חידושים ועדכונים לחודש יולי 2006

מאת פרופ′ יאיר יודפת

במחקר INVEST לא נמצא הבדל משמעותי בתמותה, אוטם שרירללא תמותה ושבץ מוחי בין טיפול מבוסס וראפאמיל עם או בלי טרנדולפריל לבין טיפול שאינו מבוסס על וראפאמיל בחולי יל"ד עם מחלת לב כלילית. בעיבוד נוסף של התוצאות נמצא שהורדת לחץ הדם הדיאסטולי מתחת ל – 74 ממ"כ היתה קשורה בתמותה כללית ואירועי אוטם שריר הלב מוגברים. הורדת לחץ הדם הדיאסטולי מתחת ל – 70 ממ"כ היתה קשורה בהכפלת הסיכון לתמותה וירידה מתחת ל – 50 ממ"כ היתה קשורה בתמותה פי ארבע. נמצא גם שלחץ דם דיאסטולי נמוך היה קשור בשיעור גבוה של אוטם שריר הלב.

Messerli FH, Mancia G, Conti R, et al. Dogma disputed: Can aggressively lowering blood pressure in hypertensive patients with coronary artery disease be dangerous? Ann Intern Med 2006;144:884-893.

הערת פרופ' יודפת
יש לזכור שמחקר INVEST בוצע בקרב חולים כליליים עם יל"ד. ההסבר של המחברים לממצאיהם הוא שהורדת לחץ הדם בצורה מוגברת ובעיקר הדיאסטולי מביאה לירידה בזילוף לעורקים הכליליים ומגבירה את הסיכון לאוטם שריר הלב ולתמותה. קרוב לוודאי שממצאים אלו נכונים לגבי חולים כליליים בלבד היות וגם במחקר HOT וגם במחקרים עם מחלת כליות לא נמצאה הוכחה לקיום עקומת J. גם בעיבוד נוסף של Syst-Eur עליו דיווחתי ביולי 2005 נמצא שהורדת לחץ הדם הדיאסטולי עד 50 ממ"כ ע"י טיפול מבוסס נוגדי סידן דיהידרופירידינים לא העלתה את התחלואה והתמותה הקרדיו-וסקולרית. מרבית החולים הקשישים סובלים מיל"ד סיסטולי בדיד וכל ניסיון להוריד אותו מוריד גם את לחץ הדם הדיאסטולי כאשר לטיפול בנוגדי תעלות הסידן הדיהידרופירידינים יש השפעה פחותה על לחץ הדם הדיאסטולי. בזאת לא תם עדיין הויכוח האם עקומת J קיימת או לא. המחברים מציעים לבדוק זאת גם במחקר VALUE בו מחצית החולים סבלו גם ממחלה כלילית ויתכן שנוכל לקבל תשובה ברורה יותר ממחקר ACCORD בחולי סוכרת בו נבדקת השפעת הורדת לחץ הדם הסיסטולי ל – 120 ממ"כ לעומת 140 ממ"כ כאשר במקביל תהיה גם ירידה בלחץ הדם הדיאסטולי.

---

נוגדי סידן יעילים בהפחתת העובי אינטימה-מדיה בקרוטיד בחולי יל"ד

יל"ד מסייע להתפתחות התעבות אינטימה-מדיה בקרוטיד. במטה-אנליזה זאת נבדקה השפעת טיפולים שונים נגד יל"ד בהפחתת התעבות זאת. ב – 8 מחקרים אקראיים בקרב כ – 3300 חולי יל"ד עם סוכרת או מחלת לב כלילית נמצא שטיפול ע"י ACEI, חוסמי בטה או CCB בהשוואה לטיפול באינבו הפחית את העובי ב –7 מיקרומטר/לשנה. ב – 9 מחקרים שכללו כ – 4500 חולי יל"ד נמצא שטיפול ב – ACEI, CCB, ARB או חוסם אלפה הפחית את העובי ב – 3 מיקרומטר/לשנה לעומת הטיפול בדיורטיקה או חוסם בטה למרות ירידה דומה בלחץ הדם. השפעת התרופות ה"חדשות" לעומת ה"ישנות" נגרמה בעיקר ע"י טיפול ב – CCB ב – 4 מחקרים. ב – 5 מחקרים שכללו חולי יל"ד עם סוכרת נמצא שטיפול ע"י CCB לעומת ACEI הוריד בצורה משמעותית את העובי ב – 23 מיקרומטר/לשנה למרות הורדה דומה בלחץ הדם.

