חידושים ועדכונים יוני 2010
מאת פרופ' יאיר יודפת
האם עלייה ביחס שומן ויסצרלי/שומן תת-עורי קשורה בקושי לאזן את יל"ד בגברים?
במחקר היפני Japanese Morning Surge – Home Blood Pressure (J-HOP) נכללו 572 חולי יל"ד מטופלים עם גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים בו נבדק האם היחס בין רקמת השומן הויסצרלית/רקמת השומן התת-עורית קשור בקושי לאזן את לחץ הדם (שווה או מעל 140/90 ממ"כ תחת טיפול לפחות ב – 3 תרופות). היחס נבדק ע"י טומוגרפיה מחשבית של הבטן. נמצא קשר מובהק בין יחס זה וצריכת אלכוהול קבועה לבין יל"ד עמיד לטיפול בגברים ללא כל קשר לתסמונת המטבולית או רמת האינסולין. היחס הפך ללא מובהק כאשר הטיפול בדיורטיקה הוצא מהרגרסיה רבת-המשתנים ונמצא שרק ירידה באומדן שיעור הסינון הגלומרולרי וצריכה קבועה של אלכוהול הראו קשר מובהק כחזאים ליל"ד עמיד לטיפול. לא נמצא כל קשר בין היחס שומן ויסצרלי/שומן תת-עורי בנשים.
Ishikawa J, Haimoto H, Hoshide S, et al. An increased visceral/subcutaneous adipose tissue ratio is associated with difficult-to-treat hypertension in men. J Hypertens 2010;28:1340–1346.
הערת פרופ' יודפת
השמנה קשורה הן בסיכון מוגבר ליל"ד והן בעמידות לטיפול. הבעייה היא שקיים צורך להבדיל בין סוגי ההשמנה השונים. במחקרים קודמים נמצא ששומן ויסצרלי הוא חזאי עצמאי ליל"ד. במחקר הנוכחי נמצא קשר בין כמות השומן הויסצרלי לבין הקושי לאיזון לחץ הדם בגברים אבל לא בנשים. איזון לחץ הדם בגברים היה קשה פי 3 בהשוואה לנשים למרות ערכי BMI דומים בין הנבדקים לבין הבקרה ולמרות שהטיפול כלל גם דיורטיקה. הממצא החשוב במחקר זה היה שטיפול בדיורטיקה מפחית את ההשפעה השלילית של השומן הויסצרלי על איזון לחץ הדם. תוצאות מחקר זה תומכות בדעה שהגדלת הנפח משחקת תפקיד חשוב בפתוגנזה של הקושי לאיזון לחץ הדם. במחקרים שונים נמצאה עלייה ברמת האלדוסטרון והפפטידים הנתריורטיים בחולי יל"ד עמידים לאיזון. מצד שני, יל"ד שקשור בהשמנה מפעיל את המערכת רנין-אנגיוטנסין, מעלה את הנפח ואת תפוקת הלב ומעלה את הפעילות הסימפתטית בלב ובכליות. המחשבה שאחת הסיבות ליל"ד עמיד לאיזון קשורה בשימוש מופחת בדיורטיקה בעיקר בשמנים היא מעניינת כאשר ידוע על ההשפעות המטבוליות השליליות של תרופות אלו. נצטרך לחכות למחקרים נוספים כדי להבהיר ממצאים אלו.
בדיקת מהירות גל הדופק (PWV) תורמת לריבוד הסיכון הקרדיו-וסקולרי.
מטרת המחקר האיטלקי היתה לבדוק האם הוספת בדיקות נוספות מעבר לבדיקות הרוטיניות בחולי יל"ד לקביעת פגיעה באברי מטרה תגביר את הריבוד הנכון של הסיכון הקרדיו-וסקולרי. במחקר נטלו 385 אנשים מתוך מדגם אוכלוסייה (גיל ממוצע 57, 44% גברים, 64% עם יל"ד כאשר 32% מטופלים). לבדיקות הרוטיניות נוספו בדיקות של מבנה החדר השמאלי (אקו-לב) עורק התרדמה (US) ומהירות גל הדופק. בחלוקת המשתתפים לפי קטגוריות הסיכון של ה- ESH/ESC נמצא ש-35% היו בסיכון נמוך, 25% בסיכון בינוני, 33% בסיכון גבוה ו – 1% בסיכון מאד גבוה. שיעור החולים שהיו בסיכון נמוך או בינוני ש"עלו" לסיכון גבוה היה 5% בתוספת אקו-לב, 14% בשילוב של אלבומינוריה ואמדן שיעור הסינון הגלומרולרי, 30% לפי אולטרסאונד של עורק התרדמה ו – 14% לפי מהירות גל הדופק. הערכת גל הדופק עם אקו-לב העלתה בצורה מובהקת את שיעור החולים עם סיכון גבוה מ – 5% ל – 15%. הוספת מהירות גל הדופק + אלבומינוריה + eGFR העלה בצורה מובהקת את הסיכון מ – 14 ל – 31% אבל העלתה את שיעור הסיכון הגבוה בהוספה לממצאי האולטרסאונד של עורק התרדמה רק ב – 4% (עלייה לא מובהקת).
