חידושים ועדכונים יוני 2009
מאת פרופ' יאיר יודפת
בכנס האחרון של החברה האירופית ליל"ד שהתקיים ב - 12-16 ליוני במילאנו הציג Mancia את העידכונים המוצעים להמלצת החברה משנת 2007 שיפורסמו בחודש אוקטובר ב – J Hypertens. עידכונים אלו נובעים מתוצאות המחקרים האחרונים שפורסמו בשטח זה.
- אין שינוי בסף להגדרת יל"ד של 140/90 ממ"כ באוכלוסיה הכללית כאשר מטרת הטיפול היא להוריד את לחץ הדם מתחת לערכים אלו ו – 130/85 ממ"כ בחולים עם סיכון גבוה. עם מטרת טיפול להורדת לחץ הדם מתחת ל – 130/80 ממ"כ. אין עדיין נתונים מוצקים לשאלה האם הטיפול צריך להיות אגרסיבי יותר להשגת מטרה נמוכה יותר בחולים עם סיכון גבוה.
- תופעת ה – J-curve מתבססת יותר ויותר בהתאם לממצאי מחקרי INVEST, ONTARGET, VALUE ו – TNT. במחקרים אלו נמצא שקיימת "רצפה" שאין להוריד את לחץ הדם מתחתיה בחולים עם סיכון גבוה מבלי להעלות את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. גבול הורדת לחץ הדם לפי דעתו של Mancia הוא- 120/70 ממ"כ בחולים אלו.
- בעקבות ממצאי מחקר HYVET שהראו תוצאות טובות(קרדיו-וסקולריות) ע"י הורדת לחץ הדם בקשישים מעל גיל 80 ניתן להמליץ על טיפול תרופתי (למשל פרינדופריל + אינדאפאמיד) בקבוצת גיל זאת עם ההסתייגות שמרבית החולים במחקר זה היו מעט גבוהים מעל גיל 80 וקשה לדעת מהי ההשפעה על גיל מתקדם יותר.
- ההמלצות משאירות את חוסמי בטה בתוך מכלול התרופות האפשריות כטיפול ראשוני וזאת בניגוד להמלצות NICE הבריטיות על הוצאת משפחה זאת מקו הטיפול הראשון, השני ואף השלישי. נושא זה נשאר במחלוקת כאשר תוצאות מחקרי LIFE ו – ASCOT הם כנגד השימוש בהם כתרופות הקו הראשון ואילו תוצאות הפוכות וטובות הושגו במחקרי HAPPY, IPPPSH, STOP, INVEST ו – UKPDS.
- במחקרים רבים נמצאו ראיות נוספות על ההשפעה המונעת של ACEIs, ARBs ו – CCBs דבר שמגביר את הצורך לכלול משפחות אלו לטיפול ביל"ד ובמצבים שונים כמו אי ספיקת לב ומחלת כליות.
- קיימות ראיות מוצקות על הבדלים בהשפעות שונות של משפחות התרופות נגד יל"ד. לדוגמא, חוסמי בטה הם נחותים לחוסמי תעלות הסידן במניעת שבץ מוחי אבל טובים יותר מחוסמי תעלות הסידן בדומה לתרופות אחרות במניעת אי ספיקת לב. לכל משפחת תרופות יש תועלת והיעדר תועלת ויש לשקול את הטיפול בהתאם.
- יש להעדיף שילוב תרופות כבר בטיפול הראשוני בעיקר בחולים עם סיכון גבוה. תוצאות מחקרי ACCOMPLISH, ADVANCE, HYVET, ASCOT ו – ONTARGET מראות שיש להוריד את לחץ הדם במהירות ושהטיפול בשילוב של תרופות מוריד בצורה משמעותית את שיעור הנשירה בעיקר בגלל תופעות הלוואי. מתוצאות מחקרים אלו נובע שיש להעדיף שילוב של ACEI או ARB עם CCB או דיורטיקה למרות שניתן לשלב משפחות אחרות.
- בעקבות תוצאות מחקר ONTARGET קיימת המחלוקת האם לאסור טיפול משולב ב-ACEI/ARB. טיפול בתרופה יחידה כנגד המערכת הרנין-אנגיוטנסין הוא יעיל להורדת הפרשת החלבון בשתן אבל השאלה היא האם קיימת הצדקה לחסימה נוספת ע"י שילוב שתי התרופות.כאשר טיפול זה אינו "עושה את העבודה". אין לשכוח את תוצאות מחקר ONTARGET כך שבמידה ומשתמשים בשילוב יש להיזהר בכיול המינונים ולעקוב בתכיפות אחרי התיפקוד הכלייתי ולחץ הדם.
הערת פרופ' יודפת
יש לי שתי הערות בלבד. אני מסכים שיש להתייחס ל – J-curve כאשר לחץ הדם יורד מתחת ל – 120/70 ממ"כ בחולים איסכמיים. לפי תוצאות העיבוד ממחקר SYST-EUR לא נמצאה עקומה כזאת בחולי יל"ד "רגילים" כאשר לחץ דם דיאסטולי עד 50 ממ"כ לא היה קשור בתופעות לוואי קרדיו-וסקולריות. מספר נפרולוגים איתם התייעצתי בכנס מטפלים בשילוב של ACEI/ARB בחולים עם מקרואלבומינוריה ורמת קראטינין גבוהה (מעל 2 מ"ג/ד"ל) ואינם חוששים מההפרעה הזמנית באומדן הסינון הגלומרולרי.
