווחי בתי המרקחת. העיבוד של הטיפול ביל"ד נעשה ע"י הפחתת 4 שנים לטנטיות ממשך הטיפול שקיבל חולה לאחר שאובחן כסובל מדמנציה. חישוב זה נעשה למנוע הטייה ברישום הטיפול בגלל שינויים מוקדמים בלחץ הדם או בקוגניציה. בעיבוד ע"י Cox regression models נמצא שטיפול תרופתי ביל"ד הוריד את הסיכון לכל סוגי הדמנציה בהשוואה לאנשים שלא קיבלו טיפול. הירידה בדמנציה באנשים מתחת לגיל 75 היתה 8% לשנה [משמעותית] ו – 4% באנשים מעל גיל 75 [לא משמעותית]. ממצאים מחושבים דומים נמצאו לגבי מחלת אלצהיימר. לא היה כל הבדל בסוג הטיפול נגד יל"ד.

Haag MDM, Hofman A, Koudstaal PJ, et al. Duration of antihypertensive drug use and risk of dementia. A prospective cohort study. Neurology 2009, doi:10.1212/01.wnl.0000345062.86148.3f.

הערת פרופ' יודפת
תוצאות מנוגדות התפרסמו לגבי השפעת הטיפול נגד יל"ד על הורדת הסיכון לדמנציה. חלק גדול מהמחקרים היו קצרי-טווח והתבססו על התרופות נגד יל"ד שניטלו בבסיס ללא כל מידע על משך השימוש. בתת-מחקר של Syst-Eur שמטרתו היתה לבדוק טיפול מבוסס-חוסם תעלות הסידן [ניזולדיפין] בחולי יל"ד סיסטולי בדיד על דמנציה וסקולרית מצאנו להפתעתנו שהטיפול הביא לירידה משמעותית של 50% בהתפתחות של אלצהיימר לעומת הבקרה [Forette F, et al. Arch Intern Med. 2002;162:2046]. במחקר נוסף מצרפת נמצאה ירידה משמעותית של 42% בהיארעות של אלצהיימר בחולי יל"ד שקיבלו טיפול גם הוא מבוסס- חוסמי תעלות הסידן [Hanon O, et al. J Hypertens 2006;24:2101]. מצד שני, בעיבוד של Cochrane Database Syst Rev משנת 2006 לא נמצאה כל השפעה של הטיפול נגד יל"ד על הקוגניציה ועל התפתחות דמנציה באנשים ללא הפרעות צרברו-וסקולריות קודמות. יש קושי רב בעיבוד התוצאות והוצאת מסקנות ממחקרים בשטח זה בגלל נשירת חולים מצד אחד וטיפול פעיל שניתן לחולים שנמצאים כביכול בבקרה.

---

יל"ד סיסטולי בדיד בגיל המתקדם מעלה את הסיכון לאי ספיקת לב

מעקב פרוספקטיבי נערך אחרי 2000 גברים ונשים בגיל מעל 65 עם יל"ד סיסטולי בדיד בהשוואה ל- 1260 זוגות מותאמים עם וללא יל"ד סיסטולי בדיד שנטלו חלק ב - Cardiovascular Health Study. לעיבוד הסטטיסטי השתמשו החוקרים ב – 64 משתנים עצמאיים בבסיס כדי לחשב את ניקוד הנטייה להשפעתם על התוצאה של כל משתתף [propensity scores]. לאחר מעקב ממוצע של 8.7 שנים פיתחו 18% מהחולים אי ספיקת לב ו – 35% נפטרו. ההיארעות של אי ספיקת הלב היתה 20% בקרב החולים עם יל"ד סיסטולי בדיד לעומת 16% באלו ללא כאשר יחס הסיכון לפתח אי ספיקת לב היה 1.26 [משמעותי]. יחס הסיכון ללא תיקון, לאחר תיקון רב-משתנים ולאחר עיבוד מתוקן ל – propensity scores היה 1.72, 1.35 ו – 1.22 בהתאם [כולם משמעותיים]. לא נמצא קשר משמעותי בין יל"ד סיסטולי בדיד והתמותה הכללית.

Ekundayo OJ, Allman RM, Sanders PW, et al. Isolated systolic hypertension and incident heart failure in older adults: a propensity-matched study. Hypertension. 2009;53:458-65.