Muiesan, ML, Salvetti, M, Paini A, et al. Pulse wave velocity and cardiovascular risk stratification in a general population: the Vobarno study. Hypertension. 2010 Jun 7. [Epub ahead of print].
הערת פרופ' יודפת
האיבחון והטיפול ביל"ד מבוסס כיום לא רק על ערכי לחץ הדם אלא גם גורמי סיכון כמו סיפור משפחתי, סוכרת ודיסליפידמיה ועל מידת הפגיעה באברי מטרה. ההנחיות האחרונות של ה - ESH/ESC מציעות שפרט לבדיקה רוטינית של מיקרואלבומין, eGFR ואק"ג לשקול גם ביצוע אקו-לב, אולטארסאונד של עורק התרדמה ו – PWV. אק"ג יכול אמנם לתת לנו הערכה אם קיים LVH אבל לאקו-לב יש רגישות גבוהה יותר ואמדן טוב יותר של הגדלת ומסת החדר השמאלי. אולטרסאונד של עורק התרדמה יוסיף מידע על מידת הטרשת ע"י מדידת עובי האינטימה-מדיה ו – PVW הקרוטידי-פמורלי ייתן מידע על קשיחות העורקים. כל התוספות האלו עולות כסף והשאלה שתמיד התחבטתי בה היא האם קיימת הצדקה להוסיף בדיקות אלו. הנחיות ה - ESH/ESC מציעות שניתן להתחיל בטיפולים לא פרמקולוגיים בחולי יל"ד עם סיכון קל-עד-בינוני בעוד שבסיכון גבוה יש להתחיל בטיפול תרופתי. לפי תוצאות מחקר זה תוספת של ביצוע PWV בתוספת אקו-לב, אלבומינוריה וירידה באומדן הסינון הגלומרולרי משנה את ריבוד הסיכון הקרדיו-וסקולרי ומאבחנת שיעור גבוה יותר של חולי יל"ד בסיכון גבוה. אני משתדל לבצע אקו-לב בחולים עם גורמי סיכון רבים אבל מצד שני, ביצוע PWV אינו ישים במרבית בתי החולים ולא במרפאות שעוסקות ביל"ד.
יל"ד לילי הוא חזאי עצמאי לסיכון הקרדיו-וסקולרי באנשים עם לחץ דם תקין במדידה במרפאה או בניטור אמבולטורי
במחקר IDACO (International Database of Ambulatory blood pressure in relation to Cardiovascular Outcome) בוצע ניטור לחץ הדם במשך היממה בקרב 8,711 אנשים שנבחרו אקראית מתוך 10 אוכלוסיות באירופה (גיל ממוצע 54.8 מתוכם 47% נשים). יל"ד לילי בדיד נמצא בקרב 577 אנשים (לחץ הדם ביום מתחת ל – 135/85 ממ"כ ובלילה שווה או מעל 120/70 ממ"כ) ו- 994 אנשים ללא טיפול סבלו מיל"ד במשך היום בניטור אמבולטורי (שווה או מעל 135/85 ממ"כ בעירנות ומתחת ל – 120/70 ממ"כ בלילה). במעקב ממוצע של 10.7 שנים נפטרו 1284 (501 מסיבה לא קרדיו-וסקולרית) ו – 1109 אנשים מאירוע קרדיו-וסקולרי ללא ועם תמותה). בעיבודים רבי-משתנים מתוקננים נמצא שיל"ד לילי בדיד היה קשור בסיכון גבוה מובהק לתמותה (HR 1.29) וכלל האירועים הקרדיו-וסקולריים (HR -1.38) בהשוואה לנורמוטנסיביים. יל"ד בדיד במשך היום העלה בצורה מובהקת את כלל האירועים הקרדיו-וסקולריים (HR- 1.46) ואת נקודות הקצה הלבביות (HR – 1.53). 457 אנשים מתוך 577 האנשים שסבלו מיל"ד לילי בדיד היו עם לחץ דם תקין (מתחת ל – 140/90 ממ"כ) במדידה במרפאה. לאחר הוספת תיקנון לערכי לחץ הדם במרפאה היה יחס הסיכון של יל"ד לילי בדיד לתמותה כללית 1.31 ו -1.38 לכלל האירועים הקרדיו-וסקולריים (שניהם מובהקים). השמטת החולים עם יל"ד במרפאה הורידה את יחס הסיכון לתמותה כללית (1.17) אבל העלתה בצורה מובהקת את יחס הסיכון לכלל האירועים הקרדיו-וסקולריים (1.48).
Fan HQ, Li Y, Thijs L, Hansen TW, et al; on behalf of the International Database on Ambulatory blood pressure in relation to Cardiovascular Outcomes (IDACO) Investigators. Prognostic value of isolated nocturnal hypertension on ambulatory measurement in 8711 individuals from 10 populations. J Hypertens. 2010 Jun 1. [Epub ahead of print].
