חידושים ועדכונים יולי 2011
מאת פרופ' יאיר יודפת
ב- 17-20 ליוני 2011 השתתפתי בכנס ה – 21 של החברה האירופית ליל"ד (ESH) שהתקיים במילאנו. אני מביא כאן 10 תקצירים של מספר הרצאות או פוסטרים מהכנס לפי בחירתי האישית ואוסיף מעט הערות היות ועדיין לא פורסמו המאמרים במלואם.
האם הסיכון לתמותה כללית גבוה יותר בחולי יל"ד בגיל 85 ומעלה מטופלים תרופתית ומאוזנים מאשר אלו ללא טיפול או ללא יל"ד? – מעקב תצפיתי קהילתי בירושלים.
במעקב שנמשך 5 שנים נכללו 1,158 אנשים בגיל 85 ומעלה (45% גברים, 9% ללא יל"ד, 14% עם יל"ד ללא טיפול ו – 77% עם טיפול תרופתי). מטופלי יל"ד היו פחות פעילים מבחינה גופנית בהשוואה ללא מטופלים או ללא יל"ד, עם ניקוד נמוך יותר בהערכת בריאותם, יותר סוכרתיים, עם יותר מחלות לב ועם יל"ד סיסטולי ולחץ דופק גבוהים יותר. שיעור התמותה הכללית בתקופת המעקב היה 28.3%. לא נמצא הבדל בתמותה הכללית בין 3 הקבוצות ובין גברים לנשים. לעומת זאת, שעור ההיוותרות בחיים בקרב החולים המטופלים שלחץ דמם היה מאוזן היה 67% שהיה הנמוך ביותר באופן מובהק משאר הקבוצות. במודל Cox proportional hazard שבוצע היות ולחולי יל"ד מטופלים היו יותר גורמי סיכון ומחלות נלוות נמצא שיחס הסיכון של לחץ דם סיסטולי רציף לא היה מובהק אבל הוספת מגדר למודל העלתה את יחס הסיכון ל – 1.78 שהיה מובהק , הוספת אי ספיקת לב היתה קשורה בסיכון מובהק של 1.60, פעילות גופנית הורידה את הסיכון ל – 0.49 שהיה מובהק ותחושת בריאות טובה ל – 0.52 שהיה מובהק. סוכרת, מחלה כלילית וצרברו-וסקלרית, עישון וסוג הטיפול נגד יל"ד לא נמצאו כחזאים לתמותה.
Bursztyn M, Ein-Mor E., Stessman J, Hypertension in community dwelling subjects aged 85 years: Is it a mortality risk factor? J Hypertens Vol 29, e-Supplement A, June 2011, e431
הערת פרופ' יודפת
הממצא העיקרי של מחקר קהילתי זה הוא שליל"ד באנשים בגיל 85 ומעלה אין כל השפעה על התמותה הכללית במעקב של 5 שנים וששיעור ההיוותרות בחיים הוא הנמוך ביותר בקרב חולי יל"ד מאוזנים. לחולים אלו היו גורמי סיכון גבוהים יותר אבל השפעתם של גורמי הסיכון הקלאסיים לא התבטאה בתמותה מוגברת לעומת ההשפעה הטובה של פעילות גופנית, עצמאות בתיפקוד ותפיסה חיובית של הבריאות. האם קיימת כאן אפשרות שיל"ד מהווה בעצם הגנה כנגד תמותה ושאיזונו מפריע להגנה זאת? הממצא במחקר הנוכחי הוא בניגוד לממצא מחקר HYVET שבו נמצא שטיפול ואיזון לחץ הדם בחולים מעל גיל 80 הוריד את התחלואה הקרדיו-וסקולרית והאריך את ההיוותרות בחיים. קיים הבדל גדול בין שני המחקרים. HYVET היה אמנם מחקר התערבותי אקראי, כפול-סמיות ומבוקר אבל לא קהילתי ומרבית החולים הוכנסו למחקר מארצות מזרח אירופה וסין בעוד שהמחקר הנוכחי היה תצפיתי אבל מבוסס-קהילה. החיסרון העיקרי של המחקר הנוכחי הוא בהכללת שיעור נמוך מאד של חולי יל"ד ללא טיפול או אנשים ללא יל"ד. השאלה האם לטפל או לא לטפל בחולי יל"ד ישישים נשארה בשלב הנוכחי בלתי פתורה. יהיה קושי רב וכנראה לא מציאותי לאסוף חולי יל"ד בגילאים אלו בקהילה מוגדרת כדי לברר נושא זה במחקר התערבותי.
האם לטיפול תרופתי נגד יל"ד אין כל השפעה על תמותה פתאומית?
מטרת המטה-אנליזה מקנדה היתה לבדוק את השפעת התרופות להורדת לחץ הדם בהורדת הסיכון לאוטם שריר הלב ללא ועם תמותה והתמותה הפתאומית. במטה-אנליזה נכללו מחקרים אקראיים ומבוקרים על שימוש בתרופות להורדת לחץ הדם בהשוואה לאינבו, או בהשוואה בין טיפול נמרץ יותר לנמרץ פחות עם נתונים על 3 הסוגים של האירועים הכליליים. רק 9 מחקרים בעלי איכות גבוהה (לאחר ניתוח הרגישות) שכללו 21,118 חולים נכללו בעיבוד הסופי. נמצאה ירידה מובהקת של 22% בסיכון לאוטם שריר הלב ללא תמותה וירידה מובהקת של 42% באוטם שריר הלב עם תמותה. לעומת זאת, הירידה של 30% בתמותה הפתאומית לא הגיעה למובהקות סטטיסטית. הוספת תוצאות מחקרים בעלי איכות נמוכה יותר לא שינתה את התוצאות.
