חידושים ועדכונים לחודש יולי 2008
מאת פרופ' יאיר יודפת
במסגרת Framingham Heart Study נבדקו 4 סמנים ביולוגיים בקרב צאצאים להורים היפרטנסיביים שלא סבלו מיל"ד. נכללו במחקר 474 עם הורה היפרטנסיבי אחד ו -322 עם שני הורים היפרטנסיביים כאשר ההורים סבלו מיל"ד לפני גיל 60. בבקרה נכללו 233 צאצאים ללא הורים היפרטנסיביים. הסמנים שנבדקו היו יחס אלבומין/קראטינין בשתן, CRP, יחס אלדוסטרון/רנין ו – PAI-1. רמת ה – CRP היתה גבוהה הן בצאצאים להורה היפרטנסיבי אחד או שנים לעומת הבקרה. באנליזה רבת-משתנים נמצאה עלייה משמעותית של 15% ברמת ה – CRP בקרב צאצא להורה היפרטנסיבי אחד ועלייה של 30% ברמה זאת אם שני ההורים היו היפרטנסיביים. הקשר בין השינויים בלחץ הדם לאורך זמן בצאצאים להורים היפרטנסיביים נחלש לאחר תיקון ל - CRP. לא נמצאו כל שינויים משמעותיים בסמנים האחרים שהיו קשורים בהורים היפרטנסיביים.
Lieb W, Pencina MJ, Wang TJ, et al. Association of parental hypertension with concentrations of select biomarkers in nonhypertensive offspring. Hypertension. 2008 Jun 23. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת
בשני מחקרים פרוספקטיביים של קבוצה זאת נמצא שחזאים משמעותיים להתפתחות יל"ד הם גיל, מין, לחץ הדם הסיסטולי והדיאסטולי, BMI, הורים היפרטנסיביים, עישון (Parkh NI, et al. Ann Intern Med 2008;148:102) עלייה ברמת ה – CRP, ירידה בפוטנציאל הפיברינוליטי (ע"פ בדיקת PAI-1) ומיקרואלבומינוריה (ע"פ יחס אלבומין/קראטינין) (Wang JJ, et al. Hypertension 2007;49:432). מעניין שדווקא במחקר הנוכחי נמצא רק סמן אחד משמעותי כחזאי להתפתחות יל"ד בצאצאים להורים היפרטנסיביים. החוקרים מעלים את האפשרות שדלקת מעורבת לפחות חלקית בהשפעה המשפחתית על הסיכון ליל"ד.
האם מתן דוקסאזוסין למניעת "קפיצת" הבוקר של לחץ הדם מעלה את הסיכון לאי ספיקת הלב?
במחקר יפאני נבדקה השפעת מתן חוסם אלפה – דוקסאזוסין בערב לשליטה על "קפיצת" הבוקר בלחץ הדם על המבנה והתיפקוד של החדר השמאלי. במחקר האקראי והמבוקר נכללו 223 חולי יל"ד עם ערכים גבוהים של לחץ הדם בבוקר שטופלו בדוקסאזוסין לפני השינה בנוסף לטיפולים האחרים נגד יל"ד. לחולים בוצע אקו-לב ובדיקת הפפטיד הנתריורטי מסוג B (BNP). בניגוד לבקרה, נמצאה אמנם ירידה בעובי קיר החדר השמאלי אבל עלייה בקוטר הדיאסטולי של החדר השמאלי רק בחולים שלא טופלו בדיורטיקה. לא נמצא שינוי באינדקס מסת החדר השמאלי. נמצאה ירידה בערכי לחץ הדם במרפאה ובבית ועלייה ב – BNP בזרוע הדוקסאזוסין. אי ספיקת לב הופיעה בקרב 3 חולים בזרוע הדוקסאזוסין.
Matsui Y, Eguchi K, Shibasaki S, et al. on behalf of the JMS-1 study group. Effect of doxazosin on the left ventricular structure and function in morning hypertensive patients: the Japan Morning Surge 1 study. J Hypertens. 2008;26:1463-1471.
