חידושים ועדכונים לחודש מרץ 2007
מאת פרופ' יאיר יודפתבמסגרת המחקר הפרוספקטיבי Health Professionals Follow-up Study נערך מעקב בן 4 שנים אחרי 16,031 גברים (גיל ממוצע 64.6) עובדי שירותי הבריאות לגבי תדירות הצריכה של אקמול, אספירין ו – NSAIDs שנשאלו בתקופת המעקב האם הם אובחנו כסובלים מיל"ד. יל"ד חדש אובחן בקרב 1968 גברים בתקופת המעקב. גברים שצרכו אקמול 6-7 ימים בשבוע היו בסיכון יחסי של 1.34 (לא משמעותי) לסבול מיל"ד בהשוואה לאלו שלא צרכו וזאת לאחר תיקון לגורמים מבלבלים. צריכת NSAIDs היתה קשורה בסיכון יחסי של 1.38 וצריכת אספירין בסיכון יחסי של 1.26 (שניהם משמעותיים סטטיסטית). סיכון יחסי גבוה יותר נמצא גם באלו שצרכו מספר גדול יותר של טבליות בשבוע מכל הסוגים. הסיכון ליל"ד היה גבוה ב – 48% באלו שצרכו 15 או יותר טבליות בשבוע.
Forman JP, Rimm EB, Curhan GC. Frequency of analgesic use and risk of hypertension among men. Arch Intern Med 2007;167:394-399.
הערת פרופ' יודפת: בשני מחקרי ה - Nurses Health Study נמצא שצריכת אנלגטיקה מעלה את לחץ הדם בנשים. תוצאות מחקר זה מראות על קיום סיכון דומה גם בגברים. השפעת כל שלושת סוגי האנלגטיקה קשורה בעיכוב הפעילות של הפרוסטאגלנדינים הוואזודילטוריים אם כי יתכנו מנגנונים אחרים. בביקורת על המחקר מציין Franz Messerli שתרופות אלו הן הטרוגניות וקשה לקבל שכולן פועלות באותה צורה של עיכוב הפרוסטאגלנדינים בהעלאת לחץ הדם. הוא מעלה גם את ההשערה שאנשים שצורכים יותר תרופות מבקרים יותר אצל רופאים ולכן מאובחנים יותר כסובלים מיל"ד, שכאב כרוני יכול להעלות את לחץ הדם ושאוסטיאוארטריטיס קשור במקרים רבים בסוכרת ובתסמונת המטבולית שלא נלקחו בחשבון בתיקון לגורמים המבלבלים. ישנם אמנם מחקרים שבהם נמצא קשר בין צריכת NSAIDs ומעכבי COX-2 אבל לא לגבי אקמול ואספירין כאשר במחקר HOT לא נמצא כל קשר בין טיפול באספירין לבין עלייה בלחץ הדם. הביקורת שלי מבוססת על עצם אמינות הדיווח של הנחקרים על סוגי ומספר הטבליות שצרכו במשך שנתיים. ערכתי משאל בקרב מספר חולים שלי שנוטלים תרופות נגד כאבים. אף אחד מהם לא זכר כמה ואלו תרופות נטל מספר ימים לפני כן.