הערת פרופ' יודפת
מטרת המעקב היתה לבדוק היארעות של אי ספיקת לב באנשים בגיל מתקדם עם יל"ד סיסטולי בדיד. יל"ד בפני עצמו, הוא גורם סיכון לאי ספיקת לב וברור שיל"ד סיסטולי בדיד הוא גורם סיכון גדול יותר מאשר יל"ד סיסטולי/דיאסטולי בהיותו קשור לתהליך הטרשתי שמעורב בהתפתחות יל"ד זה. במחקר נמצא גם שהסיכון היה גבוה יותר בחולי סוכרת, בחולים עם הפרעה ברמת הסוכר בצום ובחולי כליות בבסיס. מפריע לי מבחינה אתית שהחולים האלו לא קיבלו טיפול שיכול היה להוריד בצורה משמעותית את הסיכון הקרדיו-וסקולרי כפי שנמצא במחקרי Syst-Eur ו – SHEP.

---

סמנים קרדיו-וסקולריים אינם מעורבים בהשפעתו החיובית של מעכב האנזים המהפך על נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות.

מטרת מחקר TRAIN [Trial of Angiotensin Converting Enzyme Inhibition and Novel Cardiovascular Risk Factors] היתה לבדוק מהי השפעתו של ACEI על סמנים ביולוגיים שקשורים בסיכון הקרדיו-וסקולרי. במחקר האקראי, המבוקר והמצטלב נכללו 290 אנשים בגיל ממוצע של 66 עם מחלה וסקולרית או סוכרת + גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים אחרים כאשר הטיפול הפעיל כלל פוסינופריל במינון של 10-40 מ"ג ליום. הסמנים שנבדקו כללו סמני המוסטזיס [plasminogen activator inhibitor 1, D-dimer], דלקת [CRP ו – אינטרלויקין-6] ותיפקוד האנדותל [endothelin-1, vascular cell adhesion molecule-1]. לאחר שנה לא נמצא כל הבדל בין השפעת הטיפול ב – ACEI לבין האינבו בהשפעתם על הסמנים. ההשפעה היחידה היתה ירידה בערכי ה – D-dimer ע"י הטיפול בפוסינופריל.

Cesari M, Kritchevsky SB, Atkinson HH, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition and novel cardiovascular risk biomarkers: results from the Trial of Angiotensin Converting Enzyme Inhibition and Novel Cardiovascular Risk Factors [TRAIN] study. Am Heart J. 2009;157:334.e1-8.

הערת פרופ' יודפת
הרעיון למחקר היה מבוסס על תוצאות של מחקרים קודמים בהם נמצא שלטיפול בחסימת המערכת רנין-אנגיוטנסין יש ערך מוסף בהורדת הפגיעה באברי מטרה בחולים קרדיו-וסקולריים וחולי סוכרת מעבר להורדת לחץ הדם. המחשבה היתה שהמנגנון שקשור בממצא זה יימצא דרך השפעתו על מערכת קרישת הדם או על ע"י הפחתת הדלקת או ע"י השפעה לטובה על תיפקוד האנדותל. ה – D-dimer הוא תוצר של פיברינוליזיס ומעיד על תהליך תרומבוטי ועוזר לאבחנה של DVT או תסחיף ריאתי. מתוצאת המחקר ניתן היה לשער שהטיפול ב – ACEI מוריד את הנטייה לקרישיות אלא שהממצא של ירידה ברמתו היה משמעותי רק בחולים עם היענות גבוהה שטופלו במינון מרבי של התרופה. מסקנת החוקרים היתה שיש לחפש דרכים אחרות להשפעת היתר של מעכבי המערכת רנין-אנגיוטנסין. אני עדיין אינני משוכנע שההשפעה הטובה המושגת ע"י עיכוב מערכת זאת היא מעבר להורדת לחץ הדם.

---

דיכאון מוריד את לחץ הדם אבל הטיפול בו בסוגים מסויימים [TCAs ו – NSs] של נוגדי דיכאון מעלה אותו.

במחקר "חתך" הולנדי במסגרת Netherlands Study of Depression and Anxiety נכללו 2,618 אנשים בגיל 18-65 שחולקו לשלוש קבוצות: אנשים עם הפרעה דיכאונית מז'ורית או חרדה שלא טופלו בנוגדי דיכאון, אנשים עם הפרעה דיכאונית מז'ורית או חרדה שקיבלו טיפול בנוגדי דיכאון וקבוצת ביקורת של אנשים ללא דיכאון או חרדה. החוקרים הפרידו גם בין חולים עם התקפים לסירוגין של דיכאון או חרדה לבין אלו עם הפרעה קבועה. הטיפול נגד דיכאון כלל  מעכבי ספיגת הסרוטונין - SSRI [442 חולים], נוגדי טריציקליים [47] ונוגדי דיכאון מסוג נוראדרנרגיים וסרוטונרגיים – NS [135]. לחץ הדם הממוצע נמדד בשכיבה פעמיים. עם הנתונים האלו הם בנו 5 קטיגוריות לפי סוגי לחץ הדם:

• ללא יל"ד [כ – 64%]
• יל"ד סיסטולי בדיד [כ – 16%]
• יל"ד דיאסטולי בדיד [כ – 3%]
• יל"ד בדרגה 1 [כ – 13%]
• יל"ד דרגה 2 [כ – 5%].