Wang JG, Staessen JA, Li Y, Bortel LM, Nawrot T, Fagard R, Messerli FH, Safar M.
Carotid intima-media thickness and antihypertensive treatment. A meta-analysis of randomized controlled trials. Stroke. 2006 Jun 8; [Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת
תוצאות מטה-אנליזה זאת מראות שאחד המנגנונים של ההשפעה החיובית של הורדת לחץ הדם בחולי יל"ד הוא נסיגה בתהליך הטרשתי כפי שהדבר מתבטא בהפחתת ההתעבות של האינטימה-מדיה בקרוטיד. התעבות זאת מעלה כידוע את הסיכון לשבץ מוחי ובמטה-אנליזה זאת נמצא שהטיפול ב – CCB הידרופירידיני הוא מועדף על פני שאר משפחות התרופות נגד יל"ד בהשפעתו על הפחתת התעבות זאת. קיימת סבירות שזהו אחד המנגנונים שמסביר את ממצאי מחקר ALLHAT בו נמצא שטיפול ב – CCBs היה עדיף על טיפול ב – ACEIs ודיורטיקה בהורדת הסיכון לשבץ מוחי. גם במטה-אנליזה של Verdecchia וחב' (Hypertension 2005;46:386-92) נמצאה עדיפות לטיפול ב – CCBs על פני ACEIs במניעת שבץ מוחי.

---

האם השפעת הטיפול ב – ACEI היא מעבר להורדת לחץ הדם? הויכוח נמשך

ב - Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration נמצא שטיפול ע"י ACEIs או ARBs מוריד את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. בכנס החברה האירופית ליל"ד שהתקיים במדריד 12-15.6.06 הציג MacMahon שתי מטה-אנליזות כדי לבדוק האם למעכבי המערכת רנין-אנגיוטנסין יש השפעה מעבר להורדת לחץ הדם. באנליזה הראשונה שכללה 26 מחקרים עם קרוב ל – 150,000 חולים נמצא שמידת הורדת לחץ הדם היתה קשורה ישירות בהורדת הסיכון ללא כל יתרון לאחת ממשפחות התרופות. למרות זאת, טיפול ב – ACEIs הוריד את הסיכון למחלה כלילית ב – 9% (משמעותי סטטיסטי) מעבר למיוחס להורדת לחץ הדם. לא נמצאה השפעה כזאת בטיפול ע"י ARBs. באנליזה נוספת (3 מחקרים עם 18,447 חולים) שבה נערכה השוואה "ראש בראש" בין  שתי משפחות התרופות לא נמצא כל הבדל בהשפעת ACEI או ARB על כל תוצאה קרדיו-וסקולרית כולל מחלה כלילית.

MacMahon S. New insights from the Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. J Hypertens 2006;24:(Suppl 4):S422.

הערת פרופ' יודפת
אנליזות אלו מסבכות עוד יותר את הויכוח האם למעכבי המערכת רנין-אנגיוטנסין יש השפעה על הורדת הסיכון הקרדיו-וסקולרי מעבר להורדת לחץ הדם. ביתרון הנוסף של הטיפול ב – ACEIs בהורדת הסיכון הכלילי תומכת המטה-אנליזה של Verdecchia וחב' שהוזכרה לעיל ותוצאות מחקר ASCOT. לעומת זאת, במחקר ALLHAT לא נמצא כל הבדל בתמותה לבבית או בהיארעות של אוטם שריר הלב ללא תמותה ע"י טיפול ב – ACEI או CCB לעומת דיורטיקה. היעדר תוספת ההשפעה של ה – ARBs באנליזה הנוכחית היא בניגוד לממצאים במחקר LIFE (יתרון ל – ARB לעומת חוסם בטה). למטה-אנליזות יש יתרון של הכללת חולים רבים אבל החיסרון הגדול הוא בקושי לבצע סטנדרטיזציה של כל החולים, מינון התרופות, השפעת התרופות הנוספות ושיטות מדידת לחץ הדם. אין פלא שהויכוח האם למעכבי המערכת רנין-אנגיוטנסין יש ערך מוסף בהורדת הסיכון הקרדיו-וסקולרי עדיין לא הגיע לקיצו.