הערת פרופ' יודפת
בכנס העולמי והאירופי ליל"ד שהתקיים ביוני בברלין שמענו את הרצאתו של פרופ' קאריו מאוניברסיטת ג'ישי ביפאן בו הוא טען שמתן דוקסאזוסין לפני השינה "עוזר" למנוע את "קפיצת" (surge) הבוקר של לחץ הדם. במחקרים רבים ובעיקר יפאניים נמצא ש"קפיצת" בוקר זאת מעלה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי בכללותו כולל LVH (Shibuya Y, et al. Hypertens Res 2007;30:903) ושבץ מוחי בקשישים (Kario K, et al. Hypertens Res 2006;29:581). כידוע, במחקר ALLHAT הופסק הטיפול בזרוע הדוקסאזוסין בגלל עלייה בשיעור מקרי אי ספיקת לב לעומת זרועות המחקר האחרים (ACEI, CCB ודיורטיקה). אחת המטרות של המחקר הנוכחי היתה לבדוק האם מתן חוסם אלפה כתוספת לטיפולים האחרים נגד יל"ד מעלה את הסיכון לאי ספיקת לב. התוצאות מראות שמתן חוסם אלפה אמנם מוריד את לחץ הדם בבוקר אבל הוא גורם להפרעה בתיפקוד החדר השמאלי כאשר החולה אינו מקבל טיפול דיורטי. רבים מעמיתי בכנס התייחסו בזלזול לאפשרות שמתן חוסם אלפה אכן ממתן את "קפיצת" הבוקר אלא שגם במחקר מספרד נמצאה השפעה ממתנת על לחץ הדם למשך כל היממה בטיפול ע"י דוקסאזוסין GITS לפני השינה (Hermida RC, et al. Chronobiol Int 2004;21:277) . נצטרך לחכות למחקרים נוספים ממרכזים אחרים כדי לבחון אפשרות זאת.
טיפול בניפדיפין GITS לפני השינה הוא יעיל יותר באיזון לחץ הדם במשך היממה
מטרת מחקר זה היתה לבדוק השפעת מתן חד-יומי של ניפדיפין בשחרור-איטי לפני השינה על לחץ הדם במשך היממה. במחקר האקראי והמבוקר נכללו 180 חולי יל"ד ללא טיפול בגיל ממוצע של 52 שטופלו בניפדיפין או בבוקר או לפני השינה. ניטור אמבולטורי של לחץ הדם בוצע יומיים לפני תחילת הניסוי ולאחר 8 שבועות של טיפול. הירידה בלחץ הדם ואיזונו היו טובים יותר משמעותית ע"י הטיפול לפני השינה. שיעור ה – non-dippers לא השתנה עם הטיפול בבוקר אבל ירד מ – 51% ל – 35% בטיפול לפני השינה. לטיפול לפני השינה היתה גם השפעה ממתנת משמעותית על "קפיצת" הבוקר. נטילת התרופה לפני השינה הורידה משמעותית גם את היארעות הבצקת מ – 13% לאחוז אחד.
Hermida RC, Ayala DE, Mojón A, et al. Chronotherapy with nifedipine GITS in hypertensive patients: improved efficacy and safety with bedtime dosing. Am J Hypertens. 2008 Jul 3. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת
נושא הכרונותרפיה תופס יותר ויותר עניין בטיפול ביל"ד. בכל המחקרים שנעשים בשטח זה קיימות שתי מטרות להן השלכה פרוגנוסטית מובהקת ועצמאית על התחלואה והתמותה הקרדיו-וסקולרית. האחת, להעביר non-dippers ל – dippers והשנייה למתן עד כמה שאפשר את "קפיצת" הבוקר של לחץ הדם. במחקר הקודם הבאתי תוצאות חיוביות לכיוון זה ע"י חוסמי אלפה. במחקרים נוספים נוסו תרופות אחרות שכולן ניתנו לפני השינה להשגת מטרה זאת או שבמקום ליטול את כל התרופות בבוקר להעביר לפחות אחת לפני השינה (Hermida RC, et al. Hypertension 2008;51:69). החוקרים במחקר הנוכחי מציינים שלתרופות אחרות ממשפחת חוסמי תעלות הסידן הדיהידרופינים כולל אמלודיפין אין השפעה כרונותרפית. האם ניתן להסביר את השפעת הניפדיפין בשיחרור המושהה? במחקרים נוספים נמצא שגם למתן של ווראפאמיל בשיחרור מושהה וטלמיסרטן יש השפעה חיובית על שתי המטרות הנ"ל. מעניין גם הממצא שמתן חוסם תעלות הסידן הדיהידרופירידיני לפני השינה מוריד את הסיכון לבצקת. פרופ' בורשטיין ממליץ מניסיונו על טיפול דיורטי להפיכת non dipper ל – dipper. לא מצאתי לכך עדות מחקרית. השאלה מהי התרופה האידיאלית לשיפור שתי המטרות תינתן רק כאשר נוכיח את יעילותה בהורדת הסיכון הקרדיו-וסקולרי.