ניטור אמבולטורי של חלק ממשתתפי מחקר ONTARGET מעלה ספקות לגבי התוצאות
בכנס האחרון של החברה האירופית ליל"ד שהתקיים ב- 12-16 ליוני במילאנו הוצגו תוצאות של ניטור אמבולטורי של 292 חולים במחקר ONTARGET. החולים היו בגיל ממוצע של 65 כאשר כ – 80% היו גברים. מתוכם טופלו 100 ברמיפריל במינון של 10 מ"ג ליום, 102 בטלמיסרטן במינון של 80 מ"ג ליום ו – 90 בשילוב שתי התרופות. הממצא המפתיע היה שלעומת ערכי לחץ דם גבוהים שנמדדו במרפאה בבסיס היו ערכי לחץ הדם שנמדדו בניטור האמבולטורי תקינים:
Combination |
Telmisartan |
Ramipril |
|
138.7/79.8 |
137.8/81.3 |
139.2/79.9 |
CLINICAL |
124.8/73.4 |
124.8/73.4 |
126.2/72.7 |
ABPM |
ירידת לחץ הדם לאחר 6 חודשים ולאחר שנתיים היתה דומה ע"י כל אחת משתי התרופות ויותר מפי שניים בשילוב שתי התרופות. ערכי לחץ הדם במשך 24 שעות היו עקביים מתחת ל – 120/70 ממ"כ.
Mancia G, Parati G, Bilo G, et al. Effects of ramipril, telmisartan and their combination on ambulatory blood pressure in an ONTARGET substudy. European Meeting on Hypertension 2009; June 12-16, 2009; Milan, Italy. Abstract LB2.8.
הערת פרופ' יודפת
במחקר ONTARGET נמצא כידוע שהטיפול ב – ARB אינו יעיל פחות מהטיפול ב – ACEI במניעת תחלואה ותמותה קרדיו-וסקולרית בחולים עם סיכון גבוה. נמצא ג"כ שהטיפול המשולב לא תרם למניעה מעבר לתרומתה של כל תרופה בנפרד, הוא הוריד טוב יותר את הפרשת החלבון בשתן אבל הביא במקביל לירידה באומדן הסינון הגלומרולרי. ההבדל המשמעותי בלחץ הדם שנמדד במרפאה לעומת המדידה בניטור האמבולטורי מעלה ספקות רבות לגבי תוצאות המחקר. מרבית המשתתפים במחקר לא סבלו מיל"ד או היו בטווח של ה –"טרום יל"ד" אבל עם גורמי סיכון נוספים כמו סוכרת ולכן ההשפעה המונותרפית על הורדת התחלואה והתמותה הקרדיו-וסקולרית היתה חיובית. לעומת זאת, לא ייפלא שהטיפול המשולב בחולים אלו אמנם הוריד את הפרשת החלבון שנגרמת ע"י הפרעה באבוביות הפרוקסימליות אבל החמיר לפחות זמנית את התיפקוד הכלייתי בגלל השפעת הורדת לחץ הדם בגלומרולי. אין לי ספק שתוצאות אלו יעוררו ויכוחים רבים.
הורדת לחץ הדם בלבד היא התורמת הבלעדית (או כמעט הבלעדית) למניעת אירועים כליליים ושבץ מוחי – תוצאות של מטה-אנליזה של 142 מחקרים אקראיים.
מטרת המטה-אנליזה היתה לבדוק את היעילות הכמותית של התרופות השונות נגד יל"ד על מניעת מחלת לב כלילית ושבץ מוחי. המחקרים האקראיים שנכללו כללו טיפול תרופתי לעומת אינבו והשוואות בין תוצאות בטיפול ע"י תרופות שונות. במטה-אנליזה נכללו 464,000 אנשים (עד שנת 2007) שחולקו לאלו ללא היסטוריה של מחלה וסקולרית, לאלו עם היסטוריה של מחלה כלילית ולאלו עם היסטוריה של שבץ מוחי. נמצא שלחוסמי בטא יש השפעה מעבר להורדת לחץ הדם בהורדת הסיכון לאירוע לבבי חוזר באנשים עם היסטוריה של מחלה כלילית כאשר יש ירידה של 29% בסיכון לעומת 15% ע"י תרופות אחרות. השפעה זאת מוגבלת למספר שנים בלבד ואח"כ משתווה להשפעת יתר התרופות. באנליזה של כל המחקרים (פרט לאלו בהם נבדקה השפעת חוסמי בטה בחולים כליליים) נמצאה ירידה של 22% באירועים הכליליים ו – 41% באירועי השבץ המוחי לכל ירידה של 10 ממ"כ בלחץ הסיסטולי ו – 5 ממ"כ בדיאסטולי. ממצא זה דומה לירידה של 25% באירועים הכליליים ו – 36% בשבץ המוחי שצפוייה מירידה דומה בלחץ הדם במטה-אנליזות של קוהורטות. השפעת כל שמשפחות התרופות העיקריות נגד יל"ד (תיאזידים, חוסמי בטה, ACEIs, ARBs ו – CCBs) היא דומה במניעת אירועים כליליים או שבץ מוחי אם כי ל – CCBs יש יתרון מה במניעת שבץ מוחי. שיעור הורדת הסיכון לאירוע כלילי או שבץ מוחי היה דומה באנשים ללא או עם מחלה קרדיו-וסקולרית וללא קשר עם רמת לחץ הדם לפני הטיפול. לאחר חיבור תוצאות אלו לתוצאות מחקרי קוהורטה או לתוצאות מחקרים בהם נבדקה השפעת מינון שונה של התרופות נמצא שטיפול בשילוב של שלוש תרופות בחצי המינון באנשים בגיל 60-69 עם לחץ דיאסטולי של 90 ממ"כ לפני הטיפול הוריד את הסיכון לאירועים כליליים בסביבות 46% ולשבץ מוחי ב – 62% לעומת מינונים סטנדרטיים בתרופה יחידה.
Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009;338:b1665
הערת פרופ' יודפת
מטה-אנליזה זאת שהיא הגדולה ביותר שנערכה אי פעם בוצעה ע"י שלושה מגדולי האפידמיולוגים בבריטניה. הממצאים מאשרים ממצאים קודמים שמשפחות התרופות השונות לטיפול ביל"ד במינונים הסטנדרטיים לבד או בשילובים שונים מורידות את לחץ הדם במידה דומה ומורידות את הסיכון למחלת לב כלילית ולשבץ מוחי באנשים עם מחלה וסקולרית או באלו עם יל"ד. תוצאות ייחודיות של מטה-אנליזה זאת הן:
- שהשפעת התרופות להורדת לחץ הדם על הורדת הסיכון לאירועים הקרדיו-וסקולריים היא כולה או בעיקרה בגלל הורדת לחץ הדם פרט ליוצא מהכלל אחד – ההשפעה החיובית מעבר להורדת לחץ הדם של חוסמי בטה לתקופה קצרה באנשים לאחר אוטם שריר הלב. ממצא זה הוא ייחודי ובוודאי יעורר ויכוחים רבים.
- שהורדה של 10 ממ"כ בלחץ הדיאסטולי מפחיתה את הסיכון לאירועים כליליים ושבץ מוחי בערך בחצי והיא שווה באנשים עם או ללא היסטוריה של מחלה וסקולרית ובאלו עם יל"ד שאינו גבוה כמו באלו עם יל"ד גבוה. ללא ספק ממצא זה מראה שהשפעת הורדת לחץ הדם על הסיכון הקרדיו-וסקולרי לא קשורה ברמת לחץ הדם לפני תחילת הטיפול דבר שמחזק את הדעה שהטיפול בהורדת לחץ הדם יינתן על בסיס הסיכון ללא קשר לרמת לחץ הדם.
- ששילוב של טיפול נגד יל"ד במספר תרופות בחצי המינון הסטנדרטי יעיל יותר בהורדת הסיכון לאירועים כליליים או שבץ מוחי מאשר מינון מרבי של תרופה אחת או שתיים. שילוב של שתי תרופות במינונים נמוכים מוכר לנו ממחקרים קודמים והשפעת שילוב כזה של בנזפריל/אמלודיפין הוכח כיעיל יותר בהורדת הסיכון הקרדיו-וסקולרי מאשר שילוב של בנזפריל/הידרוכלורתיאזיד במחקר ACCOMPLISH. האם לא היינו משיגים תוצאות יותר טובות בשילוב של מינונים נמוכים של שלושת התרופות?
הורדת לחץ הדם בלבד ולא סוג הטיפול מביאה לרגרסיה של LVH.
בכנס האחרון של החברה האמריקאית ליל"ד הוצגו התוצאות של מחקר Comparable Blood Pressure Control and Left Ventricular Mass Reduction (CLEVER). במחקר נכללו 287 חולי יל"ד עם LVH שטופלו להשגת המטרה לפי המלצת ה – JNC-7. כל החולים נבדקו בבסיס ע"י אקו-לב לאישור קיום ה – LVH וטופלו למשך שבוע בליזינופריל במינון של 10 מ"ג שהוכפל בשבוע השני לפני ביצוע MRI לבבי. לאחר מכן הם חולקו אקראית לטיפול פתוח של ליזינופריל (מינון ממוצע של 29 מ"ג) בלבד או ליזינופריל עם קרבדילול (מינון ממוצע של 60 מ"ג) או ליזינופריל עם אטנולול (מינון ממוצע של 82 מ"ג). ניתן היה להוסיף הידרוכלורתיאזיד (12.5 אט 25 מ"ג)לאלו שלא הגיעו לאיזון לחץ הדם או אמלודיפין (5 או 10 מ"ג). לאחר שנת מעקב נמצאה ירידה משמעותית בלחץ הדם ב – 3 זרועות הטיפול וירידה משמעותית ב – LVH בבדיקת ה – MRI ללא כל הבדל משמעותי בין שלושת זרועות המחקר. ההשפעה החיובית נמצאה גם בקרב חולי סוכרת ללא קשר לשיטת הטיפול. לא נמצאו הבדלים בתופעות הלוואי בין זרועות הטיפול השונות אם כי מטופלי האטנולול התלוננו יותר על עייפות.