הערת פרופ' יודפת
יל"ד לילי (בשינה) שבמחקרים קודמים היה קשור גם ביל"ד בעירנות הוא גורם סיכון קרדיו-וסקולרי. לעומת זאת לא היה ידוע מה הסיכון הקרדיו-וסקולרי במקרים של יל"ד לילי בדיד כאשר ערכי לחץ הדם הן במרפאה והן בעירנות בניטור אמבולטורי הם תקינים. במחקרים קודמים נמצא שיל"ד לילי בדיד קשור בעליית עובי האינטימה-מדיה בעורק התרדמה, בעיצוב מחדש של החדר השמאלי ועלייה בקשיחות העורקים (Hoshide S, et al. Hypertens Res 2007;30:143). במחקר זה נמצא שיל"ד לילי בדיד הוא חזאי עצמאי לנקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות בחולים עם לחץ דם תקין הן במרפאה והן במשך היום בניטור אמבולטורי. המכניזם שקשור בכך אינו ידוע.ההצעות הן עלייה נוספת בפעילות הסימפתטית, הפרעה ברגישות הברו-רצפטורים, כישלון אוטונומי, צריכה מופחתת של נתרן בעירנות, הגברת לחץ הפרשת הנתרן בלילה, עלייה בפעילות הלילית, דום נשימה בשינה, עלייה בתנגודת לאינסולין, הפרעה לתיפקוד האנדותל או כולם יחד. אין ספק שביצוע ניטור אמבולטורי יכול לגלות מקרים של יל"ד לילי כמו שהוא יכול לגלות מקרים של יל"ד ממוסך שגם הוא קשור בסיכון קרדיו-וסקולרי ושניהם אינם מתגלים במדידות במרפאה. נקווה שסקירה רוטינית של אנשים לגורמי סיכון נוספים אלו תתאפשר בעתיד.
האם אין הבדל באירועים הקרדיו-וסקולריים בין טיפול נמרץ לבין טיפול מתון בחולי יל"ד סיסטולי בדיד מעל גיל 70?
מטרת המחקר היפאני הפרוספקטיבי, האקראי, הפתוח אבל סמוי לנקודות הקצה VALISH (Valsartan in Elderly Isolated Systolic Hypertension) היתה לבדוק האם טיפול נמרץ ביל"ד סיסטולי בדיד בחולים מעל גיל 70 (לאיזון מתחת ל – 140 ממ"כ) יהיה עדיף על טיפול מתון לאיזון לחץ הדם (מעל 140 ומתחת ל – 150 ממ"כ) בהורדת שיעורי התמותה והתחלואה הקרדיו-וסקולרית. במחקר חולקו 3,260 חולים בגיל 70-84 עם יל"ד סיסטולי בדיד (בין 160- 199 ממ"כ בישיבה) לשתי קבוצות (שהותאמו לפי גיל ולחץ הדם) לטיפול נמרץ או מתון. לאחר ממוצע של 3 שנות מעקב לחץ הדם בטיפול הנמרץ היה נמוך ב – 5.4/1.7 ממ"כ לעומת הטיפול המתון. למרות זאת, לא נמצא הבדל מובהק בכלל נקודות הקצה הראשוניות בין שתי הזרועות (10.6 אירועים ל – 1,000 שנות חיים בטיפול נמרץ לעומת 12 אירועים בטיפול המתון).
Ogihara T, Saruta T, Rakugi H, et al; for the Valsartan in Elderly Isolated Systolic Hypertension Study Group. Target blood pressure for treatment of isolated systolic hypertension in the elderly. Valsartan in Elderly Isolated Systolic Hypertension Study. Hypertension. 2010 Jun 7. [Epub ahead of print].
הערת פרופ' יודפת
הורדה מוגזמת של לחץ הדם בקשישים יכולה לגרום להופעת עקומת J בסיכון הקרדיו-וסקולרי בגלל ירידה בזילוף אברי המטרה והפרעה לויסות העצמי בעיקר בחולים עם סיבוכים קרדיו-וסקולריים. בעיבוד post hoc של מחקר Systolic Hypertension in the Elderly Program נמצא שההטבה הגדולה בהורדת הסיכון לשבץ מוחי נמצאה בהורדת לחץ הדם הסיסטולי מתחת ל – 150 מאשר מתחת ל – 140 ממ"כ (Perry HM Jr, et al. JAMA 2000:284:465). במחקר Hypertension in the Very Elderly היתה המטרה להוריד את לחץ הדם מתחת ל – 150/80 ממ"כ (Beckett NS, et al. N Engl J Med 2008;358:1887). לחץ הדם הממוצע שהושג במחקר HYVET היה 144/78 ממ"כ ממצא שמעיד שלא תמיד קל להוריד את לחץ הדם מתחת ל – 140/90 בקשישים. במחקר הנוכחי נמצא שההבדל בסך האירועים הקרדיו-וסקולריים בין טיפול נמרץ לבין טיפול מתון ביל"ד סיסטולי בדיד בקשישים מעל גיל 70 לא היה מובהק למרות הבדל מובהק בהורדת לחץ הדם כנראה בגלל מספר קטן יותר של משתתפים ומשך מעקב יחסית קצר. מכל מקום, נראה שהורדת לחץ הדם בקשישים מתחת ל – 140/90 ממ"כ הוא בטוח אבל אנו נשארים עדיין באותה שאלה של מהו הסף שמתחתיו עולה הסיכון הקרדיו-וסקולרי. תשובה ברורה על שאלה זאת לא קיבלנו גם במחקר ACCORD בחולי סוכרת. דעתי היא שאין לסמוך על מדידות לחץ הדם במרפאה ולא נוכל לקבל תשובה לשאלות פתוחות רבות כל עוד לא יימדד לחץ הדם במחקרים האפידמיולוגיים ע"י ניטור אמבולטורי.