Mimouni Y, Digarcher A Le, Armanet M, et al. Blood pressure lowering drugs do not decrease the risk pf sudden death. J Hypertens Vol 29, e-Supplement A, June 2011, e128.
הערת פרופ' יודפת
במחקרים רבים נמצא שהורדה נמרצת של לחץ הדם מורידה את הסיכון לשבץ מוחי עם השפעה פחותה על הסיכון לאוטם שריר הלב עם כל מרכיביו. במטה-אנליזה הנוכחית נמצא ששיעור הורדת הסיכון לאוטם שריר הלב עם תמותה דומה לשיעור שנמצא באירועים מוחיים אבל נמוך יותר במניעת אוטם שריר הלב ללא תמותה וללא כל השפעה על הורדת הסיכון לתמותה פתאומית. החוקרים משערים שהתרופות להורדת לחץ הדם יכולות לגרום מצד אחד לתמותה פתאומית ומצד שני למניעת אירועים אחרים. לא כ"כ ברור לי מתי תמותה נחשבת כפתאומית ומתי כתמותה מהאוטם. מכל מקרה, יש צורך לבדוק השפעת כל משפחת תרופות בנפרד כדי לאמת את השערת החוקרים.
ערכים גבוהים של פעילות הרנין בפלזמה מעלים את הסיכון לתמותה הכללית והתמותה הקרדיו-וסקולרית.
מטרת המחקר האמריקאי מהקבוצה של Laragh היתה לבדוק את הקשר בין רמת הרנין בפלסמה (להלן PRA) על התמותה הכללית והקרדיו-וסקולרית. המחקר נערך בקרב 3,791 משתתפים בתוכנית הטיפול ביל"ד במקומות העבודה בגיל ממוצע של 52 וערכי לחץ דם שווה או מעל 140/90 ממ"כ. ערכי ה – PRA חולקו לשלישונים (נמוך 0.05-0.77, בינוני 0.78-2.0 וגבוה מעל 2.0 נ"ג/מ"ל/לשעה). במקביל נבדק מדד פרמינגהם. במעקב ממוצע של 16 שנים נמצא שאנשים עם הערכים הגבוהים של PRA היו צעירים יותר, בעיקר ממוצא היספאני, יותר גברים ועם רמת כולסטרול גבוהה יותר (הכול מובהק). היו 804 מקרי מוות מהם 45% מסיבה קרדיו-וסקולרית. הסיכון לתמותה היה גבוה באופן מובהק בחולים עם הרמה הגבוהה של PRA (64% לתמותה קרדיו-וסקולרית ו – 32% לתמותה הכללית) למרות ערכי לחץ דם סיסטולי נמוכים יותר בבסיס ובמעקב בחולים עם הרמה הנמוכה של PRA (לאחר תיקנון לגיל, מגדר, גזע, BMI, eGFR, רמת הגלוקוזה, עישון, LVH באק"ג, היסטוריה של סוכרת, ולחץ הדם הסיסטולי בבסיס). באופן דומה, חולים עם ערכים גבוהים של PRA לעומת אלו עם ערכים נמוכים היו בסיכון מוגבר ומובהק (פי 3) לתמותה מאוטם שריר הלב או ממחלה כלילית. לאחר תיקנון לגיל, מגדר ומדד פרמינגהם נמצא שלחולים עם ערכים גבוהים של PRA יש יחס סיכון של 1.54 למחלה קרדיו-וסקולרית בהשוואה לאלו עם רמה נמוכה.
Gonzalez M, Alderman M, Cohen H, Sealey J, Laragh J. Long-term association of plasma rennin activity with all-cause and cardiovascular mortality. J Hyperten. Vol 29, e-Supplement A, June 2011, e17.
הערת פרופ' יודפת
ערכים גבוהים של PRA קשורים בין השאר בסיכון גבוה לאירועים קרדיו-וסקולריים. כידוע, Laragh הוא התומך הגדול בבדיקת ה – PRA לשם קביעת הטיפול בחולי יל"ד כאשר הוא ממליץ לטפל במעכבי המערכת רנין-אנגיוטנסין במקרים עם ערכים גבוהים של PRA ובדיורטיקה ונוגדי תעלות הסידן בחולים עם ערכים נמוכים. במחקר הנוכחי נמצא שערכים גבוהים של PRA קשורים באופן עצמאי בתמותה כללית וקרדיו-וסקולרית ומוסיפים באופן מובהק לסיכון המחושב לפי מדד פרמינגהם. השאלה היחידה היא האם ביצוע בדיקה זאת היא מעשית לחולי יל"ד.
Nt-BNP הוא חזאי לאירועים קרדיו-וסקולריים ו – PRA הוא חזאי להתפתחות של נזק כלייתי – תת-מחקר של ASCOT
במסגרת מחקר ASCOT נבדקו הרמות הבסיסיות של ה - N-terminal-ProBNP (Nt-BNP) ופעילות הרנין בפלסמה (PRA) בקרב חולי יל"ד באנגליה ואירלנד שעברו רנדומיזציה בשלב הראשון לטיפול מבוסס-אמלודיפין או מבוסס-חוסם בטה (מעל 9,000 חולים). כ – 4,800 חולים שסבלו מרמת כולסטרול שווה או מעל 250 מ"ג/ל עברו רנדומיזציה או לאטורבסטטין או לאינבו. הקשר בין שני הסמנים לתוצא הקרדיו-וסקולרי והכלייתי נבדק במודלים רגרסיביים-לוגיסטיים ובעיבוד נוסף נבדק הקשר האפשרי בין ה - Nt-BNP לבין התנודתיות בלחץ הדם בין ביקור לביקור. לאחר מעקב ממוצע של 5.5 שנים נמצא ש - Nt-BNP הוא חזאי חזק ומובהק לאירועים קרדיו-וסקולריים (יחס סיכון של 1.38). הכללת Nt-BNP במודל של פרמינגהם שיפרה את יכולת הניבוי של המדד ב – 11.9%. בעיבודים נוספים נמצא יחס חיובי גבוה ומובהק בין Nt-BNP והתנודתיות בלחץ הדם הסיסטולי. בניגוד לכך, לא נמצא ש – PRA הוא חזאי לאירועים קרדיו-וסקולריים לאחר תיקנון למשתנים בבסיס כולל טיפול נגד יל"ד. מצד שני, PRA היה חזאי מובהק להתפתחות הפרעה בתיפקוד הכלייתי (הכפלת רמת הקראטינין) אבל לא לתמותה הכללית.
