חידושים ועדכונים יולי 2009
מאת פרופ' יאיר יודפת
בכנס החברה ליל"ד האירופי האחרון שהתקיים במילאנו הביא Messerli תוצאות של מטה-אנליזה שכללה 34 מחקרים אקראיים עם 1203 חולים בהם נבדקה השפעתו "ראש באש" של הידרוכלורתיאזיד (להלן HCTZ) במינונים המקובלים של 12.5 ו – 25 מ"ג לעומת טיפולים אחרים בטיפול ביל"ד. כל מדידות לחץ הדם במחקרים אלו התבססו רק על ניטור אמבולטורי ולא על מדידות במרפאה. השפעת הטיפול ע"י HCTZ היתה פחותה משמעותית בהורדת לחץ הדם הסיסטולי והדיאסטולי לעומת ARBs, חוסמי בטה וחוסמי תעלות הסידן ובהורדת לחץ הדם הסיסטולי לעומת ACEs. אין נתונים על נקודות הסיום במחקרים אלו.
Messerli FH, Makani H, Bangalore S, et al. Hydrochlorothiazide is inappropriate for first-line antihypertensive therapy. European Meeting on Hypertension; June 12-16, 2009; Milan, Italy. Abstract LB1.3.
הערת פרופ' יודפת
הממצא קצת מפתיע היות ובמחקרים בהם נבדק לחץ הדם במרפאה נמצאה ירידה יפה בלחץ הדם ע"י טיפול ב – HCTZ. מסקנתו של Messerli היא ש-HCTZ "עובד" טוב במשך היום כאשר החולה נבדק ע"י הרופא אבל טיפול זה מאבד את השפעתו במשך הלילה ובשעות הבוקר המוקדמות. לפיו המינונים המקובלים של HCTZ כטיפול ראשוני ביל"ד אינם יעילים ואילו מינון גבוה יותר כרוך בתופעות לוואי רבות. לעומת זאת, הטיפול בכלורתאלידון כמו ב – ALLHAT וב – SHEP ובאינדאפאמיד כמו ב – PROGRESS ו – HYVET כתרופה ראשונית הוכיח את עצמו כיעיל היות ומשך השפעת שתי תרופות אלו הוא ארוך יותר. האם נתחיל להשתמש בהיגרוטון ופאמיד כתרופה ראשונה אם בכלל? והאם כל השילוב הקבוע של ACEI ו – ARB עם HCTZ יצטרך לעבור שינויים?
בכנס האחרון של החברה האירופית ליל"ד הוצגו תוצאות נוספות מהמחקר האקראי והמבוקר HYVET בו נבדקה השפעת הטיפול באינדאפאמיד בלבד או בתוספת של פרינדופריל בקשישים מעל גיל 80. לחץ הדם הממוצע בבסיס היה 173/90 ממ"כ והמטרה היתה להוריד את לחץ הדם מתחת ל – 150/80 ממ"כ. לאחר 9 חודשי מעקב ירד לחץ הדם ל – 153/82 ממ"כ בטיפול הפעיל לעומת 163/87 ממ"כ בבקרה. נקודות הקצה ראשוניות שכללו אירועים כליליים עם וללא תמותה היו כידוע נמוכות משמעותיות בחולים שקיבלו את הטיפול הפעיל אבל הממצא המיוחד היה עלייה בשיעור התפתחות הדמנציה בחולים שלחץ הדם הדיאסטולי ירד מתחת ל – 85 ממ"כ.
במחקר השני שפורסם לאחרונה עברו כל החולים בדיקת Mini-Mental State Examination (MMSE) בבסיס וכל שנה. לאחר שנתיים של מעקב נמצא ש -263 מתוך 3,336 שבהם נמצאה ירידה ב – MMSE סבלו מדמנציה. בעיבוד רב-משתנים נמצא שתת- משקל (BMI מתחת ל – 18.5) או השמנה (BMI מעל 30) היו גורמי סיכון משמעותיים לדמנציה ואילו השכלה היתה קשורה בסיכון נמוך משמעותית. שימוש קודם למחקר ב – piracetam (נגזרת ציקלית של GABA שנמכרת ללא מרשם ואמורה לשפר את הקוגניציה – איננה מופיעה ב – Medic) העלה גם הוא את הסיכון לדמנציה.