הנחיות חדשות למדידת לחץ דם ביתית של החברה האירופית ליל"ד
למדידה עצמית של לחץ הדם מעבר למדידה במרפאה יש כמה יתרונות: 1. מאפשרת מדידות רבות, בימים שונים ולאורך שבועות וחודשים. 2. המדידות נערכות בסביבה הרגילה של האדם ומונעות את אפקט "החלוק הלבן". 3. המדידות בבית הן חזאיות טובות יותר לסיכון הקרדיו-וסקולרי מאשר המדידות במרפאה ויכולות לגלות יל"ד "ממוסך" (masked) בדומה לניטור אמבולטורי. 4. שיטה זאת נוחה יותר מאשר ניטור אמבולטורי, זולה יותר, מאפשרת מדידות רב-פעמיות. 5. משפרת את ההיענות ואיזון לחץ הדם. מצד שני, היא אינה כוללת מדידות בשינה ובעבודה ואינה כוללת את הווריאביליות בלחץ הדם.
מכשירים כמו ספיגמומנומטר או אנארואידים אינם מומלצים וכן מכשירים למדידה באצבע (בגלל אי דיוקים במדידות חוזרות) או בפרק היד (בעיקר בגלל מדידה של 2 עורקים (רדיאליס ואולנריס ומדידה שאינה בגובה הלב). מומלצים מכשירים אוסצילומטריים חצי או אוטומטיים מלאים למדידה בזרוע ורצוי עם זיכרון דבר שמונע דיווח לא מדוייק של לחץ הדם ע"י החולים. הם מדגישים את חשיבות התאמת גודל השרוול לזרוע (צר מדי מעלה את לחץ הדם ורחב מדי מוריד אותו) וכן החשיבות הגדולה ביותר לבירור התיקוף של המכשיר.
לשם הערכה ראשונית של לחץ הדם או השפעת הטיפול יש לבצע 2 מדידות בבוקר (לפני נטילת התרופות) ובערב במשך 3-7 ימים. יש לוותר על המדידות ביום הראשון. מדידות במעקב ניתן לבצע (למשל פעמיים בשנה). יש למנוע שימוש מוגזם במדידות. יש לבצע ממוצע של המדידות והאבחנה של יל"ד תיעשה אם הערכים יהיו שווים או מעל 135/85 ממ"כ. אין עדיין הסכמה על הגדרת לחץ דם "תקין" או "אופטימלי". הם מציעים בינתיים שערך תקין הוא מתחת ל – 130/80 ממ"כ. הם מניחים שהסף יהיה נמוך יותר בחולי סוכרת ומחלת כליות כרונית. אין להשתמש במכשירים אלו במקרים של הפרעות קצב מכל הסוגים.
Parati G, Stergiou GS, Asmar R, et al. European Society of Hypertension Practice Guidelines for home blood pressure monitoring. J Hum Hypertens. 2010 Jun 3. [Epub ahead of print].
הערת פרופ' יודפת
אני מנחה את כל החולים בטיפולי להשתמש במכשירים במדידה בזרוע שעברו תיקוף. מפאת ריבוי המכשירים אני נותן לכל אחד את הכתובות של שני אתרי האינטרנט שהם:
http://www.dableducational.org/ ו - http://www.bhsoc.org/. ומבקש שיבדקו אם המכשיר שלהם עבר תיקוף. בניגוד להנחיות כאן שכוללות מדידת לחץ הדם בין 3-7 ימים בבוקר ובערב והשמטת ממצאי היום הראשון אני מסתמך על הנחיות קודמות בהם משמיטים בחישוב את המדידה הראשונה בכל המדידות. אני מנחה אותם לבצע מדידות רצופות במשך 4 ימים כולל סוף השבוע ולהביא לי ממוצעי כל יום וממוצע של כל המדידות ב – 4 הימים. לצערי, אין הסבר למה הכוונה "מדידה בערב". יש פער גדול אם המדידה מבוצעת בשעה 6 בערב לעומת 11 בלילה. אני מנחה את מטופליי למדידה לפני השינה. לצערי הרב, כל המכשירים נמכרים רק ברוחב שרוול אחד כך שיש להתייחס בזהירות לממצאים באנשים שמנים.
האם טיפול ב – ARBs מעלה את הסיכון לסרטן?
