חידושים ועדכונים יוני 2011

מאת פרופ' יאיר יודפת

אין כל קשר בין עליית לחץ הדם בחולי יל"ד לאחר שתיית קפה לבין עלייה בסיכון הקרדיו-וסקולרי

בכנס האחרון של החברה האמריקאית ליל"ד הוצגו תוצאות של מטה-אנליזה מספרד שמטרתה היתה לסכם את הראיות על השפעה קצרה וארוכת-טווח של צריכת קפאין או קפה על לחץ הדם והקשר בין צריכת קפה כהרגל והסיכון הקרדיו-וסקולרי בחולי יל"ד. שתיית קפה בין 200 ל – 300 מ"ג ליום (1.5 עד 2 כוסות של קפה מסונן) כפי שנמצא ב – 5 מחקרים העלתה את לחץ הדם הממוצע ב – 8.2/5.6 ממ"כ (מובהק).
העלייה בלחץ הדם נמצאה בשעה הראשונה אחרי השתייה ונמשכה לפחות למשך 3 שעות. מגמת העלייה נשארה גם למרות משך ההימנעות משתייה לפני תחילת המחקר והתמדה בנטילת התרופות נגד יל"ד. איכות המחקרים היתה בלתי אחידה היות ושני מחקרים לא היו אקראיים וחסרו פרטים נוספים. לא נמצאה עלייה בלחץ הדם לאורך זמן (לפחות שבוע) ב – 6 מחקרים בין צריכת קפה ואינבו, בין קפה לדיאטה ללא קפה או בין קפה לקפה ללא קפאין. קפה עם ריכוז נמוך של הידרוקסיהידרוקינון וריכוז גבוה של חומצה כלורוגנית הוריד את לחץ הדם. לא נמצאה כל ראייה לקשר בין צריכה הרגלית של קפה וסיכון מוגבר למחלה כלילית או שבץ מוחי ב – 5 מחקרי עוקבה באיכות גבוהה.

Mesas AE, Leon-Mun˜oz L, Rodriguez-Artalejo F, Lopez-Garcia E. The effect of coffee on blood pressure and cardiovascular disease among hypertensive individuals: meta-analysis. ASH 2011; Abstract PO-67.

הערת פרופ' יודפת
צריכת קפה בנורמוטנסיביים העלתה את לחץ הדם בצורה חדה אבל לא היתה קשורה בעלייה בסיכון ארוך-טווח באירועים קרדיו-וסקולריים. בשני מחקרי עוקבה גדולים (Swedish cohort study ו - Nurses' Health Study.) נמצאה אפילו ירידה בסיכון לשבץ מוחי בשתייני קפה כהרגל. השפעת צריכת קפה בחולי יל"ד לא נבדקה ביסודיות בחולי יל"ד ולא היה ידוע האם חולים אלו מפתחים סבילות כמו נורמוטנסיביים. במטה-אנליזה זאת נמצא שבדומה לאנשים ללא יל"ד גם בחולי יל"ד יש עלייה חדה בלחץ הדם לאחר שתיית קפה אבל עלייה זאת אינה מתבטאת בעליית הסיכון הקרדיו-וסקולרי בצרכני קפה הרגלי. מתוצאות אלו קשה להוציא מסקנות מוצקות בגלל שונות די רחבה בין המחקרים השונים בהם נמשך המעקב בן 4 שנים ל – 25 שנים. מסקנתה של החוקרת הראשית היתה שנראה שצריכת קפה אינה מסוכנת בחולי יל"ד מאוזנים ואילו הלא מאוזנים צריכים להמעיט בצריכה היומית של הקפה. הערה נוספת היא שמדידת לחץ הדם במרפאה אפילו מספר שעות לאחר צריכת קפה עלולה להטעות להראות עלייה בלחץ הדם.

האם צריכה גדולה של אלכוהול בנשים קשורה בסיכון גדול יותר ליל"ד מאשר בגברים?