תוצאות ניטור אמבולטורי של לחץ דם במחקר VALUE
מחקר VALUE (the Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) היה מחקר אקראי, מבוקר ורב לאומי בו נבדקה השפעת טיפול מבוסס-ואלסרטן לעומת טיפול מבוסס-אמלודיפין על האירועים הקרדיווסקולריים בקרב למעלה מ – 15 אלף חולי יל"ד בגיל ממוצע של 67.2 שנים ועם גורם סיכון נוסף. בעיבוד הנוכחי נמדדו ערכי לחץ הדם בניטור אמבולטורי לאחר שנת מעקב בקרב 659 חולים. התחלת הניטור היתה בבוקר לאחר נטילת התרופות. לא נמצא הבדל משמעותי בלחץ הדם בין מטופלי 2 הזרועות וזאת בניגוד לפער הגדול יותר לטובת האמלודיפין במדידות במרפאה. לעומת זאת, לחץ הדם בזרוע הואלסרטן היה נמוך יותר במשך 7 שעות לאחר נטילת התרופות אבל לאמלודיפין היתה השפעה טובה יותר במשך 4 השעות האחרונות. ממוצע מהירות הדופק היה גבוה יותר משמעותית במטופלי האמלודיפין דבר המעיד על השפעה שונה בין התרופות על המערכת הסימפתטית. נמצאה קורלציה טובה יותר בין ערכי לחץ הדם בניטור אמבולטורי לבין נקודות הסיום הקרדיווסקולריות. המסקנות הן שבאוכלוסיה מבוגרת זאת לחץ הדם הסיסטולי הוא חזאי טוב יותר מאשר הדיאסטולי ושלחץ הדם הלילי הוא חזאי טוב יותר מאשר לחץ הדם בעירנות לאירועים הקרדיווסקולריים.
Pedersen OL, Mancia G, Pickering T, et al; for the VALUE trial group. Ambulatory blood pressure monitoring after 1 year on valsartan or amlodipine-based treatment: a VALUE substudy. J Hypertens. 2007;25:707-712.
הערות פרופ' יודפת: השערתם של חוקרי VALUE היתה שהטיפול ב – ARB (ואלסרטן) יעיל יותר בהורדת הסיכון הקרדיווסקולרי לעומת טיפול ב – CCB (אמלודיפין) בחולי יל"ד למרות איזון דומה ע"י הטיפול בשתי התרופות. התוצאה הראתה שלפחות בחודשים הראשונים של המחקר הטיפול מבוסס-אמלודיפין הוריד את לחץ הדם יותר מאשר הטיפול מבוסס-ואלסרטן. למרות כל זאת, לא נמצא הבדל בנקודות הסיום הקרדיאליות בין שתי זרועות הטיפול. נמצאה נטייה לטובת האמלודיפין למניעת אוטם שריר הלב ואירועים מוחיים ולטובת הוואלסרטן במניעת אי ספיקת לב וסוכרת. במחקר משני זה נמצאו מספר ממצאים מעניינים: 1. הטיפול בואלסרטן יעיל יותר בשעות העירנות בעוד שהטיפול באמלודיפין יעיל יותר לטיפול ב"קפיצת הבוקר" של לחץ הדם. 2. הטיפול באמלודיפין וכל ה – CCBs כרוך בטכיקרדיה שהיא עצמה גורם סיכון קרדיווסקולרי. 3. שלחץ הדם הלילי הוא חזאי טוב יותר לאירועים הקרדיווסקולריים. השאלה היא האם שילוב של ARB עם CCB בטיפול ביל"ד הוא יעיל יותר בהורדת הסיכון הקרדיווסקולרי מאשר כל תרופה בנפרד?
ספירונולקטון ביל"ד עמיד לטיפול
השפעת הוספת ספירונולקטון ליל"ד עמיד לטיפול נבדקה במסגרת מחקר ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial). במחקר זה נמצא שטיפול מבוסס- אמלודיפין עם תוספת פרינדופריל לפי הצורך היה עדיף על פני טיפול מבוסס-אטנולול עם תוספת של בנדרופלומתיאזיד בהורדת הסיכון לתמותה הכללית ויתר נקודות הסיום הקרדיווסקולריות כולל שבץ מוחי. תוך כדי המעקב נמצאו 1411 חולים שלא אוזנו ולכן קיבלו טיפול נוסף בספירונולקטון. הגיל הממוצע של חולים אלו היה 63 כאשר 77% היו גברים ו – 40% סבלו גם מסוכרת. משך הטיפול הממוצע בספירונולקטון היה 1.3 שנים עם מינון ממוצע של 25 מ"ג (הטווח עד 50 מ"ג). טיפול נוסף זה הוריד את לחץ הדם הממוצע (157/85 ממ"כ) ב – 21.9/9.5 ממ"כ – ירידה משמעותית מבחינה סטטיסטית. ירידה זאת לא הושפעה מגיל, מין, עישון ומצב הסוכרת. התרופה נסבלה בצורה טובה כאשר 6% מהמטופלים סבלו מתופעות לוואי בעיקר גינקומסטיה, אי נוחות בשדים והיפרקלמיה ב – 2% מהמטופלים.