Peters R, Beckett N, Fletcher A, et al. Benefit based on achieved blood pressure: results from the Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET). European Meeting on Hypertension; June 12-16, 2009; Milan, Italy. Abstract LB2.7
Peters R, Beckett N, Geneva M, et al. Sociodemographic and lifestyle risk factors for incident dementia and cognitive decline in the HYVET. Age and Ageing Advance Access published online on June 24, 2009
הערת פרופ' יודפת
תוצאות המחקר הראשון מעלות שוב את נושא ה – J curve. הממצא שהורדת לחץ הדם הדיאסטולי מתחת ל – 85 ממ"כ מעלה את הסיכון לדמנציה עורר דיון ער. אחת השאלות שנשאלו היתה האם התפתחות הדמנציה לא היתה קשורה באירוע מוחי ותשובת המציג היתה שלא ניתן לענות על שאלה זאת בגלל מיעוט אנשים בקבוצה זאת. Staessen הבהיר שירידת לחץ הדם מתחת ל – 85 ממ"כ בשיעור מסויים של חולים בדמנציה נגרמת מהפרעה באיזונו בגלל לקויות במוח ולא בגלל הטיפול התרופתי. תוצאות המחקר השני הם בהתאם לתוצאות מחקרים אחרים שהראו של- BMI והשכלה יש קשר חיובי ושלילי להתפתחות של דמנציה. הקשר עם שימוש ב – piracetam מוסבר על ידי החוקרים בכך שהחולים היו מודעים לפני תחילת המחקר להפרעות בזיכרון כך שהדמנציה התפתחה ללא כל קשר להשפעה החיובית אם בכלל של תרופה זאת. אין ספק שנצטרך לחכות למחקרים נוספים על הקשר בין הטיפול ביל"ד, מחלות נוספות ושימוש בתרופות לבין התפתחות של דמנציה.
הוספת darusentan לטיפול הקיים היא יעילה ביל"ד עמיד לטיפול
בכנס האחרון של החברה האירופית ליל"ד הוצגו תוצאות שלב 3 של מחקר כפול-סמיות, מבוקר ומקביל על היעילות והסבילות של נוגד אנדותלין דארוסנטן בחולי עם יל"ד עמיד לטיפול תוך טיפול ב – 3 תרופות כולל דיורטיקה. במחקר נכללו 379 חולים שטופלו בדארוסנטן במינונים של 50, 100 ו – 300 מ"ג בקבוצות שונות ובאינבו בנוסף לתרופות האחרות. לאחר 14 שבועות אוזנו 53.1% במינונים של 50 מ"ג ו – 100 מ"ג ו – 48.2% במינון של 300 מ"ג לעומת 27.3% ע"י אינבו. תופעת הלוואי הדחופה והשכיחה היתה בצקת היקפית ואצירת נוזלים בערך בשליש מהמטופלים עם נשירה של 1.2%, 4.9% ו – 5.9% בהתאם למינונים. תופעת לוואי נוספת לא חמורה היתה התפתחות אנמיה. חמישה חולים מטופלי דרוסנטן סבלו מאירועים קרדיו-וסקולריים ( 2 מאוטם שריר הלב, אחד מאי ספיקת לב חוזרת ושניים פיתחו אי ספיקת לב עם מקטע פליטה שמור שהגיב לפוסיד).
Lindholm LH, Black HR, Bakris GL, et al. Darusentan lowers blood pressure significantly on top of multi-drug treatment in patients with resistant hypertension. European Meeting on Hypertension 2009; June 12-16, 2009; Milan, Italy. Abstract LB2.6.
הערת פרופ' יודפת
אנדותלין הוא מכווץ כלי דם חזק ובנוסף גורם לפרוליפרציה, דלקת ושינויים פיברוטיים בכלי הדם ואברים אחרים. בחולי יל"ד קיים ביטוי מוגבר של אנדותלין-1 ואנטגוניסטים לקולטנים שלו יכולים להוריד את לחץ הדם. הנוגדן הראשון לקולטנים אלו הוא ה – Bosentan שבמחקרים קודמים היה יעיל בהורדת לחץ הדם אלא שהוא גורם לתופעות לוואי רבות ולכן משמש כיום רק לטיפול ביל"ד ריאתי ראשוני. במחקר הנוכחי הוכיח מעכב קולטני האנדותלין דארוסנטן את יעילותו בהורדת לחץ הדם במקרים עמידים לטיפול אם כי ההפתעה היתה שגם שליש ממטופלי האינבו הגיעו לאיזון לחץ הדם. מכל מקום, תופעות הלוואי הקשות אינן מאפשרות לנו להכניס טיפול זה לפרקטיקה. המציג נשאל האם מינון נמוך מ – 50 מ"ג יכול עדיין להוריד את לחץ הדם עם פחות בצקת. התשובה היתה שניסוי קודם עם 10 מ"ג היה ללא תועלת וסביר להניח שמינון של 25 מ"ג יהיה עדיין יעיל עם פחות תופעות לוואי. לא ברור לי לכן מדוע מתוכנן עדיין ניסוי נוסף בתרופה זאת באותם המינונים כמו בניסוי הנוכחי אלא שפעם ישווה הטיפול ל- guanfacine (אגוניסט לקולטני אדרנלין מסוג אלפה-2 במוח כמו אלדומין או קלונידין).
לטיפול באגוניסט לקולטן של אנגיוטנסין AT2 יש חשיבות בטיפול ביל"ד ומניעת טרשת עורקים
בכנס האחרון של החברה האירופית ליל"ד הציג פרופ' אונגר מברלין את תוצאות המחקרים שנערכו בתקופה האחרונה באגוניסט חדש לקולטן AT2 שנקרא "compound 21". הביטוי של קולטן זה ברקמות הוא נמוך מאד פרט במוח, באדרנל וברחם. הביטוי מתגבר בצורה דרמטית כאשר מופיע נזק איסכמי, חבלה או היפוקסיה. תפקידו אז הוא הגנתי ושיקומי והוא כולל בין השאר פעילות נוגדת פיברוזיס, נוגדת דלקת, נוגדת שיגשוג, הקטנת אוטם בשריר הלב, מניעת התפתחות LVH, שיפור של אי ספיקת לב והורדת הפרשת החלבון בשתן. טיפול באגוניסט לקולטן זה אינו מוריד את לחץ הדם אבל אחת האפשרויות היא לשלב טיפול בו עם אנטגוניסט לקולטן AT1 שכידוע יעיל בהורדת לחץ הדם.