Miller A. Lower blood pressure, not the drug regimen, regresses left ventricular hypertrophy. Presented in American Society of Hypertension’s 24th annual scientific meeting and exposition, San Francisco, California, USA, 6-9 May 2009.
הערת פרופ' יודפת
מקובל לחשוב בעקבות תוצאות של מחקרים קודמים שתרופות אנטי נוירו-הורמונליות וואזודילטוריות כמו ACEIs ו – ARBs וכן CCBs הן יעילות יותר לרגרסיה של LVH מאשר דיורטיקה וחוסמי בטה. במחקר LIFE נמצאה עדות ברורה להשפעת הרגרסיה של LVH ע"י לוסרטן לעומת אטנולול. במחקר זה בדומה לתוצאות המטה-אנליזה שהופיעה לעיל, נמצא שאין כל חשיבות לסוג או הרכב הטיפול בהשפעתם על הרגרסיה של ה – LVH כל עוד הורדת לחץ הדם היא דומה. תוצאות אלו מעבירות את כפות המאזניים לטובת אלו הטוענים שרק הורדת לחץ הדם משפיעה בהורדת הסיכון הקרדיו-וסקולרי כנגד אלו שטוענים שלתרופות נוגדות המערכת רנין-אנגיוטנסין יש השפעה מטיבה נוספת מעבר להורדת לחץ הדם.
יל"ד קשור בירידת רגישות הבארו-רצפטורים ועלייה בפעילות הסימפתטית בשינה
במחקר מברזיל נכללו 10 נורמוטנסיביים ו – 9 היפרטנסיביים מתואמים בגיל, מין ו – BMI. כולם נבדקוע"י פוליסומנוגרפיה ביחד עם אק"ג וניטור אמבולטורי רציף. המדידות נערכו לפני ואחרי השינה, ובשלב המוקדם והאחרון של תנועות העיניים המהירות (REM) והלא מהירות.לחץ הדם הסיסטולי היה גבוה יותר בהיפרטנסיביים והראה צניחה דומה לנורמוטנסיביים בתחילת תנועות העיניים הלא מהירות. המכניזם שהיה קשור בצניחה היה שונה: בנורמוטנסיביים בגלל ירידה בתפוקת הלב ואילו בהיפרטנסיביים בגלל ירידה בתנגודת ההיקפית. בחולי יל"ד נמצאה שונות נמוכה במהירות הדופק והפחתה ברגישות הבארו-רצפטורים בזמן השינה אבל לא מיד לפני או מיד אחרי השינה. בעיבוד נוסף נמצאה פעילות מוגברת סימפתטית בחולי יל"ד בשינה. הן בנורמוטנסיביים והן בהיפרטנסיביים נמצאה עליונות סימפתטית מתקדמת שהתבטאה בזמן תחילת וסוף ה – REM, ובשלבי העירנות המידית לפני ואחרי השינה.
Drager LF, Ueno LM, Lessa PS, et al. Sleep-related changes in hemodynamic and autonomic regulation in human hypertension. J Hypertens. 2009 May 15. [Epub ahead of print].
הערת פרופ' יודפת
כידוע מתחלקת השינה לתקופות של שנת REM או שינה ללא תנועות עיניים מהירות. לחץ הדם צונח באופן פיסיולוגי מעירנות לשלב ללא תנועות עיניים מהירות. צניחה זאת נגרמת ע"י ירידה במהירות הדופק או ע"י ירידה בטונוס המכווץ הסימפתטי. בתקופות של REM קיימת עלייה בלחץ הדם שממותן (buffered) ע"י רפלקס בארו-רצפטורי. במחקר זה נמצא שמצד אחד הרגישות לתגובה הבארו-רצפטורית בחולי יל"ד היא מופחתת ומצד שני קיימת עלייה בפעילות הסימפתטית בזמן השינה. עלייה זאת היא משמעותית בעיקר בשלבים הסופיים של השינה עוד לפני "קפיצת הבוקר" בלחץ הדם. השאלה היא האם לממצאים אלו יש משמעות בהחלטה על סוג וזמן הטיפול התרופתי נגד יל"ד.
האם טיפול תרופתי לפני השינה עדיף באיזון לחץ הדם?
המחקר בוצע בקרב 115 חולי יל"ד שאינם מטופלים בגיל ממוצע של 47 שחולקו אקראית לטיפול ברמיפריל (5 מ"ג) או בבוקר או בערב. החולים עברו ניטור אמבולטורי 48 שעות לפני תחילת הטיפול ולאחר 6 שבועות. ממוצע לחץ הדם במשך היממה היה דומה בשתי זרועות הטיפול. נטילת התרופה בערב היתה יעילה יותר משמעותית בהורדת לחץ הדם בשינה. היחס עירנות/שינה בלחץ הדם היה נמוך יותר בטיפול הבוקר אבל עלה יותר משמעותית בצניחת הלילה. שיעור החולים שלחץ דמם היה מאוזן בטיפול בערב היה 65% לעומת 43% בבוקר (משמעותי).