האם טיפול ביל"ד בקשישים יכול למנוע הופעת דמנציה? עיבוד נוסף ממחקר HYVET
ב"חידושים" בחודשים אפריל ויוני השנה הבאתי תוצאות של מחקר HYVET בקשישים מעל גיל 80 בו נמצא שטיפול באינדאפאמיד לבד או בתוספת של פרינדופריל הוריד ב – 30% את שיעור אירועי השבץ המוחי ללא ועם תמותה, ב – 39% את התמותה משבץ מוחי (משמעותי), ב -21% את התמותה מכל סיבה שהיא (משמעותי), ב-23% את התמותה הקרדיו-וסקולרית וב – 64% (משמעותי ביותר) את שיעור אי ספיקת הלב לעומת הבקרה. בתת-מחקר זה נבדק התיפקוד הקוגנטיבי שהיה תקין בתחילת המחקר כל שנה ע"י מילוי שאלון ה - mini-mental state examination (MMSE) כאשר הניקוד המרבי הוא 30. היארעות אפשרית של דמנציה נקבעה בניקוד של פחות מ – 24 או ירידה של 3 נקודות במשך שנה ואושרה ע"י מבחנים סטנדרטיים וקביעת מומחה. המחקר הופסק כידוע לאחר ממוצע של 2.2 שנים בגלל ירידה משמעותית בשבץ המוחי ובתמותה הכללית. בתקופה זאת אובחנו כסובלים מדמנציה 38 חולים ל – 1000 שנות חיי-חולה בבקרה לעומת 33 בטיפול הפעיל. יחס הסיכון היה אמנם 0.86 אבל לא משמעותי. כאשר נתונים אלו חוברו למטה-אנליזה של מחקרים דומים הפך הסיכון המשולב (0.87) למשמעותי.
Peters R, Beckett N, Forette F, et al. Incident dementia and blood pressure lowering in the Hypertension in the Very Elderly Trial cognitive function assessment (HYVET-COG): a double-blind, placebo controlled trial. The Lancet Neurology Early Online Publication, 8 July 2008
הערת פרופ' יודפת
במחקר Syst-Eur מצאנו שטיפול פעיל ביל"ד באנשים מעל גיל 60 הוריד משמעותית ב – 50% את היארעות הדמנציה מ -7.7 מקרים לאלף שנות חיי-אדם ל – 3.8 מקרים לעומת הבקרה (Forette F, et al. Lancet 1998;352:1347). במחקר הנוכחי נמצאה הוכחה נוספת שהורדת לחץ הדם בקשישים מורידה או לפחות אינה משפיעה על התיפקוד הקוגנטיבי בקשישים וזאת בניגוד להנחה שהייתה מקובלת שהורדת לחץ הדם בקשישים מפחיתה את זרימת הדם ומעלה את הסיכון לדמנציה. הממצא הלא משמעותי של עיבוד זה קשור כנראה במעקב הקצר של המחקר בגלל הסיום המוקדם או במטרה המתונה יחסית להורדת לחץ הדם (158/80 ממ"כ). מכל מקום, הוספת המחקר למטה-אנליזה של כל המחקרים תומכת בטיפול ביל"ד בקשישים להורדת ההיארעות של דמנציה.