הקבוצה של Messerli מאוניברסיטת קולומביה הציגה בכנס 2011 של החברה האמריקאית ליל"ד מטה-אנליזה שמטרתה היתה לבדוק את תגובת מינון הצריכה היומית של אלכוהול והסיכון ליל"ד. במטה-אנליזה נכללו 16 מחקרים פרוספקטיביים שכללו מעל 15 אלף גברים ומעל 31 אלף נשים. לאחר עיבודים סטטיסטיים נמצאה תגובה לינארית בין מינון צריכת האלכוהול לבין התפתחות של יל"ד. בהשוואה ללא שתיינים, היה הסיכון היחסי להתפתחות יל"ד 1.006 באלו שצרכו פחות מ – 10 גרם ביום (שתייה אחת מכילה כ – 10 גרם), 1.091 באלו שצרכו 10-20 גרם ליום ו – 1.416 באלו שצרכו מעל 30 גרם ליום. לצריכה מתחת ל – 10 גרם ובין 10-20 גרם ליום ע"י נשים היתה השפעה הגנתית (סיכון יחסי של 0.867 ו – 0.904 בהתאמה). צריכה מעל 30 גרם ליום בנשים העלתה את הסיכון היחסי ל – 1.188.

Briasoulis A, Agarwal V, Sabharwal MS, et al. Alcohol consumption and the risk of hypertension: a systematic review and meta-analysis. ASH 2011; Abstract PO-51.

הערת פרופ' יודפת
במטה אנליזה זאת נמצא שהסיכון להתפתחות יל"ד בגברים תלוי ישירות במינון העולה של צריכת אלכוהול יומית בעוד שהקשר בין צריכת אלכוהול להתפתחות יל"ד הוא בצורת עקומת J בנשים. הסיכון להתפתחות יל"ד עולה באופן מובהק בצריכה מעל 30 גרם ליום בגברים ומעל 20 גרם ליום בנשים. לתוצאות מטה אנליזה זאת יש להתייחס בזהירות בגלל חוסר אחידות של האוכלוסייה שנבדקה, בשימוש בהגדרות שונות של יל"ד, בהיעדר מדד מתוקף של צריכת האלכוהול, בדיווחים בלתי מדוייקים על הצריכה לפי שאלונים ובחוסר ידע על סוגי האלכוהול שנצרכו.

ארבעת המחקרים הבאים עוסקים ביעד הורדת לחץ הדם ונקודת השפל שמתחתיה עולה הסיכון הקרדיו-וסקולרי או הסיכון לתופעות לוואי רציניות בחולי יל"ד ללא ועם סוכרת:

האם יעד הורדת לחץ הדם לערכים 130-139/70-79 ממ"כ הוא אופטימלי להורדת שיעור התמותה הכללית בקשישים מעל גיל 70?

בכנס 2011 של החברה האמריקאית ליל"ד הוצגו תוצאות מחקר תצפיתי שנערך בקרב 183,054 אנשים ב – 15 מרכזים רפואיים של יוצאי צבא (VA) בארה"ב. מטרתו היתה לבדוק השפעת הטיפול נגד יל"ד בקשישים מעל גיל 70 ומהי נקודת השפל של הורדת לחץ הדם שמתחתיה תופענה תופעות לוואי. החולים חולקו ל- 7 קבוצות לפי לחץ הדם הסיסטולי שהושג לאחר טיפול בבדיקה האחרונה: מעל 150 ממ"כ, בין 140-149, 130-139, 120-129, 110-119, 100-109 ומתחת ל – 100 ממ"כ. במעקב של 7 שנים נמצא שאיזון לחץ הדם הושג בקרב 73% מהחולים לעומת 45% לפני תחילת המעקב. שיעור התמותה במעקב היה 24,6%. שיעור התמותה הנמוך ביותר של 16.3% נמצא בקרב אלו שהגיעו ללחץ דם סיסטולי של 130-139 ממ"כ. שיעור התמותה באלו שהגיעו ללחץ דם של 140-149 או מעל 150 ממ"כ היה גבוה ב -17% וב – 40% בהתאמה בהשוואה לאלו שהגיעו ללחץ של 130-139 ממ"כ (מובהק לאחר תיקנון לגיל, מחלות מלוות וגורמי סיכון אחרים). שיעור התמותה היה גדול יותר באופן מובהק גם בערכים נמוכים מ – 130 ממ"כ כאשר הסיכון היחסי לתמותה עלה בטווח בין 22% ל – 408% בצורה מתאימה לעקומת J. תוצאות דומות נמצאו לגבי לחץ הדם הדיאסטולי כאשר שיעור התמותה הנמוך היה בין 70-79 ממ"כ. ערכים גבוהים או נמוכים יותר היו קשורים בשיעור גדול יותר של התמותה הכללית. שיעור התמותה היה דומה בתת הקבוצות לפי הגיל: 70-79 ומעל 80.