Chan C, Poulter N, Scanlon M, et al. The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial (ASCOT) biomarker programme. J Hypertens. Vol 29, e-Supplement A, June 2011, e17.
הערת פרופ' יודפת:
למחקר ASCOT היו כידוע 2 זרועות. בראשונה נמצא שטיפול ע"י סטטינים הוריד בצורה משמעותית את הסיכון הקרדיו-וסקולרי בחולי יל"ד עם גורמי סיכון נוספים ובשנייה, שהטיפול מבוסס אמלודיפין ± פרינדופריל היה יעיל יותר במניעת אירועים קרדיו-וסקולריים מאשר הטיפול מבוסס אטנולול ± דיורטיקה. בתת המחקר הנוכחי נמצא ש- Nt-BNP קשור בסיכון גבוה לאירועים קרדיו-וסקולריים ובדיקתו (שאינה מעשית) יכולה להוסיף עוד נדבך בשיפור החיזוי הקרדיו-וסקולרי. Brain (B-type) natriuretic peptide (BNP) הוא נוירו-הורמון שמשתחרר מחדרי הלב בעקבות המתח על הקירות. הוא נוצר כפרו-הורמון שאינו פעיל ומתפצל להורמון הפעיל BNP ולפרגמנט NT-pro-BNP הבלתי פעיל. שניהם מהווים חזאים לפרוגנוזה באי ספיקת לב וחזאים לתחלואה ותמותה קרדיו-וסקולרית. הממצא שרמת ה – PRA איננה יכולה להיות חזאית לאירועים קרדיו-וסקולריים (פרט לחולים כליליים) היא בניגוד לממצא ב"חידוש" הקודם שבו נמצא ע"י הקבוצה של Laragh ש – PRA הוא חזאי לסיכון לתמותה הכללית והקרדיו-וסקולרית. יהיה צורך להסביר מהו המנגנון של מעורבות ה – PRA בתיפקוד הכלייתי. היחס החיובי גבוה והמובהק בין Nt-BNP והתנודתיות בלחץ הדם הסיסטולי מחזק עוד יותר את תרומתו לחישוב הסיכון הקרדיו-וסקולרי היות ועיבוד קודם של מחקר זה הראה שמידת התנודתיות של לחץ הדם הסיסטולי בין הביקורים השונים היתה חזאית חזקה לשבץ מוחי ואירועים כליליים ללא קשר לערכי לחץ הדם הממוצעים שנמדדו במרפאה או בניטור אמבולטורי (Rothwell PM, et al. Lancet Neurol 2010;9:469-480).
לחץ הדם הממוצע הוא אמנם נמוך יותר בקיץ אבל נשאר גבוה יותר או ללא שינוי בזמן השינה.
שני מחקרים האחד מאיטליה והשני מיוון הוצגו בכנס בנושא לחץ הדם בקיץ לעומת החורף.
במחקר האיטלקי שבוצע באיזור אנקונה ממוצע לחץ הדם בקיץ הוא 24º ובחורף 7º. עיבוד הנתונים נערך ב – 4,503 רישומי ABPM של חולים שהופנו לייעוץ בשנים 2002-2010 וההשפעה עליהם בעונות שונות על לחץ הדם במשך 24 שעות, בערות ובשינה. החולים חולקו לאלו מתחת או מעל גיל 65, לפי מגדר ולפי מספר התרופות והמינונים. כצפוי, ערכי לחץ הדם במשך 24 שעות היו גבוהים באופן מובהק יותר בחורף (130.4/79.3 ממ"כ ב – 24 שעות ו – 133.8/82.5 ממ"כ בערות) לעומת 129.6/77.6 ממ"כ ב – 24 שעות ו – 130.9/80 ממ"כ בערות). מצד שני, לחץ הדם הסיסטולי הגבוה ביותר נמדד דווקא בקיץ והיה שונה בצורה מובהקת גם בהשוואה לחורף (123.3 בקיץ לעומת 122 בחורף).
במחקר ביוון נערכה השוואה בין ערכי לחץ הדם במרפאה (3 מדידות בישיבה ו – 2 בעמידה), בבית (במשך 3 ימי עבודה) ובניטור אמבולטורי בין הקיץ לחורף ותסמינים של היפוטנסיה אורטוסטטית (על פי מדד בין 0-34 לפי שאלונים). במעקב נכללו 79 חולי יל"ד (ללא טיפול או בטיפול יציב) בגיל ממוצע של 64, 49 גברים, BMI של 27.8, 7 חולי סוכרת ו – 16 עם מחלה קרדיו-וסקולרית. לחץ הדם במרפאה היה נמוך באופן מובהק בקיץ לעומת החורף (פער של 5.2/8.0 ממ"כ בעמידה ושל 7.5/2.7 ממ"כ בישיבה). גם במדידות בבית היו תוצאות דומות (פער מובהק של 3.2/2.7 ממ"כ) ותוצאות הניטור האמבולטורי במשך 24 שעות הראו פער של 3.2/2.7 ממ"כ בין המדידות בחורף לקיץ וגם פער מובהק של ערכי לחץ הדם בערות (ירידה של 7.7/4.1 בקיץ). לעומת זאת, לא נמצא כל הבדל מובהק בין ערכי לחץ הדם בשינה בחורף ובקיץ. יתרה מכך, שיעור ה – non-dippers בקיץ עלה בקיץ ל – 62% לעומת 40% בחורף. גם תסמיני האורטוסטזיס היו שכיחים יותר באופן מובהק בקיץ.