Chapman N, Dobson J, Wilson S, et al. Effect of Spironolactone on Blood Pressure in Subjects With Resistant Hypertension. Hypertension. 2007 Feb 19; [Epub ahead of print]
הערות פרופ' יודפת: בחודש מאי 2006 הבאתי ב"חידושים" תוצאות של מחקר שהראה שחלק גדול מחולי יל"ד שאינם מאוזנים ע"י לפחות 3 תרופות סובלים ברובם מיל"ד שקשור ברמה מוגברת שלאלדוסטרון וחלק קטן יותר מהיפראלדוסטרוניזם ראשוני (Sartori M et al. Am J Hypertens 2006;19:373-9). במחקר ASCOT לא נערך כל בירור נוסף בחולים שלא אוזנו והוספת ספירונולקטון לחולים אלו הביאה לשיפור משמעותי באיזון לחץ דמם. לא פעם אני נתקל בחולים ובעיקר בחולי סוכרת עם יל"ד שלמרות שילוב של 4 או 5 תרופות אינני מצליח לאזנם. במקרים אלו אני מוסיף ספירונולקטון ומצליח לאזן את לחץ הדם. למרות שיעור גבוה של גברים בין מטופליי לא נתקלתי בתלונה של גינקומסטיה אבל יש לעמוד על המשמר בקשר לרמת האשלגן כי רובם מטופלים גם ב – ACEIs או ב – ARBs.
הפער במדידות לחץ הדם בשתי הידיים
מטרת האנליזה הנוכחית היתה לבדוק את השכיחות של הפערים במדידות לחץ הדם בשתי הזרועות והאם קיים קשר בין ממצא זה לסיכונים קרדיווסקולריים. עורכי הסקר בדקו את כל המחקרים בשטח זה כאשר השכיחות נבדקה לפי פער סיסטולי שווה ל- 10 ממ"כ או יותר, פער סיסטולי שווה או יותר מ - 20 ממ"כ ופער דיאסטולי שווה ל- 10 ממ"כ או יותר. רק 4 מחקרים עמדו בקריטריונים להיכלל בסקר. בארבעת מחקרים אלו ל – 19.6% היה פער שווה או גדול מ – 10 ממ"כ סיסטולי, ל-4.2% היה פער סיסטולי שווה או גבוה מ – 20 ממ"כ ול-8.1% היה פער דיאסטולי שווה או מעל 10 ממ"כ. הסוקרים מצאו שפער במדידות בשתי הזרועות קשור במחלת העורקים ההיקפית דבר שמעלה את הסיכון הקרדיווסקולרי.
Clark CE, Campbell JL, Evans PH, et al. Prevalence and clinical implications of the inter-arm blood pressure difference: A systematic review. J Hum Hypertens. 2006;20:923-31.
