חידושים ועדכונים לחודש יולי 2007
מאת פרופ' יאיר יודפתבמחקר CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis) שפורסם בשנת 2004 נמצא שהורדת לחץ הדם ב – 5/3 ממ"כ ע"י טיפול באמלודיפין בחולים כליליים עם לחץ דם תקין (ממוצע 129/78 ממ"כ) הביאה לירידה משמעותית יחסית של 31% באירועים הקרדיווסקולריים לעומת הבקרה ואילו ירידה דומה בלחץ הדם ע"י אנלפריל הביאה לירידה לא משמעותית של 15.3% לעומת הבקרה. באנליזה הנוכחית שהוצגה בכנס האחרון של החברה האמריקאית ליל"ד חולקו 1991 החולים לרזים (BMI מתחת ל -25), בעלי משקל עודף (BMI 25-30) ושמנים (BMI מעל 30). הורדת לחץ הדם היתה דומה ע"י טיפול באמלודיפין ואנלפריל ללא הבדל ביניהם אבל ירידה זאת היתה גבוהה יותר ברזים בהשוואה לבעלי משקל יתר או שמנים. הטיפול באמלודיפין לעומת הטיפול באינבו היה היעיל ביותר בהורדת האירועים הקרדיווסקולריים (בעיקר תעוקת חזה ורה-וסקולריזציה כלילית) בשמנים. לעומת זאת, נמצאה נטייה לא משמעותית להורדת היארעות של אוטם שריר הלב ורה-וסקולריזציה ע"י הטיפול באנלפריל בשמנים לעומת הטיפול באינבו. הורדת הסיכון הקרדיווסקולרי ע"י אנלפריל לעומת הטיפול באינבו לא היתה משמעותית בכל רבדי ה – BMI. כאשר נערכה השוואה בין שתי התרופות - לא נמצא הבדל משמעותי בהורדת האירועים ביניהם בחולים שמנים אם כי הטיפול באמלודיפין הוריד את שכיחות האישפוזים בגלל תעוקת חזה יותר מהטיפול באנלפריל.
Bhavnani S, Nicholls S, Shi H, et al. Clinical benefit of intensive blood pressure lowering in obese patients with coronary artery disease: a CAMELOT substudy. American Society of Hypertension 2007 Scientific Sessions; May 19, 2007; Chicago, IL. Poster-66.
הערת פרופ' יודפת: מתוצאות אנליזה זאת נראה שהורדת לחץ הדם מתחת למטרה הקונבנציונלית (140/90 ממ"כ) היא חשובה בעיקר בחולים כליליים שמנים. לא ברור מדוע נמצאו הבדלים בהורדת האירועים הקרדיווסקולריים בין אמלודיפין ואנלפריל למרות ירידה כמעט דומה בלחץ הדם? האם הורדת לחץ הדם לערכים של 120-125 ממ"כ בחולים כליליים יעילה יותר ע"י טיפול בחוסמי תעלות הסידן לעומת הטיפול במעכבי האנזים המהפך? האם הדבר קשור בשיפור התיפקוד האנדותליאלי או בעיכוב ואזומוטורי? האם יתכן שהתגובה לתרופות האנטיהיפרטנסיביות שונה בחולים כליליים? נצטרך לחכות לתוצאות מחקרים נוספים כדי לענות על שאלות אלו.
היעדר צניחת הלילה בלחץ הדם – גורם סיכון למחלת כליות כרונית
המחקר הספרדי הפרוספקטיבי, הפתוח והמבוקר MAPEC
(Prognostic Value of Ambulatory Blood Pressure Monitoring in the Prediction of Cardiovascular Events and Effects of Chronotherapy in Relation to Risk) נועד לבדוק מהו הזמן או הזמנים של נטילת התרופות (כרונותרפיה) ואיזו תרופה או תרופות יביאו לשיפור בפרופיל היממה של לחץ הדם כדי להגביר את הצניחה הלילית בחולים ללא צניחה או צניחה מופחתת מהרצוי במטרה להוריד את הסיכון הקרדיווסקולרי. המחקר אמור להסתיים רק בשנת 2011. תוצאת ביניים הוצגה בכנס יל"ד האמריקאי האחרון ביוני 2007 כאשר במחקר נטלו חלק כ – 2,800 חולי יל"ד עם חלוקה שווה בין שני המינים ובגיל ממוצע של 52 שנה. כל החולים עברו ניטור לחץ דם במשך 24 שעות (ABPM)) לפחות פעם בשנה ולעתים כל 3 חודשים במידה שהיה צורך לאזן את לחץ הדם. הנתונים לאחר 3.9 שנות מעקב שהתבססו על ה – ABPM הבסיסי הראו שהסיכון למחלת כליות כרונית היה נמוך באילו עם צניחה גדולה מאד (0.23) ובאילו עם צניחה רגילה (0.61) והיה גבוה משמעותית בחולים ללא צניחה לילית (1.89) או בחולים שערכי לחץ הדם שלהם בשינה היו גבוהים מערכי העירנות (risers 4.71). ממצאים בכיוון זה נמצאו גם כאשר האנליזה נערכה לפי תוצאות ה - ABPM שנערך סמוך לאירוע. בחולים ללא פגיעה כלייתית נמצאה הגברת הצניחה הלילית הבסיסית במעקב ואילו באילו שפיתחו את מחלת הכליות נמצאה ירידה של 41%.