Unger L. Direct angiotensin AT2 receptor stimulation. Presented in the European Meeting on Hypertension 2009; June 12-16, 2009; Milan, Italy.
הערת פרופ' יודפת
אין ספק שהשילוב של אגוניסט לקולטן AT2 עם אנטגוניסט לקולטן AT1 יכול להיות סינרגיסטי בטיפול ביל"ד. הטיפול באגוניסט זה ע"י הצוות של פרופ' אונגר הראה גם השפעה שיקומית של העצבים בעכברים בעקבות נזק לחוט השרה בגלל דחיסה ע"י טיפול ב"תרכובת 21". בניטור הצמיחה מחדש של העצבים ע"י תנועות הגפיים נמצא שיקום מהיר יותר בזרוע שטופלה באגוניסט. פרופ' אונגר חושב ש"גמרנו" למצוא תרופות חדשות נגד יל"ד ואנו מחפשים בשלב הנוכחי תרופות עם תכונות נוספות כנגד טרשת העורקים, כנגד מחלות תרומבוטיות וכנגד הדלקת שמעורבת בתהליכים אלו. אין ספק שלטיפול באגוניסטים אלו יש עתיד בשטחי הרפואה השונים פרט למערכת הקרדיו-וסקולרית כמו במחלות עור ומפרקים.
טיפול מבוסס ARB אינו יעיל יותר מטיפול מבוסס-תרופות אחרות נגד יל"ד בהורדת הסיכון הקרדיו-וסקולרי בחולים כליליים ויל"ד
מטרת המחקר היפאני היתה לבדוק האם טיפול מבוסס-ARB (קנדסרטן) יוריד את ההיארעות של אירועים קרדיו-וסקולריים בהשוואה לטיפול מבוסס- תרופות אחרות נגד יל"ד כולל ACEI בחולים כליליים עם יל"ד. במחקר נכללו 2049 חולים כליליים (עם הוכחה אנגיוגרפית) ויל"ד בגיל ממוצע של 65 שטופלו אקראית בשני סוגי הטיפול. נקודת הסיום הראשונית היתה היארעות קרדיו-וסקולרית ראשונה (סך התמותה הקרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב ללא תמותה, תעוקת חזה בלתי יציבה, אי ספיקת לב, שבץ מוחי ואירועים קרדיו-וסקולריים אחרים שדרשו אישפוז). לא נמצא הבדל משמעותי בהורדת לחץ הדם ולא נמצא כל הבדל משמעותי בהיארעות הקרדיו-וסקולרית בין שתי זרועות המחקר (25.8% בטיפול מבוסס-קנדסרטן לעומת 28.1% בטיפול השני). שיעור הופעת סוכרת חדשה היה נמוך משמעותית בטיפול מבוסס-קנדסרטן (יחס סיכון של 0.37) ושיעור הנשירה היה נמוך משמעותית ע"י טיפול זה (5.7% לעומת 12.2%).
Kasanuki H, Hagiwara N, Hosoda S, et al HIJ-CREATE Investigators. Angiotensin II receptor blocker-based vs. non-angiotensin II receptor blocker-based therapy in patients with angiographically documented coronary artery disease and hypertension: the Heart Institute of Japan Candesartan Randomized Trial for Evaluation in Coronary Artery Disease (HIJ-CREATE). Eur Heart J. 2009;30:1203-12.
הערת פרופ' יודפת
תוצאות מחקר זה מצטרפות לתוצאות מחקר ONTARGET שהראו שהשפעת הטיפול מבוסס- ARB בהורדת הסיכון הקרדיו-וסקולרי אינו פחות מאשר הטיפול מבוסס-ACEI. מצד שני ב"חידושים" של חודש יוני הבאתי תוצאות של מטה-אנליזה בה נכללו 57 מחקרים שכללו 276,000 חולים בה נמצא שכל התרופות פרט ל – ARBs היו טובות יותר מאינבו בהורדת הסיכון הכלילי וכן שני מחקרים בהם נמצא שטיפול ב- ARB אינו יעיל במניעת ההידרדרות בתיפקודי הכליות. אין ספק שהיות המחקר גלוי מפחית משמעותית את הפער המשמעותי בשיעור תופעות הלוואי שהביאו לנשירה מוגברת בטיפול שאינו מבוסס-ARB בעיקר בשיעור הגבוה יותר של שיעול בחולים שמרביתם טופלו גם ב – ACEI. לא ברור לי מדוע שיעור התפתחות סוכרת חדשה היה נמוך יותר בטיפול מבוסס-קנדסרטן כאשר כאמור לעיל, בזרוע הטיפול השנייה טופלו מרבית החולים ב – ACEI. ייתכן והממצא קשור בשיעור גבוה יותר של חולים שטופלו בדיורטיקה וחוסמי בטא בזרוע הטיפול ללא ARB.