במטה-אנליזה נכללו רק מחקרים אקראיים ומבוקרים שבהם טופלו חולים ב – ARBs לפחות בקבוצה אחת, עם מעקב לפחות של שנה וכללו לפחות מאה חולים. נתונים על מקרי סרטן חדשים נמצאו ב – 4 מחקרים עם 61,590 חולים, נתונים על סוגי הסרטן הסולידיים ב – 5 מחקרים עם 68,402 חולים ונתונים על תמותה מסרטן ב – 8 מחקרים עם 93,5151 חולים. מרבית הנתונים (85.7%) היו על טיפול בטלמיסרטן. חולים שטופלו ב – ARBs היו בסיכון גבוה מובהק להיארעות של סרטן חדש לאחר מעקב ממוצע של 4 שנים בהשוואה לבקרה (7.2% לעומת 6.0%). בעיבוד שהוגבל רק למחקרים בהם הסרטן הוגדר כנקודת קצה היה הסיכון היחסי 1.11 (מובהק). עלייה מובהקת בסיכון היחסי בטיפול ב - ARBs נמצאה רק במקרים חדשים של סרטן הריאות מבין הסרטנים הסולידיים (1.25) לעומת הבקרה. לא נמצא הבדל מובהק בתמותה מסרטן.
Siphani I, Debanne SM, Rowland DY,et al. Angiotensin-receptor blockade and risk of cancer: meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Oncol,. 2010 June 10. Epub ahead of print].
הערת פרופ' יודפת
מחקרים רבים עסקו בטיפול ב – ARBs ביל"ד, אי ספיקת לב ונוירופתיה סוכרתית. לפני 7 שנים הועלה חשד בעקבות מחקר CHARM על הקשר בין הטיפול ב – ARBs וסרטן. השאלה היא האם הסיכון הוא אמיתי? האם הוא קיים בכל חוסמי המערכת רנין-אנגיוטנסין? האם רק ל – ARBs? והאם רק לתרופות מסויימות במשפחת תרופות זאת? הממצא במטה-אנליזה זאת שתרופות ממשפחה זאת קשורות בסיכון מתון למקרים חדשים של סרטן מבוסס בעיקר על טלמיסרטן כך שלא ניתן לגזור מכך על יתר התרופות ממשפחה את. המכניזם אינו ידוע אם כי בניסויים בתאים ובחיות נמצא שהמערכת רנין-אנגיוטנסין מעורבת בוויסות של שגשוג תאים, באנגיוגנזיס של צמיחת גידולים וגרורות. במחקרים אלו נמצא שחסימת AT1 וגירוי ישיר של AT2 ממריצים אנגיוגנזיס של גידולים אם כי לא ברור האם ממצאים אלו רלבנטיים גם לבני אדם. יש לזכור גם שנתונים אלו נאספו ממחקרים שלא נועדו לבדוק היארעות של סרטן כנקודת קצה ראשונית ובנוסף, חסרים נתונים על החולה הבודד. החברה האמריקאית ליל"ד הוציאה מיד עם פירסום מחקר זה הודעה בה קבעה שאין להסתמך על תוצאות מטה-אנליזה שנקודות הקצה לא נועדו לבחון נושא זה, שהטיפול ב – ARBs הוכיח את עצמו במחקרים רבים ולכן אין להפסיק או למנוע טיפול בהם בהתאם להתוויות.
האם זיהום בחניכיים מעלה את הסיכון ליל"ד?
במחקר נוכחי נלקחו 4,533 דגימות של רבדים מתחת לחניכיים לתרביות של 11 זני חיידקים במיסב השן (periodontal) שידועים כגורמי דלקת באיזור זה. זני החיידקים זוהו בשיטת DNA-DNA checkerboard hybridization בקרב 653 גברים ונשים ללא עבר של שבץ מוחי או אוטם שריר הלב במסגרת מחקר INVEST. נלקחו פרטים על גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים וקיום של יל"ד. כל העיבודים עברו תיקנון למין, גיל, גזע/אתניות, השכלה, BMI, עישון, סוכרת ושומני הדם. הזיהום החיידקי היה קשור גם ברמת לחץ הדם גבוהה וגם ביל"ד. לחץ הדם הסיסטולי בשלישון העליון של כמות הזיהום היה גבוה בצורה מובהקת ב – 9 ממ"כ בלחץ הדם הסיסטולי וב - 5 ממ"כ בלחץ הדיאסטולי בהשוואה לכמות הזיהום בשלישון הנמוך. יחס הסיכון לשכיחות של יל"ד היה מובהק (3.05) לאחר תיקנון רב-משתנים. הקשר בין הזיהום ליל"ד היה בולט יותר בגברים מאשר בנשים אבל ההבדל לא היה מובהק.
Desvarieux M, Demmer RT, Jacobs DR Jr, et al. Periodontal bacteria and hypertension: the oral infections and vascular disease epidemiology study (INVEST). J Hypertens. 2010 May 5. [Epub ahead of print].
הערת פרופ' יודפת
המחקר הנוכחי הוא מסוג "חתך" ולכן יש להתייחס לתוצאות בזהירות הראוייה לסוג זה של מחקר. במספר מחקרים נמצא קשר חיובי בין זיהום במיסב השן ומחלה קרדיו-וסקולרית בעיקר שבץ מוחי. אחת ההשערות היא שהשפעת הזיהום תורמת יותר לגורמי סיכון לשבץ מוחי כמו יל"ד. במספר מחקרים נמצא קשר בין זיהום במיסב השן לבין טרשת עורקים תת-קלינית והפרעה בתיפקוד האנדותל. גם דלקת מערכתית יכולה לתווך בין יל"ד לדלקת במיסב השן. במספר מחקרים קודמים נמצא גם קשר בין איבוד שיניים ליל"ד. החוקרים מצאו אמנם עלייה בכדוריות הלבנות וב – CRP אבל הם מעריכים שממצאים אלו אינם מסבירים את הקשר בין הזיהום בחניכיים לבין יל"ד. אין להם הסבר גם להשפעה המוגברת של הזיהום בגברים על יל"ד לעומת הנשים. נוכל לקבל תוצאות ברורות יותר במחקרים פרוספקטיביים אם כי תמיד כדאי לדאוג להיגיינת הפה.