---

טיפול מוקדם בסטטינים בחולי יל"ד יעיל בהורדת הסיכון הקרדיו-וסקולרי

מחקר ASCOT-LLA היה תת-מחקר אקראי ומבוקר (אטורבסטטין 10 מ"ג לעומת פלצבו) שנערך בקרב 10,305 חולי יל"ד עם רמת כולסטרול מעל 250 מ"ג/ד"ל מכלל חולי המחקר שבו נבדקה יעילות הטיפולים "החדשים" כנגד הטיפולים ה"ישנים" ביל"ד בהורדת הסיכון הקרדיו-וסקולרי. תת-מחקר זה הופסק לאחר 3.3 שנים כאשר נמצא שה – hazard ratio (להלן – HR) לאוטם שריר הלב עם וללא תמותה היה 0.64, ה – HR של סך כל האירועים הקרדיו-וסקולריים והפרוצדורות היה 0.75 וה – HR של שבץ מוחי היה 0.73 (כולם משמעותיים מבחינה סטטיסטית). המעקב אחרי החולים נמשך עוד שנתיים כאשר חלק גדול מאלו שטופלו בפלצבו קיבלו גם טיפול באטורבסטטין. במשך תקופת המעקב הנוספת ירדה רמת הכולסטרול בזרוע שטופלה קודם בפלצבו לרמה דומה בקרב אלו שטופלו בסטטין מראשית המחקר ולמרות זאת ה – HR של מטופלי הסטטין האוריגינלים כמעט ולא השתנתה לעומת הזרוע שטופלה בסטטין מראשית המחקר.

Sever P, Dahlof B, Poulter N, Wedel H. Continued benefit on cardiovascular outcomes in the Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) two years after closure of lipid-lowering arm (LLA). J Hypertens 24(Suppl 4):S3.

הערת פרופ' יודפת
תוצאות המעקב של תת-מחקר זה מעידות על כך שכל כמה שמטפלים מוקדם בהיפרכולסטרולמיה בחולי יל"ד כך מורידים את רמת הסיכון הקרדיו-וסקולרי וקשה ל"תקן" את הנזק שכבר נגרם גם אם מתחילים בטיפול בשלב מאוחר יותר. ממצא דומה בהקשר לטיפול ביל"ד סיסטולי בדיד בקשישים נמצא גם במחקר Syst-Eur. למרות כל זאת, קיימות מספר שאלות היות וחלק מהחולים שטופלו בזרוע הסטטין הפסיקו טיפול זה בסיום "הפורמלי" של המחקר ולא כל החולים בקבוצת הפלצבו החלו לקבל טיפול בסטטין. האם אין עיוות בתוצאות בגלל מהלך זה? בנוסף, האם התוצאות שהושגו במעקב לא נבעו מהשפעת המשך הטיפול האנטיהיפרטנסיבי והאם אין כאן פעילות סינרגיסטית של הטיפול ביל"ד עם הטיפול בסטטין? והשאלה החשובה היא האם מוצדק לטפל בסטטינים בכל חולי יל"ד עם ובלי גורמי סיכון נוספים כאשר רמת הכולסטרול שלהם אינה גבוהה במיוחד?