American Society of Hypertension’s 22nd annual scientific meeting, Chicago, USA, 19-22 May 2007, presentation number P517.
הערות פרופ' יודפת: היעדר צניחה לילית (צניחה תקינה – ירידה בלחץ הדם הממוצע הלילי של 10-20% לעומת ממוצע לחץ הדם בעירנות) הוא גורם סיכון קרדיווסקולרי. תוצאות הביניים של המחקר הנוכחי מראות שהיעדר צניחה לילית או היפוך היחס בין לחץ הדם בשינה ללחץ הדם בעירנות הוא גורם סיכון למחלת כליות כרונית ואילו אילו עם צניחה תקינה או אפילו מוגברת מעל 20% "מוגנים" ממחלה זאת. המנגנון שקשור בעליית הסיכון הקרדיווסקולרי והכלייתי נראה דומה היות ובמחקרים רבים נמצא שמחלת כליות כרונית מעלה את הסיכון הקרדיווסקולרי. הממצא ה"טוב" שכלל גם בעלי "צניחה מוגזמת" מפתיע היות והוא בניגוד לממצאי מחקרים אחרים כמו תוצאות מחקר איטלקי (Pierdomenico וחב') שהוצגו באותו כנס והראו ששיעור האירועים הקרדיווסקולריים היה גבוה משמעותית באילו עם צניחה מוגזמת (סיכון יחסי של 2.2) לעומת צניחה תקינה כאשר הסיכון היחסי של אלו ללא צניחת לילית היה 1.74 (משמעותי סטטיסטית). השאלה העיקרית היא האם תוצאות מחקר MAPEC יתרמו לידע שלנו איך להשפיע על מאפייני לחץ הדם במשך היממה.
עדיין יש מקום לטיפול באטנולול ביל"ד ללא סיבוכים
באנליזה רטרוספקטיבית שנערכה במחוז ססקצ'ואן בקנדה נבדקו הרישומים של קרוב ל – 20,000 חולי יל"ד שטופלו בין השנים 1994 ל – 2003. כל החולים טופלו בתרופה יחידה והם חולקו ל – 4 קבוצות טיפול: אטנולול, ACEI, תיאזידים ו – CCB. באנליזה נכללו חולים עם מעקב ממוצע של 2.3 שנים. שיעורי אוטם שריר הלב, תעוקת חזה בלתי יציבה, שבץ מוחי או תמותה היו דומים בכל 4 הקבוצות: אטנולול – 2.3%, ACEI – 3.6%, תיאזידים – 2.9% ו – CCB – 3.9%. כאשר בוצע תיקון לגורמים מבלבלים אפשריים נמצא שהטיפול באטנולול היה קשור בשיעור גבוה אבל לא משמעותי (1.03) של אירועים קרדיווסקולריים לעומת הטיפולים האחרים. ממצאים דומים נמצאו גם בחלוקה לגיל מתחת ומעל 60 שנה.
Blackburn DF, Lamb DA, Eurich DT, et al. Atenolol as initial antihypertensive therapy: an observational study comparing first-line agents. J Hypertens. 2007;25:1499-505.
