רופאים - ראשי | דף כניסה

חידושים ועדכונים לחודש יוני 2006

מאת ד"ר טראוב

אנטיאוקסידנטים ורעלת הריון - המשך

במדור זה הבאנו בחודש אפריל מאמר מן העיתון Lancet אשר דן בהשפעת אנטיאוקסידנטים על התפתחות רעלת הריון אצל נשים בהריון חוזר.  כעבור שבועיים הופיע מאמר דומה בעיתון New England Journal of Medicine הדן באותו עניין אצל נשים בהריונן הראשון ובשל חשיבות הנושא אני מסקר גם אותו בקצרה להלן:
במחקר רב-מרכזי באוסטרליה ניתנו לפי חלוקה אקראית 1000 מ"ג ויטמין C ו-400 יחידות ויטמין E ל-935 נשים החל מן השבוע 14-22 להריונן הראשון ועד ללידה, וכדורי אינבו ל-942 נשים הרות בעלות תכונות דומות.  לא נצפו הבדלים משמעותיים בין שתי הקבוצות בנוגע להופעת רעלת הריון, מוות או סיבוכים רציניים אצל הילוד, או משקל לידה מתחת למאיון העשירי.  החוקרים מסיקים שטיפול אנטיאוקסידנטי בוויטמינים C ו- E אינו מפחית את הסיכון לשלושת הסיבוכים האפשריים הנ"ל.

Rumbold AR, Crowther  CA, Haslam RR, et al, for the ACTS Study Group:
Vitamins C and E and the risks of preeclampsia and perinatal complications
N Engl J Med 2006;354:1796-1806.

הערות ד"ר טראוב: 
ראה גם הערות למאמר מן ה- Lancet במדור זה, חודש אפריל.  שם ציינתי שיש צורך בעבודות נוספות בנושא והנה כעבור 18 ימים מתפרסמת בעיתון לא פחות חשוב, עבודה גדולה כמעט זהה מן הקצה השני של העולם.  שתי העבודות דומות מאוד גם בשל ביצוען באוכלוסיות דומות מבחינה תרבותית וסוציו-אקונומית וגם בשל שימוש באנטיאוקסידנטים זהים ובמינונים זהים, אך העבודה הנ"ל נעשתה בהריונות ראשונים בעוד שהעבודה שפורסמה ב- Lancet נעשתה בהריונות חוזרים.  נראה לי שניתן לחבר את מסקנות המחברים הכמעט זהות בשני המאמרים וכך הן יהיו עוד יותר משכנעות.  יחד עם זאת, בדומה למאמר המערכת שליווה את המאמר ב- Lancet, גם הפעם מתפרסם מאמר מערכת הטוען כי יתכנו תת-אוכלוסיות של נשים הרות אשר אצלן מתן ויטמינים C ו- E יוכל להביא תועלת במניעת רעלת הריון וסיבוכים אחרים, ועבודות גדולות הנערכות כעת עשויות להבהיר את הסוגיה [N Engl J Med 2006;354:1841-1843].

השפעת כולסטרול LDL על רגישות כלי הדם לאנגיוטנסין

חוקרים מהולנד בדקו את הרגישות לאנגיוטנסין ולנוראפינפרין אצל 28 צעירים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית, בגיל ממוצע של 30 שנים.  כל הנבדקים קיבלו באופן אקראי וכפול סמיות כדורי פלובסטטין 80 מ"ג ליום או כדורי אינבו במשך 4 שבועות ולאחר מכן הטיפול הוחלף לתקופה שניה של 4 שבועות [crossover].  רגישות כלי הדם לאנגיוטנסין II ולנוראפינפרין נבדקה בתחילת המחקר ובתום כל אחת משתי תקופות הטיפול ע"י קצב העירוי שנדרש כדי להעלות את לחץ הדם הסיסטולי ב- 20 ממ"כ.  הריכוז הממוצע של כולסטרול LDL בדם הנבדקים היה 6.3 ממול/ליטר [243 מ"ג/ד"ל] בתום תקופת האינבו וירד ל- 4.6 ממול/ליטר [178 מ"ג/ד"ל] לאחר הטיפול בפלובסטטין.  שינוי זה ברמת הכולסטרול LDL היה מלווה בירידה של 26% ברגישות לאנגיוטנסין II, אך לא נצפה שינוי ברגישות לנוראפינפרין.  לדעת החוקרים המחקר מצביע על רגישות מוגברת לאנגיוטנסין אצל חולים עם רמות גבוהות של כולסטרול מסוג LDL, רגישות שניתן להפחית ע"י טיפול להורדת רמת הכולסטרול.  כמו כן הם בדעה שהמחקר מוכיח כי רמת הדם של כולסטרול LDL משפיעה באופן ישיר על רגישות כלי הדם לאנגיוטנסין II.