שתי תיאוריות חדשות לפתוגנזיס של יל"ד – פגם גנטי בוויסות המלח וזיהום ע"י CMV
ההנחה המקובלת כיום היא שהצטברות הנתרן ברקמות ביל"ד רגיש למלח גורמת לאצירת מים כדי לשמר את האיזוטוניות של נוזלי הגוף. חוקרי המחקר הראשון מגרמניה הראו שדיאטה עשירה במלח בחולדות שאינן רגישות למלח גורמת לאצירת נתרן היפרטוני בחלל הבין-רקמתי (אינטרסטיציום) של העור וכתוצאה לעלייה בצפיפות ולהיפרפלסיה של הרשת הלימפו-קפילרית. תופעה זאת מורידה את הנפח התוך כלי ועל ידי כך יורד לחץ הדם שהתפתח בגלל העמסת המלח. במחקר הנוכחי נבדק המנגנון שקשור בהשפעת העמסת המלח על המערכת הלימפטית בחולדות. העמסת המלח מפעילה חלבון בשם tonicity-responsive enhancer binding protein (TonEBP) במערכת הפגוציטית המונונוקליארית שמסתנן לחלל הבין-רקמתי של העור. החלבון קושר את הגן שמקדד ליצירת vascular endothelial growth factor-C (VEGF-C) שמופרש ע"י המקרופגים. התוצאה היא מעבר מהנוזלים התוך כליים לרקמה הלימפטית בעור. פגם גנטי במערכת המקרופגית או ניטרול ה – VEGF-C ע"י חוסם הקולטן שלו מגביר את אצירת הנוזל ההיפרטוני בחלל הבין רקמתי, מפחית את הביטוי של NO synthase באנדותל ומעלה את לחץ הדם.
במחקר השני מבוסטון הדביקו בציטמגלווירוס (CMV) של עכברים את תאי האנדותל של עכברים אלו. התוצאה היתה עלייה בלחץ הדם, הפרשה מוגברת של רנין ואנגיוטנסין 2, יצירה מוגברת של ציטוקינים מעוררי דלקת והתפתחות של היפרפלסיה של האינטימה וטרשת העורקים. החוקרים מצאו גם שאם מדביקים תאי אנדותל אנושיים בתרבית ע"י CMV אנושי מפרישים תאים אלו רנין וציטוקינים מעוררי דלקת.
Machnik A, Neuhofer W, Jantsch J, et al. Macrophages regulate salt-dependent volume and blood pressure by a vascular endothelial growth factor-C–dependent buffering mechanism. Nat Med 2009;15:545-52.
Cheng J, Ke Q, Jin Z, et al. Cytomegalovirus infection causes an increase of arterial blood pressure. PLoS Pathog 2009 May;5:e1000427
הערת פרופ' יודפת
תוצאות המחקר הראשון במידה וימצאו גם בבני אדם סותרות את התיאוריה המקובלת על הקשר בין מלח ויל"ד. הפגם בחולי יל"ד רגישים למלח נובע אם כך מהפרעה בהגדלת הנפח הלימפטי מתחת לעור ש"סופג" את עודף הנוזל בכלי הדם ולכן צבירת נוזלים מוגברת בכלי הדם ויל"ד. המטרה הבאה תהיה למצוא האם פגם זה קשור במקרופגים או בהפרעת ליצירת גורמי הצמיחה שמגדילים את הנפח הלימפטי מתחת לעור. השלב הבא יהיה ניסוי לתיקון גנטי של פגם זה.
ציטומגלו-וירוס ששייך לנגיפי ההרפס הוא זיהום שכיח ביותר בבני אדם עם שיעור חיובי בדם בין 60-99%. הנגיף קיים לאורך כל החיים לאחר הזיהום הראשוני עם ראקטיבציה תקופתית. זיהום בנגיף זה וזיהום ע"י נגיף הרפס-8 ו – HIV-1 קשור ביל"ד ובמחלות קרדיו-וסקולריות. הפתוגנזיס בעליית לחץ הדם וטרשת העורקים מוסברת ביצירה מוגברת של ציטוקינים מעוררי-דלקת, רנין ואנגיוטנסין 2. האם מתן חיסון נגד זיהום ע"י CMV יכול לתרום למחלות קרדיו-וסקולריות? נצטרך למחקרים נוספים בבני אדם כדי למצוא תשובה לשאלה זאת.