לפפטיד שהוא אגוניסט לקולטן Mas יש השפעה על הרפיית כלי הדם, הורדת לחץ הדם והגנה על הלב
מחקר משותף ברזילאי-ישראלי וגרמני שנערך בחולדות מצביע על מנגנון חדש להורדת לחץ הדם והגנת הלב. במחקר נבדקה השפעת של הפעלת אנגיוטנסין 1-7 ע"י פפטיד אגוניסט לקולטן Mas שהוא פרוטואונקוגן על טבעות של ותין עם השפעה גדולה על הרפיית טבעות אלו. השפעה זאת תלוייה בקולטן ל – Mas היות והיא נעלמת בטבעות הוותין בעכברים שהונדסו ללא Mas. בניסויים בלבבות מנותקים של עכברים נמצא שלאגוניסט יש השפעה נוגדת הפרעות קצב. הזלפה של אגוניסט זה גרמה לירידה בלחץ הדם בחולדות עם יל"ד שהמשיך לרדת גם אחרי הפסקת הזילוף.
הערת פרופ' יודפת
אנגיוטנסין –(1-7) הוא מרכיב ביולוגי פעיל של המערכת רנין אנגיוטנסין. הגילוי של ACE 2 בשנת 2000 וגילוי Mas שנה לאחר מכן כקולטן ל - Ang-(1-7) איפשר לחוקרים לבנות תפיסה חדשה של מערכת הרנין-אנגיוטנסין. בקונצפט הזה, תהליך ההידרוליזה של האנגיוטנסינוגן ע"י הרנין מתחלק לשתי זרועות תפקודיות. האחת, מיוצגת ע"י קולטני ACE/A II type 1 (AT1) והשנייה, מורכבת מ – ACE2/Ang-(1-7)/Mas. לשתי הזרועות יש השפעה דומה במוח אבל בהיקף פעילות ACE2/Ang-(1-7)/Mas מנוגדת לחלק גדול מהשפעות של ה – AII על קולטני AT1. השפעת ה – Ang-(1-7) דרך ה – Mas כוללת ואזודילציה, נוגדת-הפרעות קצב, נוגדת-פיברוזיס, נוגדת-קרישיות, סיוע לתיפקוד המיני ושיפור במטבוליזם של השומנים. במחקר הנוכחי שנוסה בחיות מעבדה נמצא שלאגוניסט של Mas שהומצא ע"י שיטת מיחשוב ביולוגי יש השפעה חיובית ביותר על הרפיית כלי הדם, הורדת לחץ הדם ונוגדת-הפרעות קצב. ממצא זה פותח לפנינו אפשרויות מחקר גם בבני אדם ואם יוכח כפעיל וללא תופעות לוואי הרי לפנינו מנגנון חדש יעיל בהרבה יותר מאשר עיכוב המערכת רנין-אנגיוטנסין ע" ACEI/ARB.
הוספת של טבלייה משולבת באיזוסורביד מונו-ניטרט עם ויאגרה לטיפול מאזנת את לחץ הדם בחולי יל"ד עמידים לטיפול.
מטרת המחקר היתה לבדוק השפעה של טבלייה משולבת של איזוסורביד מונו-ניטרט (10 מ"ג עם מעכב פוספודיאסטרזה – 5 (סילדנפיל במינון של 50 מ"ג) בחולים עמידים לטיפול ביל"ד. נכללו 6 חולים שהמשיכו לקבל את הטיפול הרגיל ביל"ד. הוספת כל תרופה בנפרד ושילובם הורידה בצורה מובהקת את לחץ הדם הברכיאלי והמרכזי לעומת הוספת אינבו. שילוב שתי התרופות הוריד את לחץ הדם ב – 26/18 ממ"כ בהשוואה לאינבו ללא תופעות לוואי משמעותיות. איזוסורביד מונו-ניטרט לבד או בשילוב עם ויאגרה הורידו גם את החזר גל העורק ואת לחץ הדם המרכזי.
Oliver JJ, Dear JW, Webb DJ. Clinical potential of combined organic nitrate and phosphodiesterase type 5 inhibitor in treatment-resistant hypertension. Hypertension. 2010 May 17. [Epub ahead of print].