---

היעדר צניחה לילית בלחץ הדם והטיפול במלטונין

בכנס החברה האירופית ליל"ד שהתקיים ביוני השנה במדריד הוצגו שני מחקרים שדנים בנושא צניחת (dipping) הלילה בלחץ הדם. במחקר אירי-הולנדי נערך ניטור אמבולטורי בסיסי של לחץ הדם בקרב 11,291 חולי יל"ד משני המינים בגיל ממוצע של 55. לאחר 5.3 שנים נפטרו 566 חולים מהם 151 בגלל שבץ מוחי. בעיבוד בשיטת Cox proportional-hazard model נמצא שכל הפחתה של 5% בצניחת לחץ הדם בלילה (כלומר צניחה פחותה) לאחר תיקון למשתנים (גיל, מין, עישון, סוכרת, מחלה קרדיו-וסקולרית קודמת, BMI וממוצע לחץ הדם הסיסטולי של היממה) היתה קשורה בסיכון יחסי משמעותי של 1.13 לגבי אירוע קרדיו-וסקולרי, של 1.18 לגבי שבץ מוחי ושל 1.09 לגבי אירוע לבבי. הסיכון היחסי היה גבוה הרבה יותר כאשר לא נמצאה כל צניחה לילית או שממוצע הלילי היה גבוה מהממוצע בעירנות (כמו סיכון יחסי לשבץ מוחי 2.69). המחקר השני שהוצג נערך בשיתוף פעולה ישראלי (שיבא ורמב"ם)- תורכי. במחקר זה שהיה אקראי ומבוקר טופלו 22 גברים (גיל ממוצע 64) עם הפרעה בצניחת לחץ הדם הלילי ו"קפיצת" בוקר מוגברת של לחץ הדם (שנמצא בבדיקות חוזרות בניטור אמבולטורי) ע"י מלטונין בשחרור מבוקר במינון של 2 מ"ג שעתיים לפני השינה במשך 4 שבועות. הטיפול במלטונין לעומת הטיפול בפלצבו הוריד את לחץ הדם הלילי באופן משמעותי מממוצע של 136/72 ממ"כ לממוצע של 130/69 ממ"כ. לא נמצא כל שינוי בממוצע לחץ הדם ביום ולא נמצא כל שינוי בדופק בלילה. עיקר השפעת המלטונין היתה בין השעות 2.00 ל – 5.00.

Dolan E, Stanton AV, Thijs L, et al. Prognostic significance of the nocturnal decline in systolic blood pressure: Dublin Outcome Study. J Hypertens 206;24(Suppl 4):S15.
Grossman E, Laudon M, Yalcin R, Zengil H, Peleg E, Sharabi Y, Kamari Y, Shen-Orr Z, Zisapel N.  MELATONIN reduces night blood pressure in hypertensive patients with nocturnal hypertension. J Hypertens 2006;24(Suppl 4):S293.

הערת פרופ' יודפת
צניחה של ממוצע לחץ הדם הלילי פחותה מ – 10% מממוצע לחץ הדם בזמן עירנות (non-dipping) ידועה כגורם סיכון קרדיו-וסקולרי. תרומתו של המחקר האירי-בלגי היא בחישוב מידת הסיכון היחסי לאירועים הקרדיו-וסקולריים השונים כאשר הסיכון לשבץ מוחי הוא הגבוה ביותר והוא מגיע קרוב לפי – 3 כאשר אין צניחה בכלל או צניחה "הפוכה". לא ייפלא שמחקרים רבים עוסקים בניסיונות להגדיל את הצניחה הלילית. כמות המלטונין שמופרשת בשעות החושך הולכת ופוחתת עם הגיל ומכאן המחשבה לטיפול בהורמון זה להורדת לחץ הדם הלילי. מחקרם של גרוסמן וחב' הראה שטיפול זה הוריד בצורה משמעותית את לחץ הדם הלילי וזאת בדומה למחקר איטלקי שהובא במדורנו ע"י ד"ר טראוב בחודש פברואר השנה (Cagnacci A et al, Am J Hypertens 2005;18:1614-1618.) שהראה השפעה חיובית של טיפול במלטונין בנשים ללא צניחת לילה מספקת. יש לבדוק רק את הבטיחות לתקופה ממושכת של הטיפול במלטונין בחולי יל"ד שהם non-dippers.

---

האם הורדת לחץ הדם באנשים מעל גיל 85 היא מסוכנת?