Fedecostante M, Guerra F, Barbatelli P, et al. Summer does not always mean lower: seasonality of 24 H, daytime and night-time blood pressure. J Hypertens Vol 29, e-Supplement A, June 2011, e3
Stergiou GS, Destounis A, Kollias A, et al. Seasonal variation of clinic, home and ambulatory blood pressure measurements. J Hypertens. Vol 29, e-Supplement A, June 2011, e446.
הערת פרופ' יודפת
כל המחקרים שבוצעו בערות ושהתבססו בעיקר על מדידות לחץ דם במרפאה הראו שערכי לחץ הדם בקיץ נמוכים מהערכים בחורף. רק היום פנה אלי בדאגה חולה יל"ד באתר השאלות בלחץ דם של רשת רפואה ושאל האם להפחית מינון תרופתי היות ולחץ דמו במדידות ביתיות בחורף היה 120-130/75-90 ממ"כ והוא ירד בתקופה העכשווית לסביבות 100-110/60-70 ממ"כ ללא כל תסמינים. לצערי, כל נקודות היעד להורדת לחץ הדם לא התייחסו לשינוי העונות ואין כל מחקר שהראה שערכי לחץ הדם שיורדים בקיץ מלווים או לא מלווים בעקומת J. תנאי מזג האוויר שונים מאד באנקונה באיטליה מאלו הקיימים בארץ אבל דומים מאד לתנאים ביוון. לפי עניות דעתי, אלו שני המחקרים הראשונים עם ממצא דומה: ירידה בלחץ הדם של 24 שעות ובערות בקיץ (מלווה בתלונות אורטוסטטיות במחקר מיוון) אבל עלייה או ללא שינוי בלחץ הדם הסיסטולי בשינה בקיץ. האם לכך אחראי טיב השינה בקיץ? האם השינה בקיץ בעיקר במקומות ללא מזגן אינה דומה לשינה בחורף? האם לשיעור הגבוה של non-dippers בקיץ יש משמעות על הסיכון הקרדיו-וסקולרי? (במחקרים קודמים נמצא ש- non-dipping הוא גורם סיכון עצמאי). האם מתן טיפול תרופתי לפני השינה יכול לשפר את היעדר "צניחת הלילה"? האם קיים הבדל בלחץ הדם בשינה בין חולי יל"ד עם בתים ממוזגים לבין אלו ללא מיזוג? התשובה שנתתי לחולה שפנה אלי היא להפחית את המינון בקיץ. האם אינני מזיק לו ע"י העלאת הסיכון להתפתחות non-dipping בהפחתת המינון? אין ספק שלפנינו ממצאים חדשים שדורשים מחקרי מעקב והתערבות בשלבים הבאים.
הורדת לחץ הדם ע"י דנרבציה סימפתטית של הכליות בחולי יל"ד עמיד לטיפול אינה גורמת להפרעה קרדיו-רספירטורית לאחר מאמץ ומשפרת את מהירות הדופק
במחקר גרמני-אוסטרלי-אמריקאי נבדקה השפעת הדנרבציה על לחץ הדם, מהירות הדופק ופרמטרים נשימתיים לאחר מאמץ. במחקר מורחב של Symplicity HTN-2 עברו 37 חולים עם יל"ד עמיד לטיפול דנרבציה כאשר 9 חולים עם לחץ דם, מהירות דופק ועומס עבודה דומים בבסיס שימשו כבקרה. מבחן מאמץ קרדיו-רספירטורי בוצע בבסיס ולאחר 3 חודשים. לחץ הדם במנוחה ולאחר מאמץ מרבי ירד באופן מובהק לאחר 3 חודשים בחולים שעברו דנרבציה (ירידה של 31 ו – 22 בהתאמה). עומס העבודה עלה ב – 4.8 ואט בעוד שצריכת החמצן המרבית (VOL2 max) לא השתנתה. לחץ הדם לאחר 2 דקות של מאמץ ירד באופן מובהק ב – 29 ממ"כ בהשוואה לבדיקה בבסיס. מהירות הדופק במנוחה לאחר הדנרבציה ירדה באופן מובהק (פחות 4) אבל לא חל שינוי במהירות הדופק המרבית ובעליית מהירותו במאמץ. נמצא שיפור מובהק בהתאוששות מהירות הדופק לאחר הדנרבציה. לא נמצאו כל שינויים בכל הפרמטרים שנבדקו בבקרה לאחר 3 חודשים.
Ukena C, Mahfoud F, Kindermann I, et al. Cardiorespiratory response to exercise after sympathetic denervation in patients with resistant hypertension. J Hyperetens. Vol 29, e-Supplement A, June 2011, e49.