יל"ד של "החלוק הלבן" ויל"ד ממוסך הם גורמי סיכון להתפתחות יל"ד קבוע ומגדילים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי
שני מחקרים בנושא זה התפרסמו לאחרונה. בראשון במסגרת מחקר PAMELA האיטלקי נכללו 1412 אנשים בגיל 25-74 שלחץ דמם נבדק במרפאה (- 7 בבוקר ו – 7 בערב), בניטור אמבולטורי ובמדידה עצמית בבית (פעמיים ביום). יל"ד של "החלוק הלבן" הוגדר כערך מעל 140/90 ממ"כ במרפאה כאשר הוא היה נמוך מ – 125/79 ממ"כ בניטור האמבולטורי או נמוך מ – 132/82 ממ"כ במדידה ביתית. יל"ד ממוסך (masked) הוגדר כערך נמוך מ – 140/90 ממ"כ במרפאה, גבוה או שווה ל-125/79 ממ"כ בניטור האמבולטורי וגבוה או שווה ל -132/82 במדידה העצמית. יל"ד תמידי הוגדר כגבוה מעל הסף שנקבע בכל שלושת שיטות המדידה ולחץ דם תקין נקבע מתחת לסף זה. במדידות אלו היו 54.1% עם לחץ דם תקין, 16.1% סבלו מיל"ד של "החלוק הלבן", 8.9% מיל"ד ממוסך ו – 20.9% מיל"ד תמידי. 10 שנים לאחר מכן הפכו 18.2% מאלו עם לחץ דם תקין בבסיס לחולי יל"ד תמידי, 42.5% מאלו עם יל"ד של "החלוק הלבן" סבלו מיל"ד תמידי ו – 47.1% מאלו עם יל"ד ממוסך סבלו מיל"ד תמידי. הסתברות הסיכון (OR) לסבול מיל"ד תמידי היה 2.51 בקרב אלו עם יל"ד של "החלוק הלבן" ו – 1.78 בקרב אלו עם יל"ד ממוסך (שניהם משמעותיים לאחר תיקון לגיל ומין). תורמים עצמאיים נוספים (פרט לערכי לחץ הדם בבסיס) להחמרת לחץ הדם (אם כי בשיעור נמוך יותר) היו משתנים מטבוליים וגיל.
מטרת המחקר השני שנערך ביוון היתה לבדוק את הסטטוס הקרדיו-וסקולרי ומאפיינים פסיכומטריים בחולי יל"ד של "החלוק הלבן", יל"ד ממוסך ויל"ד תמידי. בכל קבוצה נכללו 100 אנשים בגיל ממוצע של 60. בהשוואה לחולים עם יל"ד של "החלוק הלבן" וחולי יל"ד תמידי חולים שסבלו מיל"ד ממוסך היו עם השכלה גבוהה יותר, עסקו בפעילות גופנית מוגברת יותר, צרכו פחות תרופות, היו יותר אחראים בעבודה מאשר בבית, עם ניקוד נמוך יותר באישיות מסוג A, ועם מצב רוח תקין. בנוסף, מדדי ה – LVH היו גבוהים יותר מאלו עם יל"ד של "החלוק הלבן" אבל פחותים מאלו עם יל"ד תמידי. הסיכון הקרדיו-וסקולרי המחושב של אלו עם יל"ד ממוסך היה גם הוא בין יל"ד של "החלוק הלבן" ויל"ד תמידי בעוד שהתחלואה הקרדיו-וסקולרית שלהם והפגיעה בכליות היתה דומה לאלו עם יל"ד תמידי.
Mancia G, Bombelli M, Facchetti R, et al. Long-term risk of sustained hypertension in white-coat or masked hypertension. Hypertension. 2009 Jun 29. [Epub ahead of print]
Konstantopoulou AS, Konstantopoulou PS, Papargyriou IK, et al. Masked, white coat and sustained hypertension: comparison of target organ damage and psychometric parameters. J Hum Hypertens. 2009 Jul 2. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת
אין כמעט שבוע שבו לא מתפרסם מחקר שעוסק בפרוגנוזה של יל"ד של "החלוק הלבן" ויל"ד ממוסך. עברתי על ה"חידושים" שפירסמתי בשנת 2008 והשנה ומצאתי שאין כל ויכוח שיל"ד ממוסך קשור בסיכון גבוה לעבור ליל"ד תמידי ובסיכון קרדיו-וסקולרי וכלייתי מוגבר. במטה-אנליזה שהבאתי ביולי 2008 נמצא כמו בעיבוד קודם של מחקר PAMELA וכמו במחקר מיוון שמובא לעיל שחולי יל"ד ממוסך סובלים מערכים גבוהים יותר של אינדקס מסת החדר השמאלי. במחקר OHASAMA היפאני נמצאו שינויים צרברו-וסקולריים ללא תסמינים קליניים (האדרה של החומר הלבן ואוטמים לקונריים) בחולים עם יל"ד ממוסך כמו בחולי יל"ד תמידי ולא באנשים ללא יל"ד או באלו עם תסמונת ה"חלוק הלבן" (Hara A, et al. J Hypertens 2009;27:1049). לעומת הסכמה גורפת לגבי הפרוגנוזה של יל"ד ממוסך אין עדיין הסכמה האם יל"ד של "החלוק הלבן" מעלה את הסיכון ליל"ד תמידי ובעקבותיו את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. ב"חידושים" בחודש ספטמבר 2008 ציטטתי מספר מחקרים מבריטניה, ישראל ויפאן בהם לא נמצאה כל השפעה של יל"ד זה על התמותה והסיכון הקרדיו-וסקולרי והכלייתי בעוד שבאחרים נמצא שחולים אלו מפתחים יל"ד תמידי בדומה לתוצאות המחקר הראשון המובא לעיל שבו נמצא שכ – 40% מאלו עם יל"ד של "החלוק הלבן" פיתחו לאחר מעקב של 10 שנים יל"ד תמידי. Messerli ו – Makani שכתבו את מאמר המערכת למחקר האיטלקי ביצעו מטה-אנליזה של 11 מחקרים שכללו למעלה מ – 25 אלף חולים ומצאו שבהשוואה לאנשים ללא יל"ד היה יחס הסיכון לאירועים קרדיו-וסקולריים 1.17 באלו עם יל"ד של "החלוק הלבן", 1.78 ביל"ד ממוסך ו – 1.93 ביל"ד תמידי.