van der Linde NAJ, Sijbrands EJG, Boomsma F, van den Meiracker AH:
Effect of low-density lipoprotein cholesterol on angiotensin II sensitivity - a randomized trial with FLUVASTATIN
Hypertension 2006;47:1125-1130.

הערות ד"ר טראוב: 
אף כי העבודה הנ"ל בוצעה בקרב קבוצה ספציפית של חולי היפרכולסטרולמיה משפחתית, נראה לי שהיא מוכיחה באופן אלגנטי שריכוזו בדם של הכולסטרול מסוג LDL משפיע על רגישות העורקים לאנגיוטנסין II ולמידת ההתכווצות שלהם בהתאם, לפחות אצל חולים כאלה וקרוב לוודאי אצל כל אחד מאתנו.  בשנתיים האחרונות פורסמו מספר עבודות אשר הראו שאצל חולי יתר לחץ דם ניתן להוריד חלקית את לחץ הדם המוגבר בעזרת טיפול בסטטינים [ראה במדור זה בחודשים ספטמבר ודצמבר 2004 וינואר 2005], אולם עד כה לא נמצא לכך הסבר פיזיולוגי ברור.  העבודה הנ"ל באה לשפוך אור על התעלומה.

התפקוד המיני אצל נשים עם יתר לחץ דם

חוקרים מאוניברסיטת אתונה הציגו בכנס השנתי של החברה האמריקאית ליתר לחץ דם שתי עבודות על התפקוד המיני אצל נשים עם יתר לחץ דם.  הם ביקשו מ- 417 נשים פעילות מבחינה מינית, בנות 31-60 שנים, למלא טופס עם 19 שאלות המתייחס לתפקוד המיני.  נעשה שימוש בסקלה שלפיה נשים שהשיגו ערכים פחותים מ- 25.5 דורגו כבעלות הפרעה בתפקוד המיני [הת"מ].  נמצא שבקרב 216 הנשים עם יתר לחץ דם 42% סבלו מהת"מ, לעומת פחות מ- 20% בקרב 201 הנשים בעלות לחץ דם תקין.  מתוך הנשים עם יתר לחץ דם אלה שקיבלו תרופות להורדת לחץ הדם סבלו מהת"מ בשיעור של 48% לעומת רק 32% מאלה שלא קיבלו תרופות; אולם כאשר לחץ הדם היה מאוזן השכיחות של הת"מ ירדה ל- 27% לעומת 52% בקרב הנשים שלחץ דמם לא היה מאוזן כהלכה ולמעשה החוקרים מצאו יחס ישיר בין גובה לחץ הדם לבין שכיחות הת"מ [r=0.69].  כמו כן נמצא יחס ישיר בין משך הקיום של יתר לחץ דם לבין שכיחות הת"מ [פחות מ-3 שנים 16%, 3-6 שנים 33% ויותר מ-6 שנים 78%].  המחברים מציינים שבד"כ רופאים נותנים תשומת לב לתפקוד המיני אצל גברים עם יתר לחץ דם וע"פ תוצאות המחקר הנ"ל מומלץ שאותה תשומת לב תינתן גם לנשים.  כמו כן הם בדעה שמאמץ לאיזון טוב של לחץ הדם של הנשים יביא לתועלת נוספת גם בשל הפחתת מקרי הת"מ.