לא היה כל הבדל בשימוש בתרופות נגד יל"ד ב – 3 הקבוצות. בנוסף, נבדקה מהירות הדופק והפרעה בקצב שקשורה בנשימה וכן משתנים שונים כמו BMI, מין, גיל והשכלה. בהשוואה לבקרה היו החולים עם הפרעה נפשית מבוגרים יותר, יותר נשים, פחות משכילים, פחות פעילים מבחינה גופנית, עישנו יותר, שמנים יותר ועם מחלות נוספות. בהשוואה לבקרה, היה לחץ הדם  הסיסטולי בחולים שסבלו מדיכאון מז'ורי נמוך יותר משמעותית והייתה גם נטייה לשיעור נמוך יותר של יל"ד סיסטולי בדיד. ערכי לחץ הדם הסיסטולי היו נמוכים בקרב חולי הדיכאון המז'ורי [קבוע או לסירוגין] גם לאחר תיקון לשימוש בנוגדי דיכאון, למהירות הדופק ולהפרעה בקצב בגלל הנשימה. לעומת זאת, חולים שטופלו בנוגדי דיכאון טריציקליים סבלו מערכים גבוהים יותר של לחץ דם סיסטולי [יותר ב – 9%] ודיאסטולי [יותר ב – 11%] בהשוואה לבקרה והחולים ללא טיפול והיה להם סיכון כפול לסבול מיל"ד בדרגה 1 וכמעט סיכון משולש לסבול מיל"ד בדרגה 2. הטיפול בנוגדי דיכאון מסוג ה – NS העלה גם הוא את לחץ הדם אבל פחות בהשוואה לטריציקליים. לא נמצאה כל השפעה ע"י הטיפול ב – SSRIs על לחץ הדם. חולי חרדה סבלו מיל"ד דיאסטולי גבוה [לא בדיד] משמעותי בהשוואה לבקרה ולחולי הדיכאון, גם לאחר שהחולים שטופלו נגד יל"ד הוצאו מהעיבוד.

Licht CM, de Geus EJ, Seldenrijk A, et al. Depression is associated with decreased blood pressure, but antidepressant use increases the risk for hypertension. Hypertension. 2009 Feb 23. [Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת
תוצאות מחקר זה הן בניגוד לתיאוריה ולממצאים ממחקרים קודמים שאנשים שסובלים מדיכאון נוטים לסבול יותר ממחלות קרדיו-וסקולריות [כולל במחקר שפורסם בימים אלו - Whang W, et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:950] כאשר אחת הסיבות היא העלייה בסיכון ליל"ד. במחקר זה נמצא קשר בין לחץ דם נמוך ודיכאון וקשר בין חרדה ליל"ד. למחברים מספר השערות לקשר בין יל"ד נמוך ודיכאון. הראשונה, שהוא נגרם ע"י שימוש מוגבר בתרופות נגד יל"ד דבר שלא נמצא במחקר הנוכחי היות והממצא נשאר חיובי גם לאחר הוצאת החולים שטופלו נגד יל"ד מהעיבוד הסטטיסטי. השערה נוספת מנסה לקשור גורם אטיולוגי משותף לדיכאון וללחץ דם נמוך כמו הפרעה במטבוליזם שמורידה או מעלה את רמתם של כמה מטבוליים, הורמונים או נוירוטרנסמיטורים. השערה שנראית למחברים כמתקבלת יותר על הדעת היא שלחץ דם נמוך יכול לגרום לדיכאון. לפי דעתם, [אינני מקבל דיעה זאת] אנשים עם לחץ דם נמוך הם עייפים יותר, סובלים יותר מקור, מסוחררים ויש להם בעיות בריכוז שיכולות לגרום לדיכאון. בניגוד לממצאים במחקרים קודמים בהם נמצא קשר ישיר בין יל"ד ודיכאון סבורים המחברים שהמדגם שלהם גדול מספיק להוצאת מסקנות ושהאבחנה של דיכאון במחקר שלהם היא יותר מדוייקת ומבוססת על DSM-IV. הקשר בין חרדה ליל"ד מוסבר בעקה ממושכת של חולים אלו שגורמת לגירוי המערכת האוטונומית. אין הסבר מדוע חרדה מגבירה רק את הלחץ הדיאסטולי אבל ייתכן והדבר קשור בהפרעה בשיווי המשקל בין המערכת הסימפתטית לבין המערכת הפארא-סימפתטית באנשים אלו. ההשפעה השלילית של הטיפול בטריציקלים ונוגדי דיכאון מסוג NS על לחץ הדם מוסברת בהפרעה לרגולציה של מערכת העצבים האוטונומית בחולי דיכאון. לממצאי מחקר זה תהיה השפעה על בחירת הטיפול נגד דיכאון ועל הצורך בביקורת קבועה של לחץ הדם בחולים שמטופלים בתרופות אלו.