הערות פרופ' יודפת: אנו ממליצים למדוד את לחץ הדם בשתי הזרועות בהערכה הראשונית של חולה יל"ד. ידוע שערכי לחץ הדם ביד הדומיננטית הם גבוהים יותר אלא שאין כל הנחייה מהו הפער שאליו יש להתייחס ומתי לערוך בירור מעמיק. בשני סקרים אחד מאנגליה (Lane D et al. J Hypertens 2002;20:1089) והשני מיפאן (Kimura A et al. J Hypertens 2004;22:2277) היתה השכיחות של פער גבוה מ – 10 ממ"כ בין יד ימין לשמאל בקרב 9% ו – 20% בהתאם. ממוצעי הפערים היו 6,5/5,1 ממ"כ ו – 4.9/3.7 ממ"כ בהתאם. ערכי לחץ דם נמוכים ביד שמאל בהשוואה ליד ימין יכולים להעיד על subclavian steal שנגרמת מזרימה חוזרת של דם בעורק הוורטברלי דיסטלית לחסימה בעורק הסבקלוויאן. ממצא זה הוא נדיר ולרוב מלווה ברטט בצוואר. הסוקרים בפירסום זה מייחסים את הפער למחלת עורקים היקפית. לא נתקלתי מעודי בשתי סיבות אלו למרות שיעור די גבוה של פערים בין שתי הזרועות. החוקרים האנגלים אינם מייחסים לפערים אלו חשיבות פתולוגית אולם מציינים שיש לקחתם בחשבון באיבחון של יל"ד. החוקרים היפאנים מצאו לעומתם שקיימת קורלציה בין פערים אלו לבין עליית הגיל, BMI, האינדקס קרסול-ברכיאלי ויל"ד. יתרה מכך, הסיכון לפער גדול מ – 10 ממ"כ בין שתי הזרועות היה בחולי יל"ד, היפרכולסטרולמיה, השמנה, עלייה ברמת ההמוגלובין המסוכרר ואינדקס קרסול-ברכיאלי נמוך. מחקרים עתידיים יצטרכו לבדוק האם הפער הגבוה בין שתי הזרועות אכן מגדיל את הסיכון הקרדיווסקולרי.
האם ניתן יהיה לבטל את "קפיצת הבוקר" של לחץ הדם?
"קפיצת" הבוקר של לחץ הדם קשורה לעתים קרובות באוטם שריר הלב או בשבץ מוחי. השאלה היא מה גורם לקפיצה זאת והאם ניתן לשנות את השעון הפנימי כדי לנטרל "קפיצת" בוקר זאת. חוקרים מאוניברסיטת פנסליבניה השתמשו בעכברים שנחשפו לדחק (stress) ונמצא שהפרשת הקטכולאמינים והעלייה בלחץ הדם היו תלויים בזמן של הדחק שהוא מקביל לשעות הבוקר המוקדמות בבני האדם. הגנים שאחראים ל"קפיצה" זאת היו ב"פיקוח" השעון. מחיקת הגן העיקרי של השעון ביטלה את תגובת לחץ הדם והקטכולאמינים לדחק ללא כל קשר אם אירוע הדחק נגרם במשך שעות השעון היומיות. השפעה זאת היתה רק על הקטכולאמינים ולא על ההורמונים הסטרואידיים.
Curtis AM, Cheng Y, Kapoor S, et al. Circadian variation of blood pressure and the vascular response to asynchronous stress. Proc Natl Acad Sci 2007;104:3450-5.
הערות פרופ' יודפת: השעון הביולוגי של היונקים נמצא בגרעין הסופרכיאסמאטי במוח ובנוי ממעגלי משוב שמפעילים את הביטוי הגנטי של היממה. מה שלא ברור האם "קפיצת" הבוקר של לחץ הדם נובעת מהשעון המולקולרי או כתגובה למצבי הדחק הגופנים והנפשיים של קימה בבוקר לאחר שינה. במחקר זה נמצאו השפעות נפרדות ומשלימות של גנים אלו על לחץ הדם והשינויים בו במשך היממה. בנוסף, נמצא שהגנים שמעורבים ביצירה ופירוק של קטכולאמינים נמצאים בפיקוח של השעון המולקולרי. תוצאות מחקר זה משלבות בפעם הראשונה את שני ההסברים על השינויים במשך היממה בלחץ הדם ומראים שלגן בשעון יש תפקיד חשוב בוויסות התגובה לדחק. השאלה היא, האם שימוש בתרופות שיוכלו להפסיק את פעילות השעון יהווה פיתרון לחולי יל"ד עם "קפיצת" בוקר משמעותית.