Doumas M, Tsakiris A, Douma S, et al:
Female sexual dysfunction in essential hypertension: prevalence and influencing factors
American Society of Hypertension annual meeting; New York, 19 May 2006 – [P623]

Doumas M, Tsakiris A, Douma S, et al:
Positive correlation between systolic blood pressure levels and female sexual dysfunction
American Society of Hypertension annual meeting; New York, 19 May 2006 – [P479]

הערות ד"ר טראוב: 
הפרעה בתפקוד המיני אצל נשים מוגדר כירידה בחשק המיני, ירידה בהתעוררות והגירוי המיני, קושי או אי-יכולת להגיע לאורגזמה וכאב בעת מגע מיני.  ידוע שכפי שאצל גבר נחוצה הזרמת דם טובה לאברי המין הזכריים לצורך השגת זקפה, כך גם אצל האישה נחוצה הזרמת דם טובה לצורך השגת אורגזמה.  לפיכך אין זה מפתיע שאותם הגורמים אשר מפריעים לחיי המין של הגבר הסובל מיתר לחץ דם עלולים לגרום להת"מ גם באישה עם יתר לחץ דם.  יחד עם זאת יש לציין שככל הנראה, הנבדקות במחקרים הנ"ל אינן מהוות קבוצה מייצגת של אוכלוסיית הנשים, שכן באוכלוסיה הכללית חלקן של הנשים עם יתר לחץ דם אינו מגיע ל- 52% והדבר מחשיד על בחירה סלקטיבית לצורך המחקר; ואולם נראה לי שבכל זאת מסקנות והמלצות המחברים מבוססות ומוצדקות.

"טרום-יתר לחץ דם" אצל צעירים בישראל

בשנים 1991-1999 התגייסו לצה"ל 36,424 צעירים וצעירות אשר עברו, כמקובל, בדיקה רפואית ובדיקות עזר בלשכת הגיוס.  עתה פורסמו הנתונים לגבי שכיחות טרום-יתר לחץ דם [ל"ד סיסטולי בין 120-139 ו/או דיאסטולי בין 80-89 ממ"כ] אצלם וגורמי הסיכון הקרדיו-וסקולריים המתלווים לכך.  טרום-יתר לחץ דם [טיל"ד] נמצא אצל 50.6% מן הגברים ו- 35.9% מן הנשים.  אינדקס מסת הגוף [BMI] והרמות הממוצעות של סוכר, טריגליצרידים, כולסטרול כללי וכולסטרול מסוג  LDL בדם בקבוצת הצעירים והצעירות עם טיל"ד היו יותר גבוהים מאשר הערכים המקבילים בקרב חבריהם עם לחץ דם תקין, ואילו הרמה הממוצעת של כולסטרול מסוג HDL היתה יותר נמוכה.  בניתוח רגרסיה לוגיסטית רב-ערכית נמצא שה- BMI היה המנבא החזק ביותר לטיל"ד.  המחברים בדעה שממצאיהם מצדיקים המלצות לשינוי אורח חייהם של צעירים עם טיל"ד ושמחקרים נוספים דרושים לקביעת האפשרות של טיפול תרופתי בטיל"ד בגיל זה.

Grotto I, Grossman E, Huerta M, Sharabi Y:
Prevalence of prehypertension and associated cardiovascular risk profiles among young Israeli adults
Hypertension 2006;47 – Published ahead of print, June 5.

הערות ד"ר טראוב: 
אין להתווכח עם המספרים, אולם יש לי שתי הערות:
א) המונח "טרום-יתר לחץ דם" עורר ויכוח נרחב בקהיליית הרופאים בעולם כולו ולא אומץ ע"י החברה האירופאית ליתר לחץ דם; גם החברה הישראלית ליתר לחץ דם משתמשת במונח "לחץ דם המחייב מעקב" לגבי הערכים הנ"ל [ראה גם את הכתבות בנושא במדור זה בחודשים יוני, אוגוסט ודצמבר 2003] ולכן תמוה בעיני שבמאמר מישראל המחברים בחרו בנומנקלטורה האמריקאית.
ב) לחץ הדם של המתגייסים נבדק לרוב בעזרת שרוולית סטנדרדית למדידת לחץ דם.  יתכן שאילו נעשה תיקון בשל הזרועות העבים יותר של בעלי BMI יותר גבוה, לא כל אלה שהוגדרו כבעלי טיל"ד היו מוגדרים כך וה- BMI לא היה נשאר עוד המנבא החזק ביותר לטיל"ד.