Hermida RC, Ayala DE. Chronotherapy with the angiotensin converting enzyme inhibitor ramipril in essential hypertension improved blood pressure control with bedtime dosing. Hypertension. 2009 May 11. [Epub ahead of print].
הערת פרופ' יודפת
הרעיון של טיפול תרופתי לפני השינה אינו חדש. במחקרים קודמים נמצא שפיצול הטיפול של אותה תרופה או תרופות אחרות לבוקר ולערב נגד יל"ד משפר את איזון לחץ הדם ומשפר את דפוסי השינה בעיקר את צניחת הלילה בלחץ הדם. אותה קבוצת חוקרים מספרד מצאה תוצאות דומות גם בטיפול ע"י ARBs ו – nifedipine GITS לפני השינה (Hermida RC et al. Hypertension 2007;50:715 ) ו – Am J Hypertens 2008;21:948)). אני מניח של משפחות התרופות נגד יל"ד חוץ מהדיורטיקה יעשו אותו הדבר והשאלה היא האם לשנות את זמן הטיפול המונותרפי או אולי גם המשולב לשעות הערב?
היעדר צניחת הלילה (non-dipping) הוא חזאי משמעותי לאירועים קרדיו-וסקולריים ותמותה כללית ביל"ד עמיד לטיפול.
במחקר מברזיל נכללו 556 חולי יל"ד עמידים לטיפול שעברו בירור קליני מעבדתי וניטור אמבולטורי של לחץ הדם. נקודות הקצה הראשוניות היו סך של האירועים הקרדיו-וסקולריים ללא ועם תמותה ותמותה כללית. במעקב ממוצע בן 4.8 שנים הגיעו 109 חולים לסך כל נקודות הקצה הראשוניות עם תמותה כללית של 70 ו- 46 עם תמותה קרדיו-וסקולרית. מתוכם 65% היו non-dippers. היעדר צניחת הלילה היתה חזאית עצמאית משמעותית לסך כל נקודות הקצה הראשוניות לאחר תיקון ל – 10 גורמים מבלבלים – עם יחס סיכון של 1.74 ויחס סיכון של 2.31 לתמותה קרדיו-וסקולרית. בתת-אנליזה נמצא יחס סיכון משמעותי לאירועים קרדיו-וסקולריים של 1.71 בקרב אלו עם צניחה מופחתת ושל 1.89 באלו עם היפוך הצניחה (ממוצע של שינה גבוה מממוצע של עירנות). השפעת היעדר הצניחה בלטה יותר בקרב חולים צעירים ואלו עם יל"ד עמיד לטיפול שהיה אמיתי.
Muxfeldt ES, Cardoso CRL, Salles GF. Prognostic value of nocturnal blood pressure reduction in resistant hypertension. Arch Intern Med. 2009;169:874-880.
הערת פרופ' יודפת
שינויים בדפוסי לחץ הדם בשינה כולל צניחה מופחתת (ירידה פחותה מ – 10% בממוצע לחץ הדם בשינה לעומת לחץ הדם בעירנות) או היפוך יחס שינה/עירנות הם גורמי סיכון עצמאיים לאירועים קרדיו-וסקולריים. יל"ד עמיד לטיפול שכיח בחולי סוכרת ומהווה אתגר טיפולי וכפי שראינו ב"חידושים" לעיל קיימים מספר מנגנונים שמעורבים בהפרעות בדפוסי השינה של חולים אלו ושאחת ההצעות היתה להעביר את הטיפול התרופתי לשעות הערב. אותה קבוצת חוקרים מצאה גם ש – non-dipping קשור באופן עצמאי בעלייה בקשיחות האאורטה ביל"ד עמיד לטיפול כאשר גורמים עצמאיים נוספים היו גיל מבוגר, סוכרת, מיקרואלבומינוריה, רמת HDL נמוכה ולחץ דופק גבוה במשך היממה (Castelpoggi CH, et al.Hypertens Res 2009 May 15. [Epub ahead of print].). בכנס האחרון של החברה האמריקאית ליל"ד הוצגה עבודה מספרד בה נמצא שסמנים ל – non-dipping בדומה למחקר מברזיל היו גיל מתקדם, רמת סוכר גבוהה בצום, שקיעת דם מוחשת, רמת קראטינין גבוהה ורמת HDL נמוכה. גם החוקרים בעבודה זאת ממליצים על טיפול בשעות הערב כדי לשפר את צניחת הלילה בלחץ הדם ועל ידי כך את הפרוגנוזה הקרדיו-וסקולרית.