Papademetriou V, Amdur R, Faselis C, et al "Blood pressure control and all-cause mortality in old and very old patients with hypertension" ASH 2011; Abstract PO-71.

הערת פרופ' יודפת
עד לפירסום תוצאות מחקר HYVET לא היה מקובל להוריד באופן נמרץ את לחץ הדם בגלל החשש לתופעות לוואי כמו, סחרחורת, אורתוסטזיס ועילפון. תוצאות מחקר HYVET שדווחו בשנת 2008 שינו גישה זאת והראו שטיפול ביל"ד בישישים מעל גיל 80 ליעד של 150/80 ממ"כ הפחית באופן מובהק את התמותה הכללית, התמותה מאירועים מוחיים ואת שיעור ההתפתחות של אי ספיקת לב. התוצאות דרבנו את חברות הלב האמריקאיות ואחרות להוצאת ההנחיות לטיפול ביל"ד בקשישים (פירוט עליהם הבאתי ב"חידושים" לחודש מאי השנה) שקבעו שנקודת היעד להורדת לחץ הדם בקשישים היא מתחת ל – 140/90 ממ"כ. תוצאות המחקר הנוכחי למרות היותו תצפיתי הראו: 1. שניתן לאזן את לחץ הדם באופן אופטימלי גם באנשים קשישים וישישים ושהורדה זאת משפרת את שיעור התמותה הכללית. 2. נקודת היעד האופטימלית להורדת לחץ הדם באוכלוסייה שנבדקה היא 130-139/70-79 ממ"כ ו -–3. לא ניתן לשלול שהתמותה המוגברת מאד בלחצי דם מתחת ל – 120/70 ממ"כ אינה קשורה בכלל בטיפול ונגרמת מעצם קיום לחץ דם כ"כ נמוך (Reverse causality).

לחץ דם דיאסטולי נמוך מ – 70 ממ"כ קשור בשכיחות גבוהה של סוכרת ואירועים קרדיו-וסקולריים בחולי יל"ד סיסטולי בדיד שאינם מטופלים.