הערת פרופ' יודפת:
ניטרטים אורגניים כמו איזוסורביד מונו-ניטרט הם כידוע תרופות להקלת תסמיני תעוקת חזה שמרחיבות את העורקים והוורידים ע"י פעילותם כתורמי NO. מתן משולב של NO ע"י הניטרטים האורגניים ועיכוב של פירוק cGMP (Cyclic guanosine monophosphate) ע"י מעכבי פוספודיאסטרזה – 5 מוריד מאד את לחץ הדם. במחקר הנוכחי שנערך במתכונת של "הוכחה של קונצפט" נמצא שהוספת שילוב שתי התרופות מעבר לטיפול הרגיל מורידה ומאזנת את לחץ הדם בחולים עמידים לטיפול. החוקרים מדווחים רק על שני מקרים של תופעות לוואי משמעותיות באחד, סומק קצר-טווח, כאב ראש וסחרחורת ע"י הטבלייה המשולבת בשני, כאב ראש קל בנטילת ויאגרה. ידוע שקיימת התויית-נגד לנטילת ויאגרה בחולים מטופלים בניטרטים בגלל סיכון של "נפילה" משמעותית בלחץ הדם. אני מטיל ספק במיעוט תופעות הלוואי בניסוי הנוכחי אם כי ייתכן שחולים עמידים לטיפול ביל"ד מגיבים אחרת. החוקרים מציעים ניסוי במספר חולים גדול יותר ולאורך זמן בחולים אמבולטוריים. לא נראה לי שנוכל להמליץ על טיפול זה בשלב הנוכחי.
טיפול בואלסרטן בחולי יל"ד עם דום נשימה חסימתי בשינה יעיל יותר מאשר הטיפול ב –CPAP.
מטרת המחקר היתה לבדוק השפעת ואלסרטן ו – CPAP על הורדת לחץ הדם בחולים שלא קיבלו טיפול קודם. במחקר האקראי, המבוקר ו - crossover נכללו 23 חולי יל"ד (ממוצע לחץ הדם במרפאה 155/102 ממ"כ) עם דום נשימה חסימתי בשינה (גיל ממוצע 57, BMI – 28) שטופלו למשך 8 שבועות או ב – CPAP או בוואלסרטן במינון של 160 מ"ג. הטיפול הוחלף לכל זרוע למשך 8 שבועות נוספים לאחר "שטיפה" של 4 שבועות. לחצי דם נמדדו במרפאה וע"י ABPM לפני ואחרי כל שלב בטיפולים. לחץ הדם הממוצע בניטור אמבולטורי ירד בצורה מובהקת ב – 2.1/4.9 ממ"כ ע"י CPAP ו – 9.1/7.2 ממ"כ ע"י ואלסרטן (מובהק). ההבדל בין 2 הטיפולים נמצא גם בעירנות וגם בשינה – ירידה של 1.3/4.6 מ"כ ע"י CPAP לעומת 7.4/8.4 ממ"כ ע"י ואלסרטן (הבדל מובהק).
Pepin JL, Tamisier R, Barone-Rochette G, et al. Comparison of Continuous Positive Airway Pressure and Valsartan in Hypertensive Sleep Apnea Patients. Am J Respir Crit Care Med. 2010 Jun 3. [Epub ahead of print].
הערת פרופ' יודפת:
אחת הסיבות ליל"ד משני היא דום נשימה חסימתי בשינה. הפסקות נשימה לסירוגין גורמות להיפוקסיה שמפעילה בצורה משמעותית את המערכת האדרנרגית ומערכת הרנין-אנגיוטנסין עד להתפתחות של יל"ד קבוע. הטיפול המקובל למצב זה הוא ע"י CPAP ( continuous positive airway pressure). קולטני AT1 נמצאים גם במסופים הקדם-סינפטיים של הנוירונים הסימפתטיים. קולטנים אלו מעורבים בוויסות הפעילות הסימפתטית של העצבים שהיא מוגברת בחולי דום נשימה בשינה. הטיפול בוואלסרטן כפי שנמצא במחקר הנוכחי הוריד במידה רבה את מהירות הדופק במשך היממה. ממצא זה מסביר לא רק את חסימת קולטני ה – AT1 ע"י ואלסרטן אלא יכול להסביר גם את הפחתת ההשפעה הסימפתטית בחולי דום נשימה. CPAP אינו מומלץ ויעיל פחות באנשים עם דום נשימה שאינם סובלים מישנוניות במשך היום. ההיענות לטיפול זה היא די נמוכה ולכן הממצא שטיפול תרופתי יעיל מאד ואפילו יותר מהטיפול ב – CPAP הוא חשוב ומצדיק טיפול זה גם באנשים עם הוכחה מעבדתית לקיום דום הנשימה. שיפור נוסף באיזון לחץ הדם בחולים אלו ניתן להשיג בשילוב הטיפול התרופתי עם ה – CPAP.
תיפקוד כלייתי לקוי הוא חזאי להתפתחות פירפור פרוזדורים חדש בחולי יל"ד
מטרת המחקר היפאני היתה לבדוק את ההיפותיזה שמחלת כליות כרונית יכולה להשפיע על התפתחות פירפור פרוזדורים חדש בחולי יל"ד. במחקר נכללו 1,118 חולי יל"ד (רובם מטופלים, משני המינים, גיל ממוצע 63) ללא היסטוריה של פירפור פרוזדורים התקפי, אי ספיקת לב, אוטם שריר הלב או מחלה מסתמית. מחלת כליות כרונית הוגדרה כ – GFR מתחת ל –60 ו/או פרוטאינוריה שווה או מעל +1. לכולם בוצע אקו-לב. תוך מעקב ממוצע של 4.5 שנים אירעו 57 מקרים של פירפור פרוזדורים (1.1% לשנה). בעיבוד רב-משתנים נמצא שמחלת כליות כרונית היא חזאית עצמאית לפירפור פרוזדורים עם יחס סיכון מובהק של 2.18 ללא קשר ל – LVH והרחבת הפרוזדור השמאלי.