האם זן לקוי של פרוטיאזה יכול להסביר התפתחות של יל"ד, סוכרת והפרעות חיסוניות?
במחקר שנערך בסאן דיאגו מתארים המחברים מנגנון חדש למחלות ופגיעות בגוף. ההנחה היתה שפעילות פרוטאוליטית מוגברת במיקרוצירקולציה בחולדות שסובלות מיל"ד ספונטאני (SHR) גורמת לפירוק וניטרול של קולטנים בשטח הפנים של התא. פעילות זאת נגרמת ע"י זן לקוי של פרוטיאזות שתפקידן בגוף הוא לסלק פסולת מולקולארית. הזן הלקוי הוא הגורם לפעילות הפרוטאוליטית המוגברת ולאיבוד כושר ההצמדה של קולטני ממברנות התאים. איבוד כושר ההצמדה של הקולטנים בחולדות שמפתחות יל"ד ספונטאני מביא לאיבוד הכושר להרפייה של כלי הדם ועלייה בלחץ הדם. בנוסף, זן לקוי זה של פרוטיאזה גורם גם לירידה בתיפקוד הקולטנים שמעורבים בפתוגנזיס של סוכרת ולירידה בתיפקוד קולטני הכדוריות הלבנות כנגד זיהום ע"י הגברה בעקה החימצונית. מתן דוקסיצילין שפרט להיותו תכשיר אנטיביוטי הוא גם מעכב פרוטיאזות הוריד לחולדות את לחץ הדם, איזן את רמת הגלוקוזה ושיקם את מערכת החיסון.
DeLano FA, Schmid-Schönbein GW. Proteinase activity and receptor cleavage. Mechanism for insulin resistance in the spontaneously hypertensive rat. Hypertension 2008 online issue June 30.
הערת פרופ' יודפת
תיפקוד הפרוטיאזות בחולדות ובני אדם הוא דומה כך שיש סיכוי גדול שממצאי מחקר זה יאומתו גם בבני אדם. כך נוכל למצוא שפגיעה בקולטנים גורמת ליל"ד, לעלייה בתנגודת לאינסולין ולהפרעה במערכת החיסון כנגד זיהומים. שיעור חילוף החומרים בחולדות הוא מהיר יותר מאשר בבני אדם כך שהתגובה בבני אדם יכולה להיות בקנה מידה שונה. מנגנון זה מסביר גם איך נוגדי חימצון כמו ויטמין C או E פעילים כנגד זיהום. יש כיום נוגדי פרוטיאזות רבים כאשר אחד מהם הוא הדוקסיצילין שיעילותו הוכחה במחקר זה. מעניין שגם ACEI הוא מעכב פרוטיאזה ואולי זהו מנגנון נוסף לפעילותו נגד יל"ד? אין ספק, שתוצאות מחקר זה יתרמו רבות הן להבנה והן לטיפול בתחלואי הגוף השונים.
יל"ד ממוסך (masked), שכיחותו, סיבותיו ותוצאותיו: מטה-אנליזה
יל"ד "ממוסך" היא לחץ דם תקין בבדיקות במרפאה אבל גבוה בבדיקות בבית או בניטור של 24 שעות. במטה-אנליזה נכללו כל המחקרים בהם דווח על שכיחות יל"ד ממוסך, ערכי לחץ הדם במרפאה ושיטות מדידת לחץ הדם. השכיחות הממוצעת של יל"ד ממוסך היתה 16.8% (7% בילדים ו – 19% במבוגרים). לא נמצא הבדל משמעותי באם האבחנה נעשתה ע"י מדידה עצמית או ע"י ניטור אמבולטורי. לאנשים עם יל"ד ממוסך היו ערכים גבוהים יותר משמעותית של אינדקס מסת החדר השמאלי (LVMI) לעומת נורמוטנסיביים (110 לעומת 98 ג/מ2 ) אבל דומים לאלו עם יל"ד קבוע. בנוסף, חולי יל"ד ממוסך היו יותר מעשנים מאשר נורמוטנסיביים.