מטרת המחקר האמריקאי היתה לבדוק האם יל"ד סיסטולי בדיד באנשים מגיל 50 ומעלה קשור בסיכון קרדיו-וסקולרי גבוה יותר בחולים עם לחץ דיאסטולי נמוך מ – 70 ממ"כ. הנתונים נאספו מסקר National Health Nutrition Examination Survey (NHANES) משנת 1999 ועד 2006. העיבוד נערך בשני רבדים. הראשון, בחולי יל"ד בדיד עם לחץ דיאסטולי מתחת ל – 70 ממ"כ והשני עם לחץ דם דיאסטולי בין 70-89 ממ"כ. בעיבוד נכללו גם סוגי הטיפול בלחץ הדם, גיל, מין, אתניות, גורמי סיכון קרדיו-מטבוליים ומחלות נלוות. הנתונים שנאספו הראו שכ- 59% מכלל אוכלוסיית ארה"ב סובלים מיל"ד סיסטולי בדיד ואינם מקבלים כל טיפול (לחץ דם ממוצע 154.3/73.8 ממ"כ) ושערכי לחץ הדם הדיאסטולי בקרב 30% מהם הוא מתחת ל – 70 ממ"כ. שיעור לחץ דם נמוך מ – 70 ממ"כ נמצא בקרב 35% מהחולים המטופלים. הן בחולים ללא טיפול והן בחולים עם טיפול עם לחץ דם נמוך מ – 70 ממ"כ היתה שכיחות כפולה של סוכרת ומחלה קרדיו-וסקולרית ושכיחות נמוכה של התסמונת המטבולית לעומת החולים עם ערכי לחץ דם דיאסטולי בין 70-89 ממ"כ (הממצאים מובהקים). השכיחות של מחלה קרדיו-וסקולרית היתה גדולה פי 3 באופן מובהק באותם חולים עם לחץ דם דיאסטולי מתחת ל – 70 ממ"כ שלא קיבלו כל טיפול. ברגרסיה לוגיסטית נמצא שגיל, מין נקבה וסוכרת ולא סוג הטיפול היו קשורים באופן מובהק בלחץ דם דיאסטולי נמוך. כ – 45% מהחולים עם יל"ד סיסטולי בדיד ודיאסטולי מתחת ל – 70 ממ"כ היו ללא טיפול.

Franklin SS, Chow VH, Mori AD, et al. The significance of low DBP in US adults with isolated systolic hypertension. J Hypertens. 2011;29:1101-8.

הערת פרופ' יודפת:
אין עדיין כל הסכמה מהי נקודת השפל הדיאסטולית בקשישים. ההנחיות של החברות האמריקאיות הקרדיולוגיות שפורסמו לאחרונה כללו בעיקר יעדי טיפול במרפאה בחולי יל"ד סיסטולי בדיד בקשישים אבל לא יכלו להגיע למסקנה באיזה רובד של לחץ דם דיאסטולי קיים סיכון לעקומת J. ב – Framingham Heart Study נמצא שחולי יל"ד סיסטולי בדיד ללא טיפול עם לחץ דם דיאסטולי מתחת ל – 70 ממ"כ נמצאים בסיכון קרדיו-וסקולרי דומה לסיכון בחולים עם לחץ דם סיסטולי גבוה מהתקין ועם לחץ דם דיאסטולי בטווח בין 70-89 ממ"כ. במחקר הנוכחי נמצא שהסיכון הקרדיו-וסקולרי הוא גבוה בחולי יל"ד בדיד (מטופלים ולא מטופלים) עם לחץ דם דיאסטולי מתחת ל – 70 ממ"כ. החוקרים סוברים שסיכון זה נובע בעיקרו מהגדלת לחץ הדופק. לחץ דופק גבוה מעיד אמנם על טרשת עורקים מתקדמת אבל לא ניתן לשלול את ההיפך – ששינויים וסקולריים מקדימים גורמים ללחץ הדם הדיאסטולי הנמוך. השאלה המתבקשת מתוצאות מחקר זה היא האם קיימת הצדקה לטיפול תרופתי ביל"ד סיסטולי בדיד ולחץ דיאסטולי מתחת ל – 70 ממ"כ? הרי כל הורדה בלחץ הדם הסיסטולי תהיה מלווה גם בירידה בלחץ הדיאסטולי ותהייה כרוכה בעלייה בסיכון הקרדיו-וסקולרי. עם כל זאת, אני מציע להתייחס לתוצאות בזהירות מהיות המחקר מסוג "חתך" ומאיסוף נתונים רטרוספקטיביים.