הערות פרופ' יודפת: תוצאות מחקרי LIFE ו – ASCOT הראו עליונות של הטיפול ב –ARBs או ACEIs או CCBs על טיפול בחוסמי ביטא בהורדת הסיכון לשבץ מוחי (LIFE) או שבץ מוחי ותמותה (ASCOT). תוצאות אלו השפיעו גם על הממצאים במטה-אנליזה שהראו שטיפול בחוסמי ביטא הוא יעיל פחות במניעת שבץ מוחי אבל לא במניעת אוטם שריר הלב או תמותה. ממצאים אלו השפיעו גם על המלצות המכון הלאומי הבריטי לבריאות ומצויינות קלינית (NICE) על כך שטיפול בחוסמי ביטא ייכלל רק כקו הטיפול הרביעי. ממצאים אלו בניגוד לממצאי מחקר INVEST ומטה אנליזה שפורסמה לאחרונה הראו שלטיפול בחוסמי ביטא ביחד עם דיורטיקה היתה השפעה מיטיבה בדומה להשפעת התרופות ה"חדשות". בהתאם לממצאים אלו המלצות החברה האירופית ליל"ד והחברה האירופית לקרדיולוגיה שיצאו לפני כחודש הם שאין כל העדפה לטיפול בתרופה כל שהיא בחולי יל"ד ללא סיבוכים או מחלות מלוות כמו סוכרת. ממצאי אנליזה זאת למרות היותה רטרוספקטיבית תומכים בהמלצות אלו. אין ספק שהויכוח בנוגע לטיפול בחוסמי ביטא כשווה בהשפעתו ליתר התרופות על התחלואה והתמותה הקרדיווסקולרית עדיין לא הגיע לסיומו.
טיפול בקנדסרטן לא מנע התפתחות יל"ד בצאצאים להורים היפרטנסיביים
צאצאים להורים היפרטנסיביים נמצאים בסיכון גבוה לפתח יל"ד. מטרת מחקר דני זה היתה לבדוק האם טיפול ע"י חוסם קולטני האנגיוטנסין בצאצאים ללא יל"ד של הורים היפרטנסיביים לתקופה מוגבלת ימנע התפתחות יל"ד בעתיד. במחקר נכללו 110 צאצאים בגיל 18-36 כאשר לשני ההורים היה יל"ד כאשר מחציתם טופלו באטקנד 16 מ"ג ליום למשך 12 חודשים לעומת המחצית השנייה שטופלה באינבו. לאחר תקופה זאת הופסק הטיפול הפעיל וכולם טופלו באינבו למשך 24 חודשים נוספים. לא נמצא הבדל בממוצע לחץ הדם (נמדד ע"י ABPM) לאחר 12 ו-24 חודשים של מעקב בין שתי הזרועות. הטיפול באטקנד לאחר 12 חודשים גרם לירידה משמעותית של -3.9/-3.4 ממ"כ לעומת 0.3/0.6 ממ"כ בבקרה. נמצאה גם ירידה בתנגודת הווסקולרית בכליות ובמסת החדר השמאלי בזרוע האטקנד. המסקנה היתה שטיפול תרופתי זמני באנשים צעירים עם גורם סיכון משפחתי משמעותי לפתח יל"ד אינו משפיע לאורך זמן לאחר הפסקת הטיפול.
Skov K, Eiskjaer H, Hansen HE et al. Treatment of young subjects at high familial risk of future hypertension with an angiotensin receptor blocker. Hypertension. 2007;50:89-95.
הערות פרופ' יודפת:
אחד הכוונים החדשים במחקר יל"ד הוא הניסיון למנוע התפתחות
של יל"ד בצאצאים להורים היפרטנסיביים או במבוגרים שסובלים ממה שמכונה "טרום-יל"ד" (prehypertension)
ע"י האמריקאים או "ערכי לחץ דם נורמאלים גבוהים" (high
normal hypertension)
ע"י האירופים כאשר הכוונה לערכים של 130-139/85-89 ממ"כ. מחקר זה
ומחקר TROPHY במבוגרים
(Julius s. et al NEJM 2006;354:1685-97)
מומנו ע"י חברת תרופות. לטיפול תרופתי מונע לתקופה מוגבלת
לפי תוצאות מחקר זה אין כל השפעה ארוכת טווח על התפתחות יל"ד בצעירים
עם גורם סיכון משפחתי גבוה למחלה זאת. לעומת זאת, במחקר TROPHY הטיפול
באטקנד למשך שנתיים באנשים עם "טרום יל"ד" הוריד ב – 66.3%
את הסיכון היחסי להתפתחות יל"ד לעומת הבקרה אבל בניגוד למחקר הנוכחי,
עדיין נמצאה לאחר שנתיים ללא טיפול תרופתי ירידה משמעותית של 15.6% בסיכון
היחסי לפתח יל"ד. הנושא של טיפול תרופתי למניעת התפתחות של יל"ד
באנשים עם סיכון מוגבר למחלה זאת נמצא עדיין בויכוח בקרב אנשי המקצוע אבל
כולם מסכימים שהמניעה הטובה ביותר היא ע"י קיום אורחות חיים בריאים.