---

סיכון נמוך לפתח יל"ד קבוע בצעירים-עד-גיל הביניים עם יל"ד סיסטולי בדיד גבולי –עד קל לעומת יל"ד דיאסטולי בדיד גבולי-עד-קל או יל"ד סיסטולי/דיאסטולי גבולי-עד-קל.

מטרת המחקר הפרוספקטיבי האיטלקי בו נכללו 1,141 משתתפים בגיל 18-45 מתוך מחקר HARVEST [HT and Ambulatory Recording Venetia Study] היתה לבדוק את המהלך הטבעי להתפתחות יל"ד בקרב 1,141 שנמצאו כסובלים מיל"ד בדרגה 1 ו – 101 משתתפים נורמוטנסיביים כבקרה. משך המעקב הממוצע היה 72.9 חודשים [כ – 6 שנים]. בבסיס, סווגו 13.8% כסובלים מיל"ד סיסטולי בדיד, 24.8% מיל"ד דיאסטולי בדיד ו – 61.4% מיל"ד סיסטולי/דיאסטולי. כל המשתתפים פיתחו יל"ד קבוע [נקבע בשני ביקורים לפחות לאחר 6 חודשים או יותר של המעקב] בהשוואה לנורמוטנסיביים [משמעותי] כאשר יחס ההסתברות [OR] המתוקן היה 5.2 בקרב חולי יל"ד סיסטולי/דיאסטולי, 2.6 באלו עם יל"ד דיאסטולי בדיד ו – 2.2 בקרב אלו עם יל"ד סיסטולי בדיד. יחס ההסתברות שהתבסס על הגדרת יל"ד בניטור אמבולטורי [ממוצע עירנות שווה או מעל 135/85 ממ"כ] היה 5.1, 5.6 ו – 3.3 בהתאמה [כולם משמעותיים]. לאחר עיבוד הנתונים במודל לוגיסטי מתוקן נמצא שהסיכון לפתח יל"ד קבוע לפי ניטור אמבולטורי היה יותר קטן משמעותית באלו עם יל"ד סיסטולי בדיד בהשוואה לשתי הקבוצות האחרות.

Saladini F, Dorigatti F, Santonastaso M, et al. Natural history of hypertension subtypes in young and middle age adults. Am J Hypertens. 2009 Feb 19. [Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת
מחקר HARVEST האיטלקי נמשך כבר למעלה מ – 15 שנה ומטרתו לבדוק האם ניטור אמבולטורי של לחץ הדם בחולים עם יל"ד גבולי-עד-קל יכול לנבא התפתחות יל"ד קבוע [Palatini P, et al. High Blood Press 1993;2:11]. במעקב הנוכחי נמצא שהסיכון לעבור ליל"ד קבוע בחולים צעירים-עד-גיל הביניים הוא נמוך בקרב אלו שסבלו בבסיס מיל"ד סיסטולי בדיד מאשר אלו עם יל"ד דיאסטולי בדיד או יל"ד סיסטולי/דיאסטולי כאשר כולם גבוליים. במחקר פרמינגהם נמצא שיל"ד סיסטולי בדיד קבוע מתפתח מלחץ דם תקין או "טרום יל"ד" ואילו BMI ועלייה במשקל הם חזאים להתפתחות יל"ד דיאסטולי ולמעבר ליל"ד סיסטולי/דיאסטולי קבוע לאחר 10 שנות מעקב [Franklin SS, et al. Circulation 2005;111:1121]. השאלה עליה אין עדיין תשובה ברורה היא האם טיפול נגד יל"ד בחולים עם "טרום יל"ד" או יל"ד בדרגה 1 יכול למנוע התפתחות יל"ד קבוע.

---