הסיכון לאירועים מוחיים בחולי סוכרת (אבל לא לאוטם שריר הלב) יורד כל כמה שמורידים את לחץ הדם – מטה-אנליזה

מטרת המטה-אנליזה היתה לבדוק את השפעת מידת הורדת לחץ הדם על הסיכון לאירועים מוחיים ואוטם שריר הלב בחולי סוכרת. הנתונים נאספו מ – 31 מחקרי התערבות שכללו כ – 74 אלף חולים. באופן כללי, הטיפול להורדת לחץ הדם הוריד באופן מובהק את הסיכון לשבץ מוחי ב – 9% ולאוטם שריר הלב ב – 11%. הורדה נמרצת יותר של לחץ הדם בהשוואה להורדה פחות נמרצת הורידה באופן מובהק את הסיכון לאירועים מוחיים ב – 31% בעוד שהורדת הסיכון לאוטם שריר הלב ב – 13% לא הגיעה למובהקות סטטיסטית. עיבוד במטה-רגרסיה הראה שכל הורדה של לחץ הדם הסיסטולי ב – 5 ממ"כ הורידה באופן מובהק את הסיכון לאירועים מוחיים ב – 13% והורדה של לחץ הדם הדיאסטולי ב – 2 ממ"כ הורידה באופן מובהק סיכון זה ב – 11.5%. הורדת לחץ הדם בכל שיעור לא הורידה את הסיכון לאוטם שריר הלב.

Reboldi G, Gentile G, Angeli F, et al. Effects of intensive blood pressure reduction on myocardial infarction and stroke in diabetes: a meta-analysis in 73 913 patients. J Hypertens. 2011 May 19. [Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת
אין עדיין כל ראיות מוצקות להנחיות החברה האירופית ליל"ד שיעד הורדת לחץ הדם בחולי סוכרת צריך להיות מתחת ל – 130/80 ממ"כ. קיימת גם אי הסכמה לשאלה האם קיימת תועלת בהורדה נמרצת של לחץ הדם בכלל ובחולי סוכרת בפרט. המחלוקת לא נפתרה גם בממצאי מחקר ACCORD BP כאשר התוצא המשולב של אירועים קרדיו-וסקולריים (עם וללא תמותה כולל ההיארעות של אוטם שריר הלב) לא היה שונה בין הורדת לחץ הדם הסיסטולי מתחת ל – 140 ממ"כ לבין הורדתו מתחת ל – 120 ממ"כ. מצד שני, נמצאה היארעות נמוכה של שבץ מוחי ע"י הטיפול הנמרץ. מספר אירועי השבץ המוחי במחקר ACCORD BP היה נמוך יחסית דבר שלא איפשר להגיע למסקנה סופית. ממצאי המטה-אנליזה הנוכחית הראו יחס קבוע בין הורדת לחץ הדם הסיסטולי והדיאסטולי בחולי סוכרת לבין מניעת אירועים מוחיים. לעומת זאת, הורדה נמרצת של לחץ הדם לא הורידה את הסיכון לאוטם שריר הלב ולא היתה כרוכה בהופעת עקומת J. לא נמצאה גם עדיפות לסוג מסויים של תרופה נגד יל"ד בהורדת הסיכון הן לאירועים מוחיים והן לאוטם שריר הלב. למחברים אין הסבר מדוע הורדה נמרצת של לחץ הדם אינה מביאה תועלת במניעת אוטם שריר הלב. הסברה היא שהדבר קשור יותר במשך מחלת הסוכרת, בחומרתה ובאיזונה בעוד שהשפעת לחץ הדם בחולים אלו היא פחותה יותר. יש לזכור שהממצאים מבוססים על מטה-אנליזה והמחברים עצמם מציינים שהממצאים צריכים להיחשב כבניית היפותזה למחקרים עתידיים שיועדו במיוחד לבדוק את התועלת של הורדה נמרצת של לחץ הדם בחולי סוכרת על הסיכון לאירועים מוחיים.