הערת פרופ' יודפת
במחקר הרב-מרכזי, הפרוספקטיבי והאקראי Symplicity HTN-2 שפורסם לפני כ – 6 חודשים (Lancet 2010;376:1903 – 1909) נמצא שדנרבציה סימפתטית של הכליות בקרב 52 חולי יל"ד עמידים לטיפול (לחץ דם סיסטולי מעל 160 ממ"כ למרות טיפול ב – 3 תרופות או יותר) הוריד את לחץ הדם לאחר 6 חודשים ב – 33/11 ממ"כ – ירידה מובהקת לעומת הבקרה. לא נמצאו גם תופעות לוואי משמעותיות. במחקר המורחב הנוכחי נמצא שהדנרבציה הסימפתטית במנוחה, במאמץ גופני ובהתאוששות ללא כל השפעה על היכולת הכרונוטרופית (כמו הכושר להגדיל את מהירות הדופק לאחר מאמץ) בחולים עם יל"ד עמיד לטיפול. נמצאה ירידה במהירות הדופק במנוחה ושיפור בהתאוששותו לאחר מאמץ. נצטרך לחכות למעקב ארוך יותר כדי לבדוק האם הדנרבציה תשמור על הורדת לחץ הדם ולא יתפתחו הפרעות שלא נמצאו במעקב הקצר.
טיפול במעכב אלדוסטרון סינתזה (Aldosterone synthese inhibitor) באלדוסטרוניזם ראשוני יעיל פחות מאשר טיפול באפלרנון אבל אינו מלווה בעלייה תגובתית ברמת האלדוסטרון.
מטרת המחקר הצרפתי היתה להשוות את ההשפעה ההמודינמית ורמת האשלגן של מעכב אלדוסטרון סינתזה LCI699 בהשוואה למעכב הקולטן המינרלקורטיקואיד (eplerenone) בחולי אלדוסטרוניזם ראשוני. נכללו במחקר 14 חולי אלדוסטרוניזם ראשוני שטופלו ב- LCI699 במשך שבועיים במינון של 0.5 מ"ג פעמיים ביום, לעוד שבועיים במינון כפול ולעוד 8 ימים באינבו עם חזרה לרמה הבסיסית של לחץ הדם, רמת האשלגן והאלדוסטרון. לאחר מכן טופלו החולים באפלרנון 50 מ"ג פעמיים ביום למשך שבועיים ובמינון כפול לעוד שבועיים. הטיפול הקודם ביל"ד נמשך ללא כל שינוי. מרבית החולים היו גברים בגיל ממוצע של 50.3 עם יל"ד בניטור אמבולטורי (145/89 ממ"כ), רמת אשלגן של 3.27 ממול/ל, רמת אלדוסטרון גבוהה בפלסמה (540 פמול/ל, רמת אלדוסטרון גבוהה בשתן (82 נמול/ל ורמה נמוכה של רנין בפלסמה 11 מ/יחידה/ל. הטיפול ב - LCI699 הוריד את לחץ הדם ב – 4.1/2.1 ממ"כ – ירידה מובהקת לעומת ערכי הבסיס. הטיפול באפלרנון הוריד את לחץ הדם ב – 5.3/3.1 ממ"כ (מובהק יותר מ - LCI699. רמת האשלגן עלתה לאחר שבועיים טיפול ב - LCI699 ל – 3.89 ממול/ל, ירדה ל – 3.38 ממול/ל לאחר טיפול באינבו ועלתה ל – 4.30 ממול/ל לאחר טיפול באפלרנון. העלייה ברמת הרנין היתה גדולה יותר ע"י טיפול באפלרנון. לעומת זאת, הטיפול ב - LCI699 הוריד רמת האלדוסטרון ב – 75% בעוד שהטיפול באפלרנון העלה את רמתו ב – 89% (שניהם מובהקים).
Amar L, Azizi M, Menard J, et al. Comparison of blood pressure, potassium, rennin and aldosterone effects of aldosterone synthase inhibitor VS. mineralcorticoid blocker in patients with primary aldosteronism. J Hypertens.Vol 29, e-Supplement A, June 2011, e47.
הערת פרופ' יודפת
חסימת הקולטן המינרלקורטיקואידי ע"י ספירונולקטון או אפלרנון נמצאה כיעילה באי ספיקת לב (בעיקר לאחר אוטם לבבי) ובנפרופתיה פרוטאינורית. לספירונולקטון יש כידוע תופעות לוואי- תלויות מינון כמו גינקומסטיה, הפרעה בתיפקוד המיני ואי סדירות בווסת בעוד שאפלרנון אינו גורם לתופעות אלו. הבעייה היא שעקב הטיפול בתרופות אלו קיימת עלייה תגובתית ברמת אלדוסטרון שסותרת בחלקה את יעילותן של תרופות אלו. עיכוב אלדוסטרון סינתזה מוריד את רמת האלדוסטרון בפלסמה וברקמות. LCI699 הוא המעכב הראשון שניטל דרך הפה לשימוש בבני אדם שנסבל טוב ומוריד את רמת האלדוסטרון בפלסמה ובשתן ללא השפעה על רמת הקורטיזול הבסיסית. במחקר קודם של אותה קבוצה נמצא שטיפול ב - LCI699 היה יעיל ובטוח באלדוסטרוניזם ראשוני. הטיפול תיקן את ההיפוקלמיה והוריד במעט את לחץ הדם. (Amar L. et al. Hypetension 2010;56:831). ההשפעה על הציר הגלוקו-קורטיקואידי היה עקבי עם עיכוב לטנטי של יצירת הקורטיזול. במחקר הנוכחי הלכו החוקרים צעד נוסף ומצאו שאמנם הטיפול באפלרנון היה יעיל יותר בהורדת לחץ הדם ובעליית רמת האשלגן אבל היה כרוך בעלייה תגובתית מובהקת ברמת אלדוסטרון לעמת הירידה המובהקת ברמתו ע"י הטיפול ב - LCI699. במחקרים קליניים שנערכים בשלב הנוכחי נבדקת השפעת משפחת תרופות חדשה זאת באי ספיקת לב עמידה לטיפול כולל אי ספיקה דיאסטולית, ביל"ד, בתסמונת כלילית חדה ובפרפור הפרוזדורים.