ממצא חשוב מהמחקר האיטלקי הוא שבמרבית המקרים ניתן לאבחן יל"ד של "החלוק הלבן" ויל"ד ממוסך במדידות ביתיות. השאלה המעשית שאני מעלה שוב ושוב היא איך נגלה יל"ד ממוסך? האם כל אדם עם לחץ דם תקין שנמדד במרפאה יופנה לניטור אמבולטורי? האם נמליץ לכל האוכלוסייה הבוגרת לרכוש מכשיר ביתי למדידת לחץ הדם? מה הערך של מדידה חד-פעמית של לחץ דם במרפאה ע"י רופא או אחות שמבוצע במכשירים שחלקם אינם מכויילים ובשעות שונות של היום כאשר ערכי לחץ הדם גבוהים יותר בבוקר ונמוכים יותר אחה"צ ולקראת הלילה? מה אמינותם של המכשירים הביתיים, איך ומתי יימדד לחץ הדם? האם נאבחן יל"ד אצל אנשים שעקב כל תחושה רעה או כאב ראש ימדדו את לחץ הדם וייכנסו ללחץ עקב ממצא של לחץ דם גבוה כביכול?
הנושא קל יותר מבחינת ממצא של יל"ד במרפאה (במידה ומדידה בוצעה כהלכה) כי אז ניתן להפנות לניטור אמבולטורי או למדידות ביתיות. שאלה שעדיין לא מצאתי לה תשובה בכל המחקרים שעסקו בנושא זה היא האם נתחיל לטפל בחולים אלו תרופתית כדי למנוע מעבר ליל"ד תמידי? כל הממצאים במחקרים השונים הם מעניינים ומסבירים חלק מההתפתחות והסיכון של הסוגים השונים של יל"ד אבל אולי יואילו חוקרים אלו לרדת מהאולימפוס ולהסביר לרופא הראשוני איך מגלים באופן מעשי את החולים עם יל"ד ממוסך ואיך מטפלים בהם כדי להוריד את הסיכון הקרדיו-וסקולרי?
המחקר היווני מוסיף לנו נתונים נוספים על מאפיינים פסיכולוגיים של החולים עם יל"ד ממוסך. במחקר קודם לא נמצא כל הבדל בחרדה, דיכאון, אכזבה, עויינות ותמיכה חברתית בין חולים עם יל"ד ממוסך לבין נורמוטנסיביים (Selenta C, et al. Arch Fam Med 2000;9:533). המאפיינים של חולים אלו במחקר הנוכחי שהם פעילים יותר מבחינה גופנית, משכילים יותר ובעלי אחראיות גבוהה יותר בעבודה – כלומר הם מגיבים יותר ללחצים היום יומיים שמעלים את לחץ הדם אבל הם פחות נמרצים מאשר אלו עם יל"ד של "החלוק הלבן" או יל"ד תמידי שהם יותר קצרי-רוח, נרגזים ומדוכאים. האם נתונים אלו יעזרו לנו לאתר חולים אלו?
האם הורדת לחץ הדם מתחת ל – 140/90 ממ"כ אינה מורידה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי? תוצאות מסקירת קוקרן
מטרת הסקירה היתה לבדוק האם הורדת לחץ הדם מערכים 140-160/90-100 ממ"כ לרמה שווה או נמוכה מ – 135/85 ממ"כ מורידה את התמותה והתחלואה הקרדיו-וסקולרית. הסקירה נערכה ממחקרים אקראיים ומבוקרים שפורסמו בשנים 1966-2008. נקודות הסיום הראשוניות כללו תמותה כללית, כלל תופעות הלוואי החמורות, כלל האירועים הקרדיו-וסקולריים, אוטם שריר הלב, שבץ מוחי, אי ספיקת לב ואי ספיקת כליות סופנית. נקודות הסיום השניוניות היו איזון לחץ הדם ונשירה בגלל תופעות הלוואי. לא נמצא כל מחקר בו הושוו מטרות שונות לאיזון לחץ הדם הסיסטולי. שבעה מחקרים (עם למעלה מ – 22 אלף אנשים) בהם הושוו יעדים שונים של לחץ הדם הדיאסטולי נכללו בסקירה. הממצא המפתיע היה שלא נמצאה השפעה משמעותית על כל נקודות הקצה הראשוניות למרות הורדה משמעותית בלחץ הדם של 4/3 ממ"כ. לא ניתן היה לחשב את ההשפעה על הרווח הנקי על הבריאות על ידי הורדת לחץ הדם ליעדים נמוכים יותר בגלל היעדר מידע על כלל תופעות הלוואי החמורות או נשירה בגלל תופעות הלוואי ב – 6 מתוך 7 המחקרים. גם ביצוע של sensitivity analysis בחולי סוכרת ומחלת כליות כרונית לא הראה שינוי בנקודות הסיום הראשוניות ע"י הורדת לחץ הדם ליעדים נמוכים יותר בהשוואה ליעדים הסטנדרטיים.