חסימה אדרנרגית לפני השינה משפרת את התנגודת לאינסולין בעליית לחץ הדם בשעות הבוקר
במחקר מבוקר במסגרת Japan Morning Surge-1 Study ניתנה אקראית בנוסף לטיפול השוטף נגד יל"ד תוספת של דוקסאזוסין בערב או ללא תוספת ל – 611 חולים עם לחץ דם גבוה בבוקר. התנגודת לאינסולין (בשיטת HOMA-IR) נבדקה בבסיס ולאחר6 חודשים. הקשר בין התנגודת לאינסולין ללחץ הדם הסיסטולי נבדק ברגרסיה רבת-משתנים עם תיקון למשתנים מבלבלים. נמצאה ירידה משמעותית בתנגודת לאינסולין בזרוע הדוקסאזוסין לעומת הבקרה. ירידה זאת היתה קשורה משמעותית בשינויים בלחץ הדם הסיסטולי בבוקר ולא בערב.
הערת פרופ' יודפת
ממצאים במחקרים קודמים הראו שתנגודת לאינסולין היא גורם סיכון עצמאי ליל"ד. חוסמי אלפה 1 כמו דוקסאזוסין מפחיתים את הטונוס של השרירים החלקים במיטה הווסקולרית ההיקפית ועל ידי כך את התנגודת ההיקפית ללא השפעה משמעותית על תפוקת הלב ומהירות הדופק. במחקר איטלקי נמצא שתוספת של טיפול בדוקסאזוסין בחולי יל"ד עמידים לטיפול עם תנגודת לאינסולין לא רק שיפר את הפרופיל המטבולי אלא הביא לירידה משמעותית בלחץ הדם (Pessina AC, et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2006;16:137). המחקר הנוכחי מהקבוצה של Kario מיפאן עוסקת שנים בחיפוש פיתרון ל"קפיצת" הבוקר בלחץ הדם. ב"חידושים" בחודש יולי 2008 הבאתי תוצאות מחקר מקבוצתו שבהם נמצא שטיפול בדוקסאזוסין בערב מוריד אמנם את לחץ הדם בבוקר אבל גורם להפרעה בתיפקוד החדר שמאלי בחולים שאינם מטופלים בדיורטיקה (Matsui Y. et al. J Hypertens 2008;26:1463). כזכור, זרוע הדוקסאזוסין במחקר ALLHAT הופסקה בגלל שיעור גבוה של חולים שפיתחו אי ספיקת הלב. האם מתן דוקסאזוסין בערב עם דיורטיקה הוא הפיתרון ל"קפיצת הבוקר" בלחץ הדם? נצטרך לחכות לתוצאות מחקרים נוספים ממרכזים אחרים בעולם כדי לפתור בעייה זאת.
טיפול ארוך טווח ב- ARBs אינו יעיל במניעת הידרדרות בתיפקודי הכליות ואינו משפיע על מניעת מיקרואלבומינוריה בחולי סוכרת
שמי מחקרים שפורסמו לאחרונה עסקו בהשפעת טיפול ב – ARBs על תיפקודי הכליות. הראשון נערך במסגרת המחקר הבין-לאומי, האקראי TRANSCEND (Telmisartan Randomised Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease) ומטרתו היתה לבדוק השפעה ארוכת-טווח של טלמיסרטן לעומת אינבו על הכליות בחולים עם סיכון וסקולרי גבוה. במחקר שנמשך בממוצע 56 חודשים נכללו 5927 חולים עם מחלה קרדיו-וסקולית או סוכרת עם נזק באברי מטרה אבל ללא מקרו-אלבומינוריה או אי ספיקת לב עם אי סבילות ל – ACEI. סך נקודות הקצה הראשוניות היה הצורך בדיאליזה או הכפלת רמת הקראטינין, שינוי באומדן הסינון הגלומרולרי ושינוי בהפרשת החלבון. לא נמצא הבדל משמעותי בנקודות הקצה ראשוניות ע"י טיפול בטלמיסרטן לעומת הבקרה. הכפלת רמת הקראטינין היתה גדולה יותר משמעותית בזרוע הטלמיסרטן כולל ירידה גדולה יותר באומדן הסינון הגלומרולרי לעומת הבקרה. לעומת זאת, נמצא ירידה משמעותית גדולה יותר בהפרשת החלבון בשתן ע"י הטיפול בטלמיסרטן לעומת הבקרה.
מטרת המחקר האקראי והמבוקר DIRECT (Diabetic Retinopathy Candesartan Trials) היתה לבדוק האם טיפול בקנדסרטן בהשוואה לאינבו ישפיע על היארעות של מיקרואלבומינוריה או שינויים בהפרשת החלבון בחולי סוכרת מסוג 1 ו -2. במחקר נכללו 3326 חולי סוכרת מסוג 1 ו – 1905 מסוג 2 מ – 309 מרכזי רפואה שניוניים, רובם נורמוטנסיביים ללא הפרשת חלבון כל שהיא. הטיפול כלל קנדסרטן במינון של 16 מ"ג עם הגדלה למינון של 32 מ"ג ליום לעומת אינבו. נקודת הקצה הראשונית היתה התפתחות של מיקרואלבומינוריה חדשה (3-4 איסופים להפרשת חלבון שווה/מעל 20 מיקרוגרם/לדקה). נקודת הקצה המשנית היתה שיעור השינוי בהפרשת חלבון. לאחר מעקב ממוצע של 4.7 שנים נמצא שלטיפול בקנדסרטן היתה השפעה מועטת ולא משמעותית על הסיכון להתפתחות מיקרואלבומינוריה.לעומת זאת, שיעור השינוי השנתי בהפרשת החלבון היה נמוך ב -5.53% לטובת הטיפול בקנדסרטן לעומת הבקרה.