אין כל חשיבות למנוחה לפני מדידה ביתית של לחץ הדם.
למחקר הצרפתי היו שתי מטרות. האחת, לבדוק את השפעת המנוחה על לחץ הדם הסיסטולי במדידה ביתית בקורלציה עם ABPM והשנייה, לבדוק את מידת ההיענות למנוחה לפני המדידה הביתית. במחקר נכללו 52 חולי יל"ד מאוזנים (מתוכם 38 חולים שהשתמשו במדידות ביתיות לאחר מנוחה) שנכללו באופן פרוספקטיבי במחקר "חתך". החולים הונחו בסדרה הראשונה לבצע 3 מדידות רצופות של לחץ הדם בבוקר ובערב ללא מנוחה קודמת במשך 3 ימים ובסדרה השנייה מדידות לחץ הדם עם מנוחה של 5 דקות לאחר הצבת השרוולית. כולם עברו במקביל ABPM במשך שלושת הימים. ממוצע 18 המדידות של לחץ הדם הסיסטולי ללא מנוחה היה קרוב יותר ומובהק לממוצע לחץ הדם הסיסטולי בניטור האמבולטורי בערות מאשר ממוצע לחץ הדם לאחר מנוחה. נמצאה קורלציה מובהקת בין המדידות בבית עם וללא מנוחה. אף אחד מ – 38 החולים לא דיווח שהקפיד על מנוחה לפני המדידות בעבר.
הערת פרופ' יודפת
תוצאות מחקר זה מראות שההנחיה למנוחה של כ – 5 דקות לפני מדידת לחץ הדם אינה מוצדקת לפחות במדידה ביתית. יתרה מכך, ההיענות למנוחה לפני המדידה היא נמוכה ביותר. הניטור האמבולטורי של לחץ הדם מבוצע במילא בפעילות בשעות היום ולכן אין הפתעה שהקורלציה שערכי לחץ הדם הסיסטולי בניטור היא טובה יותר עם המדידה הביתית ללא מנוחה מקדימה. במדידות במרפאה עדיין קיימת ההנחיה למנוחה מקדימה ויהיה מעניין לבדוק האם ניתן לוותר עליה.
התערבות בעומס פסיכו-חברתי במקום העבודה מורידה את לחץ הדם
מטרת המחקר הקנדי היתה לבדוק האם טיפול בעומס הפסיכו-חברתי בחברת ביטוח ציבורית ישפיע על הורת לחץ הדם בניטור אמבולטורי. העומס הפסיכו-חברתי והניטור האמבולטורי של לחץ הדם נבדקו בבסיס ולאחר 6 ו – 30 חדשי התערבות. העומס הפסיכו-חברתי התעסוקתי נבדק במדדים מתוקפים. הקשר בין החשיפה לעומס הפסיכו-חברתי בעבודה לבין לחץ הדם נבדק בשיטת generalized estimating equations (שיטה סטטיסטית לבדיקת קורלציה באוכלוסיות). במדגם נכללו 2,132 עובדים עם 4,283 תצפיות. בבסיס ולאורך כל המחקר נמצא שלעובדים שנחשפו לדרישות פסיכו-חברתיות גבוהות, לעומס תעסוקתי ולהיעדר שיווי משקל בין מאמץ לגמול היה לחץ הדם ממוצע גבוה בערך ב – 2 ממ"כ מאשר עובדים שלא נחשפו לגורמים אלו. לאחר 6 ו -30 חודשי התערבות פחתו הדרישות הנפשיות הגבוהות, הגמול הנמוך וחוסר השווי משקל בין המאמץ לגמול. לאחר מעקב של 30 חודשים נמצאה ירידה מובהקת בשכיחות של יל"ד (מ – 16.4% ל – 12.5%), בממוצע לחץ הדם הסיסטולי מ – 126.1 ל – 123.9 ממ"כ) וממוצע לחץ הדם הדיאסטולי (מ- 80.6 ל – 78.8 ממ"כ).
Trudel X, Gilbert-Ouimet M, Brisson C, et al. Blood pressure reduction following intervention on psychosocial work factors. J Hypertens Vol 29, e-Supplement A, June 2011, e118.
הערת פרופ' יודפת:
"יותר מדי עבודה" ושליטה היא האפשרות לפתח מיומנות אישית וסמכות לבצע החלטות בהקשר לעבודה) ויל"ד הודגם בעבודות רבות שעיקרן בוצעו ע"י פיקרינג ז"ל וחב' בארה"ב. באחת העבודות נמצא גם קשר מובהק בין העומס התעסוקתי להתפתחות של LVH. הגמול שהעובד מקבל בעקבות מאמציו בעבודה הן ע"י המעביד והן ע"י העובדים האחרים הוא גורם נוסף שלו השפעה נפשית ניכרת. יהיה צורך לבחון מה כללה ההתערבות שהביאה לשיפור בעקה הפסיכו-חברתית של עובדי חברת הביטוח עם הפירסום המלא של המחקר. מכל מקום, התערבות זאת הביאה לירידה מובהקת הן בשכיחות לחץ הדם בקרב העובדים והן לירידה בלחץ הדם. השאלה היא האם ניתן לשלב בכל מקום עבודה עובד/ת סוציאלי/ת או פסיכולוג שיטפל בכל ההיבטים התעוקתיים של העובדים?