Verberk WJ, Kessels AG, de Leeuw PW. Prevalence, causes, and consequences of masked hypertension: A Meta-analysis. Am J Hypertens. 2008 Jun 26. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת
כחמישית מהמבוגרים שנחשבים נורמוטנסיביים סובלים מיל"ד ממוסך. גורם הסיכון העיקרי היה עישון. במחקר קודם בו נכללו 1150 חולים מטופלים בגיל ממוצע של 70 ולחץ דם מאוזן במרפאה (מתחת ל – 140/90 ממ"כ) סבלו 40% מקרב הנבדקים מיל"ד ממוסך (במדידה בבית שווה או מעל 135/85 ממ"כ). שלושת הגורמים שנמצאו קשורים ביל"ד ממוסך היו לחץ הדם הסיסטולי במרפאה, גברים וגיל מעל גיל 70. (Mallion JM, et al. J Hypertens 2006;24:2365). במטה-אנליזה זאת נמצא שיל"ד ממוסך מעלה את הסיכון להגדלת אינדקס מסת החדר השמאלי. במטה-אנליזה קודמת נמצא סיכון משמעותי של 2.0 לאירועים קרדיו-וסקולריים בחולים אלו לעומת נורמוטנסיביים (Fagard RH, et al. J Hypertens 2007;25:2193). לחולי יל"ד ממוסך יש סיכון קרדיו-וסקולרי דומה לחולי יל"ד קבוע אבל הבעייה היא איך מגלים זאת. אני מגיע למסקנה שכל גבר מעשן, חולה סוכרת ובעיקר אם הוא קשיש חשוד לסבול מיל"ד ממוסך. האם להמליץ על מדידה ביתית או ניטור אמבולטורי בכל מקרה כזה?
טיפול בואלסרטן משפר את נוקשות העורקים בחולי סוכרת ללא קשר להורדת לחץ הדם
מטרת המחקר היתה לבדוק האם הטיפול בחוסמי קולטני האנגיוטנסין ישפר את מהירות גל הדופק יותר מאשר תרופות אחרות בעלות השפעה דומה על הורדת לחץ הדם. במחקר האקראי והמבוקר נכללו 131 חולי סוכרת מסוג 2 עם לחץ דופק שווה או יותר מ – 60 ממ"כ והפרשה מוגברת של חלבון בשתן כאשר 66 טופלו בוואלסרטן במינון של 160 מ"ג ליום לעומת 65 חולים שטופלו באמלודיפין במינון של 5 מ"ג ליום. לשתי הזרועות ניתן היה להוסיף הידרוכלורתיאזיד במינון של 25 מ"ג כדי להשיג איזון דומה בלחץ הדם. לאחר 24 שבועות מעקב לא היה הבדל בלחץ הדם הברכיאלי או המרכזי בין שתי הזרועות. לעומת זאת, נמצאה ירידה משמעותית גדולה יותר במהירות גל הדופק בוותין (אאורטה) בזרוע הוואלסרטן/הידדרוכלורתיאזיד וירידה משמעותית יותר בהפרשת החלבון. לא היתה קורלציה בין הפרשת החלבון למהירות גל הדופק בוותין.
Karalliedde J, Smith A, DeAngelis L, et al. Valsartan Improves Arterial Stiffness in Type 2 Diabetes Independently of Blood Pressure Lowering. Hypertension. 2008;51:1617-23.