Mann JFE, Schmieder RE, Dyal L, et al. Effect of telmisartan on renal outcomes. Ann Intern Med 7 July 2009 Volume 151 Issue 1
Bilous R, Chaturvedi N, Sjølie AK, et al. Effect of candesartan on microalbuminuria and albumin excretion rate in diabetes. Three randomized trials. Ann Intern Med 7 July 2009 Volume 151 Issue 1
הערת פרופ' יודפת:
תוצאות שני מחקרים אלו מכניסות אותי לדילמה קשה בכל הנוגע להשפעת חסימת הציר רנין-אנגיוטנסין על תיפקודי הכליות מעבר להשפעתה על הורדת לחץ הדם. כל מה שלמדתי מהמחקרים הרבים שנערכו בשטח זה הוא שהטיפול בחוסמים אלו בחולי יל"ד בנוסף להורדת לחץ הדם או בנורמוטנסיביים אינו מונע התפתחות של מיקרואלבומינוריה, שהוא מפחית את הפרשת החלבון במקרים שיש פרוטאינוריה ושהשפעתו על הסינון הגלומרולרי אינה גדולה גם אם קיימת ירידת מה בסינון זה שהיא תיפקודית ורברזבילית ללא פגיעה פתולוגית בגלומרולוס. במטה-אנליזה של 11 מחקרים אקראיים שפורסמה לאחרונה נמצא שתוספת של חסימה נוספת של הציר במחלת כליות כרונית בחולים שמטופלים ב – ACEIs או ARBs ע"י אלדוסטרון מפחיתה את הפרשת החלבון אבל ללא כל השפעה על הסינון הגלומרולרי (Navaneethan SD, et al. Clin J Am Nephrol 2009;4:542). במחקר המתוכנן ALTITUDE תיבדק ההשפעה הקרדיו-וסקולרית והכלייתית של חסימה כפולה של הציר רנין-אנגיוטנסין ע"י אליסקירן עם ACEIs או ARBs בחולים עם סיכון קרדיו-וסקולרי גבוה, סוכרת מסוג 2 ואו מיקרואלבומינוריה או מקרואלבומינוריה או אומדן סינון גלומרולרי מתחת ל – 60 ובנוסף אלו עם אומדן סינון גלומרולרי מתחת ל – 60 ללא מיקרואלבומינוריה (Parving HH, et al. Nephrol Dial Transplant 2009;24:1663). מכל מקום, תוצאות מחקרים אלו מחזקות אצלי את ההרגשה שההשפעה היחידה של חוסמי המערכת רנין-אנגיוטנסין היא ע"י הורדת לחץ הדם (גם בחולי סוכרת נורמוטנסיביים – ראה מחקר ADVANCE) ושאין לה השפעה נוספת מעבר להורדה זאת.
לטיפול ב – ACEI אין כל השפעה על עובי אינטימה-מדיה בחולים עם רמת גלוקוזה מופרעת בצום ו/או עם הפרעה בסבילות לגלוקוזה.
מטרת מחקר STARR (STudy of Atherosclerosis with Ramipril and Rosiglitazone) היתה לבדוק השפעת הטיפול ברמיפריל ורוסיגליטזון על עובי אינטימה-מדיה בחולים עם הפרעה ברמת הגלוקוזה בצום ו/או עם הפרעה בסבילות לגלוקוזה. במחקר נכללו 1405 חולים עם הפרעות אלו אבל ללא מחלה טרשתית או סוכרת שטופלו אקראית לרמיפריל 15 מ"ג ליום או אינבו או לרוסיגליטזון 8 מ"ג ליום או אינבו. לאחר 3 שנות מעקב לא נמצאה כל השפעה של הטיפול ברמיפריל על עובי האינטימה-מדיה לעומת הטיפול באינבו בעוד שלטיפול ברוסיגליטזון היתה השפעה מתונה על התקדמות על עובי האינטימה מדיה.
Lonn EM, Gerstein HC, Sheridan P; DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) and STARR Investigators. Effect of ramipril and of rosiglitazone on carotid intima-media thickness in people with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: STARR (STudy of Atherosclerosis with Ramipril and Rosiglitazone). J Am Coll Cardiol. 2009;53:2028-35.