הערת פרופ' יודפת
הממצאים בסקירה זאת הם בניגוד גמור לכל המחקרים הרבים שהראו שהורדת לחץ הדם במרפאה מתחת ל – 140/90 ממ"כ קשורה בהורדת הסיכון הקרדיו-וסקולרי. יתרה מכך, הם מבטלים כביכול את הערך של "טרום יל"ד" שנמצא במחקרים כקשור בעליית הסיכון הקרדיו-וסקולרי. אמנם בעיבוד זה אין התייחסות ישירה לערכים מתחת ל – 130/80 ממ"כ המומלצים לחולי סוכרת ומחלת כליות כרונית אבל ממחקר ADVANCE למדנו שהורדת לחץ הדם בחולי סוכרת נורמוטנסיביים הורידה את התמותה והתחלואה הקרדיו-וסקולרית. יש צורך להתייחס בספקנות רבה למסקנות סקירה זאת ובעיקר שבחלק גדול מהמחקרים הכלולים נמדדו ערכי לחץ הדם במרפאה ולא בניטור אמבולטורי והחשש הוא שהם אינם מייצגים את ערכי לחץ הדם האמיתיים.
האם החומצה הגלוטמית היא התורמת העיקרית להורדת לחץ הדם בצריכת מזון צמחי?
במסגרת המחקר International Collaborative Study of Macronutrients, Micronutrients and Blood Pressure (INTERMAP) בו נבדק הקשר בין צריכה תזונתית לבין לחץ הדם נערכה אנליזה לבדיקת הקשר בין צריכת חומצה גלוטמית שהיא אחד המרכיבים בחלבון המזון הצמחי לבין לחץ הדם וזאת בהשוואה לחומצות אמינו אחרות (פרולין, פנילאלאמין, סרין וציסטין) ששיעורם גבוה יותר במזון צמחי מאשר בחלבון מן החי. במחקר מסוג "חתך" נכללו 4680 אנשים בגיל 40-59 מדגימות אקראיות של 17 אוכלוסיות מסין, יפאן, בריטניה וארה"ב. לחץ הדם נמדד 8 פעמים ב – 4 ביקורים ונאספו נתוני דיאטה (83 חומרי מזון עם 18 חומצות אמינו) סטנדרטיים על צריכת מזונות במשך היממה ואיסוף (פעמיים) של שתן במשך יממה. נמצא שצריכת חומצה גלוטמית היתה ביחס הפוך ללחץ הדם. כל צריכה מוגברת ב- 4.72% של חומצה גלוטמית מתוך הצריכה הכללית של החלבון היתה קשורה בירידה של 1.5-3.9/1.0-1.6 ממ"כ בלחץ הדם. ממצא זה נשאר משמעותית גם לאחר תיקון לגורמים מבלבלים רבים ללא קשר או עם קשר בתזונה. גם צריכת 3 חומצות אמינו (פרולין, פנילאלאנין וסרין) הורידה את לחץ הדם אבל במידה פחותה בהרבה מצריכת החומצה הגלוטמית.
Stamler J, Brown IJ, Daviglus ML, et al. Glutamic acid, the main dietary amino acid, and blood pressure. The INTERMAP Study (International Collaborative Study of Macronutrients, Micronutrients and Blood Pressure). Circulation. 2009 Jul 6. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת:
חומצה גלוטמית הופקה לראשונה מהגלוטן בחיטה ומכאן שמה. כאמור לעיל, היא מהווה מרכיב חשוב וגדול בחלבון הצמחי. בנוסף לתפקיד המבני של חומצה גלוטמית כמרכיב בחלבון, משמשת החומצה גם כמוליך עצבי במוח וכחומר מוצא ליצירת GABA שהוא מוליך עצבי נוסף. חומצה גלוטמית מפעילה הן קולטנים יונוטרופיים והן קולטנים מטבוטרופיים. במחקרים רבים נמצא קשר בין החומצה הגלוטמית לפעילות מוחית מוגדרת. בחלקם נמצא קשר לפעילויות קוגניטיביות כגון למידה וזיכרון. הממצא במחקר הנוכחי יכול להסביר בחלקו איך כלכלה עשירה בחלבון צמחי כמו DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) מורידה את לחץ הדם. כלכלת DASH דומה מאד לכלכלה הים תיכונית שכוללת גם צריכה מופחתת של מלח. לתוצאות מחקרי "חתך" יש להתייחס בזהירות ומעניין האם תוספת של חומצה גלוטמית במחקר פרוספקטיבי תהיה קשורה בהורדה משמעותית של לחץ הדם.
חסימת המערכת רנין-אנגיוטנסין בשלבים הראשונים של סוכרת מסוג 1 מאיטה את התפתחות הרטינופתיה אבל לא את הנפרופתיה.