האם היעד להורדת לחץ הדם בחולי סוכרת הוא בין 130-135 ממ"כ? – מטה אנליזה

מטרת המטה-אנליזה היתה לבדוק את יעד הורדת לחץ הדם בחולי סוכרת או בחולים עם הפרעה ברמת הגלוקוזה בצום/הפרעה בסבילות לגלוקוזה (IFG/IGT). החולים שנכללו במטה-אנליזה הגיעו לנקודת יעד שווה או נמוכה מ – 135 ממ"כ ע"י טיפול נמרץ או ליעד שווה או נמוך מ – 140 ממ"כ בטיפול הרגיל, היו במעקב לפחות שנה וקיימים נתונים על האירועים המקרו/מיקרו-וסקולריים. בעיבוד נכללו מעל 37 אלף חולים מתוך 13 מחקרים אקראיים. טיפול נמרץ הוריד באופן מובהק את התמותה הכללית ב – 10%, את השבץ המוחי ב – 17% אבל עם עלייה ב – 20% בתופעות לוואי רציניות. לא נמצא כל הבדל בין השפעת הטיפול הנמרץ לרגיל לגבי האירועים המקרו/מיקרו-וסקולריים (לב, כליות ורשתית העין). בעיבוד במודל Bayesian נשארו אותן תוצאות כאשר טיפול שהוריד את לחץ הדם ל – 130 ≥ ממ"כ היה קשור בירידה נוספת של 47% בשיעור האירועים המוחיים אבל ללא כל השפעה על האירועים האחרים. בעיבוד מטה-רגרסיבי נמצאה ירידה מתמשכת בסיכון לשבץ מוחי עד ללחץ דם מתחת ל – 120 ממ"כ. מצד שני, הורדת לחץ הדם מתחת ל – 130 ממ"כ היתה כרוכה בעלייה של 40% בתופעות לוואי רציניות ללא תועלת נוספת לגבי נקודות הקצה האחרות.

Bangalore S, Kumar S, Lobach I, Messerli FH. Blood pressure targets in subjects with type 2 diabetes mellitus/impaired fasting glucose: Observations from traditional and Bayesian random-effects meta-analyses of randomized trials. Circulation. 2011 May 31. [Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת
תוצאות מחקר ACCORD BP שהוזכרו ב"חידוש" הקודם נתנו את הדחיפה לביצוע המטה-אנליזה הנוכחית שבה נמצא כמו במחקר ACCORD BP שהורדת לחץ הדם בחולי סוכרת (או עם IFG/IGT) מתחת ל – 130 ממ"כ הורידה אמנם את הסיכון לאירועים מוחיים אבל ללא תועלת לאירועים המקרו/מיקרו-וסקולריים האחרים ובמחיר של שיעור גבוה של תופעות לוואי. מבצעי מטה-אנליזה זאת מתייחסים גם לעיבודים שביצעו במחקרי Treating to New Target (TNT) ו - Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy–Thrombolysis in Myocardial Infarction (PROVE IT TIMI 22). בעיבודים אלו נמצאה עקומת J בין הורדה נמרצת של לחץ הדם הסיסטולי לבין האירועים הקרדיו-וסקולריים. עם כל זאת, לא נמצאה כל עלייה בסיכון הקרדיו-וסקולרי בערכי לחץ הדם הסיסטולי בין 110 ל – 140 ממ"כ. הסיכון עלה רק בלחץ דם סיסטולי מתחת ל – 110 ממ"כ. המחברים מציינים שההשפעה על אברי המטרה ע"י הורדת לחץ הדם הסיסטולי מתחת ל – 130 ממ"כ יכולה להיות בלתי אחידה ועל הקלינאים להיות מודעים לאפשרות של עלייה בסיכון לתופעות לוואי רציניות ויתכן גם לאירועים לבביים. המלצה זאת נתמכת לפחות בחלקה בתוצאות המטה-אנליזה הקודמת בכך שהסיכון לאירועים מוחיים יורד כל כמה שמורידים את לחץ הדם אבל בניגוד לממצאים הנוכחיים אינה מעלה את הסיכון לאירועים קרדיו-וסקולריים. גם לתוצאות מטה-אנליזה זאת כמו לקודמות יש להתייחס בזהירות בגלל חוסר אחידות של האוכלוסיות שנכללו בה.