הסיכון להתפתחות מומים בשימוש ב- ACEI בכל שלבי ההריון

קבוצת חוקרים מארה"ב בדקה את הנתונים של 29,507 ילודים אשר נולדו בין השנים 1985-2000 לאמהות שלא סבלו מסוכרת.  בקרב ילודים אלה 2.9% נולדו עם מומים קשים בלב, בכלי הדם, בעצמות, במערכות העיכול ו/או העצבים.  מבין 209 הילודים שאמהותיהם קיבלו במהלך השליש הראשון של ההריון מעכבי האנזים המהפך אנגיוטנסין [ACEI] שמונה עשר נולדו עם מומים [שיעור סיכון = 2.71 בהשוואה לילודים שאמהותיהם לא קיבלו תרופות בשליש הראשון של ההריון], בעוד שאצל 202 ילודים שאמהותיהם קיבלו תרופות אחרות להורדת לחץ הדם לא נצפה סיכון מוגבר [שיעור סיכון = 0.66].  שיעור הסיכון בחשיפת העובר ל- ACEI בשליש הראשון להריון היה גבוה ביותר למומים במערכת הלב וכלי הדם [3.72] ובמערכת העצבים המרכזית [4.39].  המחברים מסיקים שיש להימנע משימוש ב- ACEI גם בשליש הראשון של ההריון, שכן זה עלול לסכן את העובר בהתפתחות מומים.

Cooper WO, Hernandez-Diaz S, Arbogast, PG, et al:
Major congenital malformations after first-trimester exposure to ACE inhibitors
N Engl J Med 2006;354:2443-2451.

הערות ד"ר טראוב: 
אנגיוטנסין II הוא הורמון בעל תכונות רבות, ביניהן כיווץ חזק של עורקים, והוא משפיע באמצעות הקולטנים AT1 ו- AT2.  מעכבי האנזים המהפך אנגיוטנסין מונעים את הפיכת הדקה-פפטיד אנגיוטנסין I לאוקטו-פפטיד אנגיוטנסין II ועל כן הם משמשים לטיפול ביתר לחץ דם ומחלות לב.  טיפול ב- ACEI בהריון גורם מומים בעוברים של חולדות, ארנבות, כבשים וקופים.  השימוש אצל נשים גרם להתפתחות מומים אצל העובר, כגון מיעוט מי שפיר, פיגור בהתפתחות העובר ברחם, איטמות [atresia] של אבוביות הכליות, היפופלזיה של הגולגולת ושל הריאות, צינור עורקני עביר [patent ductus arteriosus] ומוות תוך-רחמי או בלידה.  כל האברים הנ"ל מתפתחים בשלישים השני והשלישי להריון ולכן עד כה הומלץ על הימנעות מהשימוש בהם בשלישים אלה, בעוד הגישה לגבי השליש הראשון לא היתה אחידה וברורה.  אולם מחברי המאמר מציינים שקולטנים מסוג AT2 נפוצים אצל העובר כבר בשלבים המוקדמים להתפתחותו; יתר-על-כן, הנזק של ACEI על ההתפתחות העוברית נחשב לא רק כתוצאה מהשפעתם הישירה על מערכת הרנין-אנגיוטנסין של העובר, אלא גם עקב ירידת לחץ הדם של האם ותת-זילוח [hypoperfusion] דרך עורקי הכליות של האם והשליה, עם ירידה משמעותית בהעברת חמצן ומזון, עובדות שעלולות לקבל ביטוי כבר מתחילת ההריון, והמאמר הנ"ל מוכיח זאת הלכה למעשה.  לפיכך יש להימנע משימוש ב- ACEI [וכנראה גם חוסמי קולטני אנגיוטנסין] בהריון בכל שלביו ורצוי אף להסביר לכל אישה בגיל הפוריות שמקבלת תרופה מסוג זה את הסיכון הצפוי אם תיכנס להריון תוך כדי שימוש בתרופה.