במחקר הרב-מרכזי והמבוקר נכללו 285 חולי סוכרת מסוג 1 ללא יל"ד וללא מיקרו-אלבומינוריה שהוקצו אקראית לטיפול ע"י לוסרטן (100 מ"ג ליום) או אנאלפריל (20 מ"ג ליום) או אינבו עם מעקב בן 5 שנים. נקודת הסיום הראשונית היתה השינוי בחלק מנפח הגלומרולוס שתפוס ע"י המזנגיום (השכבה הפנימית של הגלומרולוס בתוך ממברנת הבסיס שעוטפת את הקפילרים – עלייה בנפח מעידה על הידרדרות בסינון הגלומרולרי – ירידה בתיפקוד הכלייתי) ע"י ביופסיות בבסיס ובסיום המחקר. נקודת הסיום השנייה היתה החמרת הרטינופתיה בשתי דרגות או יותר. העיבודים נערכו בשיטות רגרסיה שונות. לא נמצאו כל שינויים מורפולוגיים משמעותיים בכליות בעקבות הטיפול בלוסרטן, אנאלפריל או אינבו. מיקרו-אלבומינוריה אירעה בקרב 6% ממטופלי האינבו, 17% בקרב מטופלי הלוסרטן ו – 4% בקרב מטופלי האנאלפריל. לעומת זאת, בהשוואה לטיפול באינבו נמצאה ירידה של 65% בהחמרת הרטינופתיה ע"י אנאלפריל ו – 70% ע"י הטיפול בלוסרטן ללא כל קשר לשינויים בלחץ הדם. שיעול כרוני התפתח ב – 12 טופלי האנאלפאיל, ב – 6 בקרב מטופלי הלוסרטן וב – 4 בקרב מטופלי האינבו.
Mauer M, Zinman B, Gardiner R, et al. Renal and retinal effects of enalapril and losartan in type 1 diabetes. N Engl J Med 2009;361:40-51.
הערת פרופ' יודפת:
יתרונו של המחקר בהשוואה למחקרים קודמים הוא באורך זמן המעקב של 5 שנים. בעוד שטיפול בחסימת הציר רנין-אנגיוטנסין בעיניים של חולי סוכרת מסוג 1 נורמוטנסיביים ללא הפרשת חלבון בשתן הוריד את התקדמות הרטינופתיה לא היתה לה כל השפעה על הכליות. הממצא בעיניים (אם יימצא גם במחקרים אחרים) מוליך לאפשרות לטפל בכל חולי הסוכרת מסוג זה בחוסם הציר רנין-אנגיוטנסין כבר בשלבים המוקדמים של המחלה כדי למנוע התקדמות של הרטינופתיה. מהממצאים במחקר זה לא ניתן להסיק האם טיפול זה יהיה יעיל גם בשלבים מתקדמים יותר של הרטינופתיה והאם ניתן להסיק מכך גם על סוכרת מסוג 2.
בנושא ההשפעה על הכליות יש למחקר זה חשיבות גדולה היות והוא הראשון שבו נבדקה השפעת הטיפול על שינויים אנטומיים בכליות בנוסף לבדיקת ההשפעה על הפרשת החלבון. כמעט בכל המחקרים הקודמים נבדקה השפעת הטיפול רק על הפרשת החלבון מתוך השערה שמדד זה מקביל לתיפקוד הכלייתי. במאמר המערכת מעלים Perkins וחב' את הנושא " יש חוסר עיקביות בין שינויים בדרגת המיקרו-אלבומינוריה לבין הירידה בתיפקוד הכלייתי או ההתקדמות בלקויות המורפולוגיות ודבר זה מעלה תהיות לגבי השימוש בהפרשת החלבון כנקודת סיום עצמאית לנפרופתיה סוכרתית במקום לבדוק גם את התיפקוד הכלייתי". היעדר כל השפעה של טיפול בטלמיסרטן על התיפקוד הכלייתי בחולי סוכרת מסוג 2 הבאתי ב"חידושים" בחודש הקודם. במחקר ארוך הטווח TRANSCEND נכללו חולים עם מחלה קרדיו-וסקולרית או סוכרת עם נזק באברי מטרה אבל ללא מקרו-אלבומינוריה או אי ספיקת לב. לא נמצא אמנם הבדל משמעותי בנקודות הקצה הראשוניות (הצורך בדיאליזה או הכפלת רמת הקראטינין) ע"י טיפול בטלמיסרטן לעומת הבקרה אבל הכפלת רמת הקראטינין היתה גדולה יותר משמעותית בזרוע הטלמיסרטן כולל ירידה גדולה יותר באומדן הסינון הגלומרולרי וזאת, לעומת ירידה משמעותית גדולה יותר בהפרשת החלבון בשתן. ממצאי המחקר הנוכחי מעלים גם את השאלה של היתרון של הטיפול העכשווי בחוסמי הציר רנין-אנגיוטנסין בשני סוגי הסוכרת עם מיקרו-אלבומינוריה היות ואין לנו מספיק נתונים על השפעתם על הירידה בתיפקוד הכלייתי בשלבים המוקדמים של המחלה.