Horio T, Iwashima Y, Kamide K, et al. Chronic kidney disease as an independent risk factor for new-onset atrial fibrillation in hypertensive patients. J Hypertens. 2010 May 17. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת:
פירפור פרוזדורים הוא הפרעת הקצב המשמעותית ביותר ביל"ד גם ללא קשר למחלה מסתמית או כלילית. גורמי סיכון להתפתחות זאת הם גיל מבוגר, ערכי לחץ דם בעיקר סיסטוליים גבוהים, LVH ועלייה בגודל הפרוזדור השמאלי. הפרעה בתיפקודי הכליות היא חזאית רבת-עצמה לפרוגנוזה הקרדיו-וסקולרית כוללת ירידה ב – GFR ו/או הפרשת חלבון גם בכמויות מיקרו. תוצאות המחקר הנוכחי מראות שמחלת כליות כרונית היא חזאית עצמאית לפירפור פרוזדורים בחולי יל"ד. יתרה מכך, כל כמה שדרגת אי ספיקת הכליות היא גבוהה יותר כך גובר הסיכון. לקשר הזה יש מספר השערות: הפעלה של איתותים למסילות של דלקת שמתבטאת בעלייה של CRP שהוא חזאי להתפתחות פירפור פרוזדורים, מעורבות של עקה חימצונית והפרעה בתיפקוד האנדותל והשפעה של עישון כפי שנמצא גם במחקר זה. מגבלות המחקר הן שלא בוצע אק"ג לפני תחילת המעקב אלא רק בביקורות התקופתיות, שלא בטוח שממצא זה בקרב חולים יפאנים יימצא גם בחולים מגזעים אחרים וקיימת אפשרות שטיפול בחוסמי המערכת רנין-אנגיוטנסין מיתנו במידה מסויימת את שיעור התפתחות פירפור הפרוזדורים.
טיפול משולב בפרינדופריל/אינדאפאמיד בחולי סוכרת מסוג 2 מוריד את האירועים הקרדיו-וסקולריים הגדולים גם בקשישים מעל גיל 75 – עיבוד ממחקר ADVANCE
בזרוע הלחץ דם של מחקר ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicroN-MR Controlled Evaluation study) נכללו 11,140 חולי סוכרת מסוג 2 בגיל 55 ומעלה שחולקו אקראית לטיפול משולב פרינדופריל/אינדאפאמיד או אינבו. נקודת הקצה הראשונית היתה סך כל האירועים המיקרו-מקרו-וסקולריים הגדולים. בעיבוד הנוכחי נערך עיבוד התוצאות בריבוד לגיל מתחת ל – 65, 65-74 ולפחות 75. במעקב ממוצע של 4.3 שנים סבלו 16.1% מהחולים מאירוע גדול. הטיפול הפעיל הוריד בצורה דומה את הסיכון היחסי לנקודת הקצה הראשונית, אירוע מקרו-וסקולרי גדול, תמותה ואירוע כלייתי בכל רובדי הגיל. חישוב אמדן הסיכון ל – 5 שנים הראה שטיפול פעיל מונע מקרה אחד של נקודת הקצה לכל 21 אנשים מגיל 75 ומעלה, לכל 71 אנשים בגיל 65-74 ולכל 118 אנשים מתחת לגיל 65. דפוס דומה נמצא גם לגבי נקודות הקצה השניוניות. לא נמצא גם הבדל בסבילות לטיפול ברובדי הגיל השונים.
Ninomiya T, Zoungas S, Neal B, et al; on behalf of the ADVANCE Collaborative Group. Efficacy and safety of routine blood pressure lowering in older patients with diabetes: results from the ADVANCE trial. J Hypertens 2010, 28:1141–1149.
הערת פרופ' יודפת:
במחקר ADVANCE נמצא שטיפול של פרינדופריל/אינדאפאמיד בטבלייה קבועה בחולי סוכרת מסוג 2 בחולים הוריד את הסיכון לתמותה ואת נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות והכלייתיות ללא כל קשר לערכי לחץ הדם בבסיס (Patel A, et al. Lancet 2007;370:829.) (de Galan BE, et al. J Am Soc Nephrol 2009;20:883.). תוצאות העיבוד הנוכחי הראו שההטבה המושגת בטיפול זה דומה בכל רובדי הגילים. יתרה מכך, ההטבה האבסולוטית של הטיפול המשולב היתה גדולה יותר בחולים מעל גיל 75 מאשר חולים צעירים יותר. גם הסבילות היתה דומה. ממצאי עיבוד זה דומים לממצאי HYVET שהראו שהטיפול המשולב בפרינדופריל/אינדאפאמיד היה יעיל ובטוח בחולי יל"ד ללא סוכרת (Beckett N, et al. N Engl J Med 2008;358:1887.). לצערי, שילוב זה אינו בארץ אם כי ניתן לשלב אינדאפאמיד שקיים בארץ (לא בקופות) עם כל ACEI אחר.