אכילה יומית של טבלת שוקולד מריר טובה לבריאות
במחקר אקראי, מבוקר וסמוי לחוקרים נבדקה השפעת צריכה יומית של טבלת שוקולד אחת (6.3 גרם) על חולים בטווח העליון של "טרום יל"ד" או שלב 1 של יל"ד. במחקר נכללו 44 מבוגרים בגיל 56-63 ללא גורמי סיכון נוספים. בבקרה קיבלו החולים שוקולד לבן ללא פוליפנול. לאחר 18 שבועות נמצאה ירידה משמעותית בלחץ הדם (2.9/1.9 ממ"כ) בזרוע שצרכה שוקולד מריר לעומת הבקרה. לא נמצאו שינויים במשקל, שומני הדם, גלוקוזה או 8-isiprostane (סמן של עקה חימצונית). נמצאה ירידה בשכיחות של יל"ד מ – 86% ל – 68%. הירידה בלחץ הדם היתה מלווה בעלייה משמעותית וממושכת של S-nitrosoglutathione (סמן של NO ואזודילטטורי) והופעה של פנול מהקקאו בנסיוב. לא נמצא כל שינוי בלחץ הדם או באחד מהסמנים בבקרה.
Taubert D, Roesen R, Lehmann C, et al. Effects of low habitual cocoa intake on blood pressure and bioactive nitric oxide. A randomized controlled trial. JAMA 2007;298:49-60.
הערות פרופ' יודפת: במחקרים קודמים שהיו קצרי-טווח נמצא שמינון גבוה של קקאו שניתן למשך שבועיים יכול לשפר את תיפקוד האנדותל ולהוריד את לחץ הדם בהשפעת הפוליפנולים שבקקאו. במחקר זה נמצאה ההשפעה החיובית של הקקאו גם בצריכה ממושכת אמנם רק של 18 שבועות. השפעה חיובית זאת מוסברת ע"י יצירה ממושכת של NO באנדותל הווסקולרי. בין השאר דווח ששכיחות יל"ד בקרב אינדיאנים שגרים באיזורי ספר במרכז אמריקה היא נמוכה בהרבה מאותם אינדיאנים שעברו אורבניזציה דבר שקשור כנראה בצריכה המוגברת של קקאו באיזורים הכפריים. כדי לאשר סופית ממצאים אלו נצטרך לחכות לתוצאות מחקרים שימשכו לפחות שנה עם מספר גדול יותר של משתתפים וטווח גילים גדול יותר.
האם הוספת גרגירי סויה למזון מורידה את לחץ הדם ומשפרת את הפרופיל השומני?
המחקר שארך 8 שבועות היה אקראי ו – cross-over ובו נבדק האם תוספת של כרבע כוס גרגירי סויה קלויים לתזונה המומלצת ע"י ה - National Cholesterol Education Program (NCEP) תשפיע על לחץ הדם והפרופיל השומני בקרב 60 נשים בריאות לאחר חדילת אורח. לחץ הדם הסיסטולי ירד ב – 9.9% בנשים עם יל"ד וב- 5.2% בנשים נורמוטנסיביות לעומת הבקרה. לחץ הדם הדיאסטולי ירד ב – 6.8% בנשים עם יל"ד וב – 2.9% בנשים נורמוטנסיביות. גם בנשים עם "טרום יל"ד" נמצאה ירידה של 5.5/2.7% בלחץ הדם הסיסטולי/דיאסטולי לעומת הבקרה. נמצאה גם ירידה של LDL ב – 11% וברמת האפוליפופרוטאין B ב – 8% בנשים היפרטנסיביות אבל ללא השפעה על נשים נורמוטנסיביות.
Welty FK, Lee KS, Lew NS et al. Effect of soy nuts on blood pressure and lipid levels in hypertensive, prehypertensive, and normotensive postmenopausal women. Arch Intern Med 2007;167:1060-7.