האם קיים הבדל בהשפעת התרופות השונות נגד יל"ד על קשיחות העורקים? – מטה- אנליזה
מטרת המטה-אנליזה היתה לבחון השפעת משפחות התרופות השונות נגד יל"ד על קשיחות העורקים. הקריטריונים להכללה בעיבוד זה היו מחקרי אוכלוסייה במבוגרים, מדידות של מהירות גל הדופק (PWV), לחץ הדם (כמשתנה רציף) בבסיס ובסיום המחקר, הזמן עד תחילת הטיפול והתוצא שהתבטא בהבדל בהשפעה של תרופה יחידה לעומת ערכי הבסיס או אינבו. מכל מחקר שנכלל חושבו ההבדלים ב – PWV במודלים אקראיים שונים. בוצע חישוב ההטרוגניות, ההטייה בפירסום, תת-הקבוצות והעיבודים המטה-רגרסיביים. נמצאו 21 מחקרים עם 40 עוקבות שכללו 1,375 משתתפים משני המינים. רק מחקר אחד היה אקראי ומבוקר וביתר המחקרים נבדקה השפעת התרופה בהשוואה לאינבו. משך המעקב הממוצע היה 17 שבועות. קשיחות העורקים נבדקה ב – 4 סוגי מכשירים. בעיבוד נמצא הבדל מובהק בהורדת מהירות גל הדופק רק ע"י טיפול ב – ACEIs, ARBs ו – חוסמי בטה בעוד שהשפעת נוגדי תעלות הסידן והדיורטיקה על הורדת מהירות גל הדופק לא היתה מובהקת. היתה הטרוגניות גדולה בין המחקרים השונים אבל ללא הטייה פירסומית. הסיבות העיקריות להטרוגניות נבעו מהשינויים בלחץ הדם, מהגיל ומהשוני במכשירים. לא נמצא הבדל מובהק בהשפעת משפחות התרופות השונות.
D'Elia L, Ippolito R, Cola M, et al. Systematic review of the effect of anti-hypertensive drug therapy on arterial stiffness. J Hypertens Vol 29, e-Supplement A, June 2011, e32.
הערת פרופ' יודפת:
במספר מחקרים נבדקה השפעת משפחות התרופות השונות על קשיחות העורקים עם תוצאות בלתי אחידות. בשני מחקרים נמצאה השפעה טובה על קשיחות העורקים בטיפול משולב ואלסרטן לעומת טיפול באמלודיפין. במחקר אחר נמצא שלנורמיטן יש השפעה פחותה על קשיחות העורקים בהשוואה למעכבי האנזים המהפך או לנוגדי תעלות הסידן. במחקר יפאני שפורסם לאחרונה נמצאה השפעה טובה יותר של טיפול בקנדסרטן בהשוואה לאמלודיפין (Tomiyama H, et al. Am J Hypertens 2011 Jun 16, Epub ahead of print). תוצאות המטה-אנליזה הנוכחית מראות שקיים חסר במחקרים אקראיים ומבוקרים על השפעת הטיפול נגד יל"ד על קשיחות העורקים. לא ברור לי מדוע מסקנת החוקרים היתה שלא נמצא כל הבדל בין משפחות התרופות בעוד שהעיבוד הראה יתרון לנוגדי המערכת רנין-אנגיוטנסין ולחוסמי בטה (איזה סוגים?). הנחתם היתה שההשפעה הטובה על קשיחות העורקים נובעת כנראה רק ממידת הורדת לחץ הדם.
מספר מדידות של לחץ הדם באותו זמן מגבירות את הדיוק – עיבוד משני של מחקרים אקראיים של יוצאי צבא במרפאות ראשוניות בארה"ב.
מטרת המחקר היתה להשוות שיטות במדידות לחץ דם בבית ובמרפאה והשפעתם על מיון החולים כסובלים מיל"ד ללא ועם איזון. נכללו בעיבוד 44 חולי יל"ד במעקב של 18 חודשים. לחץ הדם נמדד ב- 3 שיטות: מדידות מתוכננות למחקר שבוצעו במרפאה כל 6 חודשים, מדידות ע"י אחיות במרפאה ומדידות בבית (לפחות 3 מדידות בשבוע) שהועברו דרך הטלפון ישירות למיחשוב המחקר. כל המדידות נערכו במכשירים דיגיטליים. איזון לחץ הדם הסיסטולי בבסיס (מתחת ל- 140 ממ"כ במרפאה ומתחת ל – 135 ממ"כ בבית) היה שונה ב – 3 השיטות: 28% במדידות במרפאה, 47% במדידות בבית ו – 68% במדידות בביקורים המתוכננים. השונות בטווח הקצר היתה גדולה בכל שלושת השיטות וה- within-patient coefficient of variation הממוצע היה 10%. לא ניתן היה לקבוע אם החולה אוזן או לא בוודאות של 80% על סמך מדידה אחת של לחץ הדם בטווח שבן 120 ל – 157 ממ"כ. את השפעת הווריאביליות בלחץ הדם בחולה ניתן להקטין ע"י מספר מדידות עם תועלת מרבית ע"י 5-6 מדידות.
Powers BJ, Olsen MK, Smith VA, et al. Measuring blood pressure for decision making and quality reporting: where and how many measures? Ann Intern Med. 2011;154:781-8.