הערת פרופ' יודפת
מהירות גל הדופק שנמדדת בוותין נמצאת בקורלציה ישירה עם נוקשות העורקים והפרשת החלבון בשתן מעלה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. המרוץ להוכיח שטיפול ב – ARB יעיל יותר בהורדת הסיכון הקרדיו-וסקולרי מאשר הטיפול בנוגדי הסידן הדיהידרופירידיני נחל הצלחה במחקר זה. הטיפול בוואלסרטן היה יעיל יותר בהפחתת נוקשות העורקים והפרשת החלבון בחולי סוכרת מסוג 2 מאשר הטיפול באמלודיפין למרות תוצאות דומות באיזון לחץ הדם הברכיאלי והמרכזי. השאלה היא האם ל – ARBs יש תכונות ייחודיות להגנה על הלב והכליות בחולי סוכרת מסוג 2 והאם הבדל זה יתבטא גם לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי? במחקר VALUE לא נמצא כל הבדל בנקודות הקצה הראשוניות (תמותה ותחלואה לבבית) בין שתי התרופות למרות שהורדת לחץ הדם בזרוע האמלודיפין היתה מובהקת יותר מאשר בזרוע הוואלסרטן. נמצאה ירידה לא משמעותית בהיארעות של שבץ מוחי ומשמעותית באוטם שריר הלב בזרוע האמלודיפין וירידה לא משמעותית באי ספיקת לב ומשמעותית בהתפתחות של סוכרת חדשה בזרוע הוואלסרטן (Julius S, et al. Lancet 2004;363:2022). בעיבוד נוסף לפי תת-קבוצות לא נמצא הבדל בנקודות הקצה הראשונות בין שתי זרועות הטיפול בקרב חולי הסוכרת שנכללו במחקר (Zanchetti A. et al. J Hypertens 2006;24:2163). הפיתרון הפשוט למרוץ בין שתי משפחות התרופות האלו הוא לחבר את שניהם ואין לי ספק שטיפול זה יהיה יעיל ביותר להורדת הסיכון הקרדיו-וסקולרי. חברת נוברטיס מוציאה לשוק טבליה משולבת של ואלסרטן/אמלודיפין בשם Exforge במינונים שונים של שתי התרופות.
מיקרואלבומינוריה בטווח העליון של התקין הוא חזאי להתפתחות של יל"ד
במחקר נכללו 1065 נשים לאחר חדילת-אורח (מנופאוזה) מהמחקר הראשון של Nurses' Health Study ו – 1114 נשים לפני חדילת האורח מהמחקר השני עם יחס אלבומין/קראטינין (ACR) מתחת ל – 25 מ"ג/ג ללא סוכרת או יל"ד. במעקב בן 4 שנים פיתחו 271 מהנשים המבוגרות יל"ד ו 296 מהנשים הצעירות פיתחו יל"ד לאחר 8 שנים. למציאת הקשר בין ACR להיארעות יל"ד השתמשו ב - Cox proportional hazards regression לאחר תיקון לגיל, BMI, הערכת הסינון הגלומרולרי, לחץ הדם הבסיסי, פעילות גופנית, עישון, וסיפור משפחתי של יל"ד. נשים עם ערכי ACR ברבעון העליון של התקין (4.34 עד 24.17 בנשים מבוגרות ו – 3.68 עד 23.84 מ"ג/ג בנשים צעירות) היו בסיכון משמעותי גדול יותר (1.76) לפתח יל"ד מאשר נשים ברבעון התחתון של ACR.
Forman JP, Fisher ND, Schopick EL, et al. Higher levels of albuminuria within the normal range predict incident hypertension. J Am Soc Nephrol. 2008 Jun 25. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת
תוצאות מחקר זה מראות שהפרשת אלבומין בערכים הגבוהים של התקין בנשים עם סיכון קרדיו-וסקולרי נמוך היא גורם סיכון להתפתחות יל"ד. נשים מבוגרות בקטגוריה זאת נמצאות בסיכון גבוה יותר של 76% ונשים צעירות בסיכון גבוה יותר של 35% לפתח יל"ד. ממצא זה נתמך גם בממצאים דומים במחקרי HOPE ו – LIFE (אם כי בחולים עם סיכון קרדיו-וסקולרי גבוה) שהראו שהערכים הגבוהים של התקין בהפרשת חלבון מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. מיקרואלבומינוריה היא גורם סיכון למחלת כליות ולסיבוכי סוכרת וההנחה היא שהיא מייצגת הפרעה בתיפקוד האנדותל כאשר בשלב מאוחר יותר גורמת ליל"ד. המחברים מציעים לבצע הערכה מחודשת של הסף התקין (30 מ"ג/ג) של הפרשת האלבומין.