הערת פרופ' יודפת: במחקרים אפידמיולוגיים נמצאה שכיחות נמוכה של מחלות קרדיווסקולריות באוכלוסיות בעיקר באסיה שצורכות מאכלי סויה. הסויה מכיל aglycone isoflavones (פיטואסטרוגנים) שלהם מייחסים חלק גדול מההשפעה החיובית של הסויה. במחקר מאיראן שפורסם לאחרונה נמצא שהוספת גרגירי סויה למזון גורמת לירידה בסמנים הדלקתיים ולשיפור תיפקוד האנדותל ע"י הגברת רמת ה – NO בנשים לאחר חדילת אורח עם התסמונת המטבולית ( Azadbakht L et al. Diabetes Care 2007;30:967-73). הממצאים במחקר הנוכחי לגבי ההשפעה על לחץ הדם הם משמעותיים ביותר ופחות משמעותיים לגבי הפרופיל השומני. עם זאת, מספר המשתתפות במחקר הוא קטן והשאלה היא האם תוצאות דומות יושגו במחקרים גדולים יותר בנשים וגברים בכל הגילים.
האם ההשפעה החיובית של ה – ARBs החדשים טובה יותר על נפרופתיה גלוייה מאשר הישנים?
במחקר AMADEO (The Efficacy of Telmisartan Compared With Losartan in Reducing Proteinuria in Hypertensive Type 2 Diabetic Patients With Overt Nephropathy) נבדקה השפעת הטיפול ב – telmisartan לעומת הטיפול ב – losartan בקרב 860 חולי יל"ד (מעל 130/80 ממ"כ) וסוכרת מסוג 2 ועם פרוטאינוריה גלוייה. בנוסף רמת קראטינין מתחת ל – 3 מ"ג/ד"ל בנשים ומתחת ל – 3.2 מ"ג/ד"ל בגברים. החולים חולקו אקראית לטיפול בטלמיסרטן 40 מ"ג או לוסרטן 50 מ"ג ליום למשך שבועיים עם אפשרות להכפלת המינון של שתי התרופות לאחר מכן, הוספת הידרוכלורתיאזיד 25 מ"ג אם לא הושג איזון של לחץ הדם וניתן היה להוסיף גם נוגד תעלות הסידן לפי בחירה. לא היו הבדלים משמעותיים בנתוני הבסיס של שתי זרועות המחקר. לאחר שנת מעקב נמצא שטיפול מבוסס-טלמיסרטן הוריד את רמת הפרשת החלבון באופן משמעותי טוב יותר מאשר הטיפול מבוסס-לוסרטן – היחס בין רמת ה – protein/creatinine ratio הסופית לבין הרמה הבסיסית היה 0.71 ע"י הטיפול בטלמיסרטן לעומת 0.80 ע"י טיפול בלוסרטן (p<0.0284). לא נמצא כל הבדל בלחץ הדם בין שתי זרועות הטיפול. חודשיים לאחר הפסקת הטיפול בשתי הזרועות נמצא שהפער בהשפעת 2 התרופות עדיין נשמר.
Bakris G, Burgess E, Weir M et al. Comparative long-term effects of two AT1 receptor blockers on proteinuria in patients with type 2 diabetes and overt nephropathy and hypertension: results of the AMADEO study. American Society of Hypertension 2007 Scientific Sessions; May 21, 2007; Chicago, IL.
הערת פרופ' יודפת: הטיפול המקובל בנפרופתיה סוכרתית הוא ע"י עיכוב או חסימת המערכת רנין-אנגיוטנסין. עד היום אין עדיין הסכמה האם ההטבה בתיפקוד הכליות ע"י טיפול זה קשור רק באיזון טוב יותר של לחץ הדם או שלתרופות אלו יש תרומה מעבר להורדת לחץ הדם. במחקר הנוכחי הלכו החוקרים צעד אחד נוסף כאשר ערכו השוואה בהשפעתן של שתי תרופות ממשפחת ה - ARBs – ישנה וחדשה על הפרשת החלבון בחולים אלו. עליונותה של התרופה החדשה למרות איזון דומה של לחץ הדם מוסברת בקשירה טובה יותר לקולטן (25% יותר), במשך הפעילות וכנראה גם בשוני בליפופיליות. מכל מקום, הממצאים תומכים בטענה שלתרופות החדשות ממשפחה זאת השפעה נוספת מעבר להורדת לחץ הדם לפחות בנפרופתיה סוכרתית.