הערת פרופ' יודפת:
מחקר זה הוא משני למחקר DREAM שבו נמצא שטיפול ע"י רמיפריל למשך 3 שנים לא מנע התפתחות של סוכרת ולא את התמותה בחולים עם הפרעה ברמת הגלוקוזה בצום ו/או הפרעה בסבילות לגלוקוזה אבל שיפר משמעותית את רמת הגלוקוזה (NEJM 2006;355:1551) בעוד שטיפול ע"י רוסיגליטזון מנע משמעותית את ההיארעות של סוכרת מסוג 2 והגדיל את הסיכוי לחזרה לרמת גלוקוזה תקינה בחולים אלו (Lancet 2006;368:1096). במחקר הנוכחי לא נמצאה כל השפעה על התקדמות טרשת העורקים ע"י הטיפול ברמיפריל בחולים אלו ואילו לרוסיגליטזון היתה השפעה מונעת חיובית בדומה להשפעתו במניעת סוכרת. הן במחקר DREAM והן בדומה למחקר הקודם HOPE נעשה ניסיון להוכיח שלחוסמי מערכת הרנין-אנגיוטנסין יש ערך מוסף מעבר להורדת לחץ הדם בהורדת הסיכון הקרדיו-וסקולרי בחולים עם סיכון מוגבר. הוויכוח על תוצאות מחקר HOPE עדיין נמשך ואילו תוצאות מחקר DREAM תומכות יותר בממצאי מחקרים אחרים ובעיקר בממצאי המטה-אנליזה שפורסמה לעיל שלטיפול בחסימת הציר רנין-אנגיוטנסין אין כל השפעה מונעת פרט להשפעתו על הורדת לחץ הדם.
טיפול ראשוני בכל התרופות נגד יל"ד הוא יעיל בהורדת הסיכון הקרדיו-וסקולרי פרט ל – ARBs במניעת אירוע כלילי.
בכנס האחרון של החברה האמריקאית ליל"ד הוצגו 2 מטה-אנליזות שעסקו בהשפעת הטיפול הראשוני נגד יל"ד על הסיכון הקרדיו-וסקולרי. בשתיהן נכללו כל המחקרים שכללו לפחות מעקב בן שנה וכל החולים סבלו מיל"ד כך שלא נכללו מחקרים כמו HOPE או PROGRESS ונבדקה השפעת הטיפול הראשוני כאשר הטיפול בדיורטיקה שימש כ – reference drug. במטה-אנליזה הראשונה שעסקה בהשפעה על שבץ מוחי נכללו 270,000 חולים ב – 60 מחקרים נמצא שכל התכשירים טובים יותר משמעותית מאינבו בהורדת הסיכון לשבץ מוחי. הטיפול בדיורטיקה וחוסמי תעלות הסידן היה יעיל במקצת מעל הטיפול ב – ARBs אבל יעיל משמעותית יותר מהטיפול ב – ACEIs וחוסמי בטה. התוצאות לא השתנו גם אם הטיפול הדיורטי היה ע"י כלורתאלידון או הידרוכלורתיאזיד וגם ע"י עיבוד בשיטות סטטיסטיות אחרות (Bayesian analysis). יתרה מכך, התוצאות קיבלו חיזוק גם כאשר הוסיפו את תוצאות מחקר ACCOMPLISH לעיבוד ותוצאות של מחקרים בהם הוסיפו תרופות נוספות ומחקרים עם חולים שלא סבלו מיל"ד. במטה-אנליזה השנייה נכללו 57 מחקרים שכללו 276,000 חולים לפי אותם קריטריונים כמו בראשונה נמצא שכל התרופות פרט ל – ARBs היו טובות יותר מאינבו בהורדת הסיכון הכלילי. הטיפול ב – ACEIs היה טוב יותר משמעותית מהטיפול ב – ARBs וחוסמי בטה. גם בעיבוד זה לא השתנו התוצאות אחרי הוספת תוצאות מחקרים נוספים וכן לא נמצא הבדל בסוג הדיורטיקה.
Elliot WJ, et al. Presented in American Society of Hypertension’s 24th annual scientific meeting and exposition, San Francisco, California, USA, 6-9 May 2009
הערת פרופ' יודפת:
שתי המטה-אנליזות הסתמכו א-פריורי על יעילות הטיפול הדיורטי בהורדת הסיכון
הקרדיו-וסקולרי ולכן הישוו את כל יתר התרופות נגד יל"ד כלפיו וכלפי
אינבו. הממצא על יעילות הטיפול בדיורטיקה וחוסמי תעלות הסידן במניעת שבץ
מוחי הוא דומה לממצאי מחקר ALLHAT.
מצד שני, דווקא ACEI היה
יעיל יותר במניעת אירועים כליליים דבר שהמחברים מייחסים לפעילותה מעבר
להורדת לחץ הדם של משפחת תרופות זאת. לעומת זאת, חסימת AII ע"י ARBs לא
הראתה תכונה זאת. המחברים משערים שמספר המחקרים שנערכו עם תרופות ממשפחה
זאת הם עדיין מועטים ולכן ההשפעה אינה מתבטאת בצורה סטטיסטית. בשתי המטה-אנליזות
נמצא שהטיפול בחוסמי בטה כטיפול ראשוני הוא הכי פחות יעיל מכל התרופות
האחרות ונראה לי שמקובל כיום על כולנו שאם אין הצדקה מיוחדת עדיף להימנע
משימוש בתרופות אלו כטיפול ראשוני בלעדי.