הערת פרופ' יודפת:
נדהמתי למצוא מחקר שפורסם בעיתון רפואי יוקרתי שמסקנתו היתה שמדידה אחת של לחץ הדם אינה מספקת כדי לקבוע מהו לחץ הדם של הנבדק. לעתים נדמה לי שהחוקרים אינם עוסקים בטיפול ביל"ד בחיי היום יום ואינם מודעים להנחיות של כל האיגודים על הצורך במספר מדידות באותו זמן. עברתי על שיטות המחקר הנוכחי בעיון רב כדי לבדוק למשל באיזו שעה משעות היום בוצעו המדידות הן במרפאה והן בבית. נכתב שמדידות לחץ הדם בבית הועברו לפחות 3 פעמים בשבוע. כמה מדידות בוצעו באותו זמן? מתי בשעות היום? לכך אין פירוט. מגבלה נוספת היא שמרבית החולים היו גברים עם יל"ד ממושך שנבחרו בגלל איזון גרוע של לחץ הדם. אני חוזר ומדגיש שלדעתי למדידות של לחץ דם במרפאה אין כל ערך גם לקביעת אבחנה של יל"ד ובעיקר למעקב. מדידות לחץ הדם צריכות להתבצע רק בבית, במכשיר דיגיטלי אמין, בבוקר עם הקימה ובערב ולפחות 3 מדידות באותו הזמן. כאשר אני מודד את לחץ הדם במרפאה (בגלל מתן תחושה טובה לחולה) אני מציין שכל מה שאני יכול לומר לחולה הוא שבעקבות הטיפול שנטל בבוקר לחץ הדם מאוזן או לא בהתאם למספר השעות שחלפו מאז נטילת התרופה/ות.
נטילה כרונית של NSAIDs בחולי יל"ד ומחלת לב כלילית מעלה את הסיכון בעיקר לתמותה קרדיו-וסקולרית – עיבוד משני ממחקר INVEST
חולים שנכללו במחקר INVEST (INternational VErapamil Trandolapril Study) נשאלו בכל ביקור אם הם נוטלים NSAIDs. אלו שדיווחו על שימוש קבוע בתכשירים אלו הוגדר כמשתמשים כרוניים. בעיבוד post-hoc של מחקר זה נבדקה השפעת הנטילה הכרונית של תרופות אלו על נקודת הקצה הראשונית - התמותה הכללית ואירועי אוטם לבבי ושבץ מוחי שניהם ללא תמותה בהשוואה ללא משתמשים כרוניים של NSAIDs. הגיל הממוצע של המשתמשים הכרוניים היה במעט נמוך מהלא משתמשים (65.3 לעומת 66.1). לעומת זאת, שיעור הנשים, חולי הסוכרת ומחלת עורקים היקפית היה גבוה באופן מובהק בין המשתמשים הכרוניים. השיעור של שימוש באספירין וסטטינים של חולים אלו היה נמוך יותר בקרב המשתמשים הכרוניים. במעקב ממוצע של 2.7 שנים אירעה נקודת הקצה הראשונית בשיעור של 4.4 מקרים ל- 100 שנות-חולים בקרב המשתמשים הכרוניים לעומת 3.7 בלא-משתמשים כאשר יחס הסיכון המתוקנן היה 1.47 (מובהק). ההבדל נבע בעיקר מעלייה בתמותה הקרדיו-וסקולרית (יחס סיכון מתוקנן ומובהק של 2.26). לחץ הדם היה נמוך מעט אבל מובהק בקרב המשתמשים הכרוניים לאורך כל המעקב.
Bavry AA, Khaliq A, Gong Y, et al. Harmful Effects of NSAIDs among Patients with Hypertension and Coronary Artery Disease. Am J Med. 2011;124:614-20..
הערת פרופ' יודפת:
מחקר INVEST היה אקראי ומבוקר שבו נמצא שטיפול מבוסס וראפאמיל (עם ובלי תוספת של טרנדולפריל) היה יעיל בהורדת נקודת הקצה הראשונית (תמותה כללית ואירועי אוטם שריר הלב ושבץ מוח שניהם ללא תמותה) כמו טיפול מבוסס אטנולול (עם ובלי תוספת של HCTZ) בחולי יל"ד עם מחלה כלילית יציבה. במחקר הנוכחי נמצא ששימוש כרוני ב – NSAIDs למשך 2.7 שנים היה קשור בעלייה של 47% בשיעור נקודת הקצה הראשונית. עלייה זאת נגרמה בעיקרה בגלל עלייה של 90% בתמותה הכללית (שנמשכה גם במעקב עד 5 שנים), בגלל עלייה של 126% בתמותה הקרדיו-וסקולרית ועלייה של 66% בסך אירועי אוטם שריר הלב ללא השפעה על שיעורי השבץ המוחי. הדעה הקיימת ש –NSAIDs מעלים את לחץ הדם לא הוכחה בעיבוד הנוכחי אם כי לחוקרים אין מידע על סוגי ה NSAIDs שנטלו החולים. יחס הסיכון המתוקנן לנקודת הסיום הראשונית היה גבוה רק במשתמשים הכרוניים שממוצע לחץ דמם הסיסטולי עלה מעל 150 ממ"כ בהשוואה לאלו עם לחץ דם סיסטולי של 130-140 ממ"כ. לחוקרים אין הסבר לקשר בין שימוש כרוני של NSAIDs לבין הסיכון לנקודת הקצה הראשונית פרט לכך שתרופות אלו מפריעות לפעילות נוגדת היצמדות הטסיות של האספירין שחלק מהמשתמשים הכרוניים נטלו. אפשרות אחרת הא שחלק מהמשתמשים הכרוניים סובלים מדלקת כרונית כמו רוימטואיד ארטריטיס או אוסטיאוארטריטיס בהם קיימת שכיחות גבוהה יותר של גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים אם כי במחקר שפורסם ב - 2006 נמצא שהקשר בין NSAIDs לבין תופעות הלוואי קרדיו-וסקולריות נשאר גם לאחר תיקנון לשתי מחלות אלו.