במחקר פרוספקטיבי מפינלנד נכללו 521 אנשים (79% נשים) בני 85 ומעלה עם לחץ דם ממוצע של 149/82 ממ"כ כאשר יותר ממחציתם קיבלו טיפול נגד יל"ד (רובם דיורטיקה אבל גם CCBs וחוסמי בטה. לאחר מעקב עד 9 שנים (ממוצע 3.5) נפטרו 86.8% מהחולים. באנליזה רבת-משתנים נמצא שה – hazard ratio (להלן HR)) לתמותה היה 1.97, לסרטן – 1.42, לדמנציה – 1.47, לשבץ מוחי – 1.80 ו – 1.35 כאשר לחץ הדם הסיסטולי היה מתחת ל – 140 ממ"כ. נמצאה תמותה נמוכה יותר כאשר לחץ הדם הסיסטולי היה 160 ממ"כ או יותר אבל לא נמצא כל קשר לתמותה בין לחץ הדם הדיאסטולי, היסטוריה של יל"ד ושימוש בתרופות נגד יל"ד. התמותה התבטאה ביותר בחולים ללא סרטן, דמנציה או היסטוריה של שבץ מוחי.

Rastas S, Pirttila T, Viramo P, et al. Association between blood pressure and survival over 9 years in a general population aged 85 and older. J Am Geriatr Soc. 2006;54:912-8.

הערת פרופ' יודפת
יותר ויותר קשישים מאד מאריכים חיים ומגיעים לטיפולנו. מרביתם סובלים מיל"ד סיסטולי בדיד ושני המחקרים הגדולים SHEP ו – Syst-Eur הראו שהורדת לחץ הדם בקשישים מורידה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי באותו שיעור כמו בצעירים יותר. המחקר הנוכחי למרות היותו פרוספקטיבי היה אפידמיולוגי ולכן יש להתייחס לממצאים בזהירות. נראה הגיוני שהורדת לחץ הדם הסיסטולי בקשישים מאד מוריד את הזילוף הן ללב והן למוח. השערה זאת שנראתה כאמור גם הגיונית בקשישים מעל גיל 60 הופרכה כאמור ע"י המחקרים הנ"ל ויתרה מכך, טיפול ביל"ד סיסטולי בדיד בקשישים מוריד גם בצורה משמעותית את הסיכון לדמנציה. נחכה לתוצאות המחקר האקראי והמבוקר HYVET שנערך כעת ברחבי אירופה בו נבדקת השפעת הטיפול נגד יל"ד על האירועים הקרדיו-וסקולריים בקשישים מעל גיל 80.

---

הויכוח נמשך: אין לטפל בחוסמי בטה כתרופה ראשונה בכל גיל או רק בקשישים

חוקרים קנדיים ערכו מטה-אנליזה של 32 מחקרים אקראיים בהתאם לקבוצות גיל שבהם נבדקה היעילות של חוסמי בטה כטיפול ראשוני ליל"ד במניעת אירועים קרדיו-וסקולריים גדולים (אוטם שריר הלב, שבץ מוחי או תמותה מסיבות אלו). במטה-אנליזה נכללו 145,811 חולים ונערכה אנליזה נפרדת לאלו מעל גיל 60 או מתחתיו. נמצא שהטיפול בחוסמי בטה הוריד במחקרים מבוקרי פלצבו את הסיכון הקרדיו-וסקולרי בצורה משמעותית ב – 14% בקבוצת הגיל מתחת ל – 60 אבל לא במבוגרים יותר. במחקרים בהם נעשתה השוואה עם תרופות אחרות נגד יל"ד נמצאה השפעה חיובית בקבוצה "הצעירה" דומה להשפעת יתר התרופות אבל לא בקבוצה "הזקנה" בעיקר בגלל עלייה משמעותית של 18% בסיכון לשבץ מוחי.

Khan N, McAlister FA. Re-examining the efficacy of beta-blockers for the treatment of hypertension: a meta-analysis. CMAJ. 2006;174:1737-1742.

הערת פרופ' יודפת
בחודש נובמבר 2005 הבאתי במדור זה תוצאות של מטה-אנליזה של 18 מחקרים אקראיים בה נמצא שטיפול בחוסמי בטה מעלה ב – 16% את הסיכון לשבץ מוחי בהשוואה לטיפולים אחרים וב – 19% בהשוואה לפלצבו (Lindholm LH et al. Lancet. 2005;366:1545-53). בהתאם לממצאים אלו המליץ ה - NICE הבריטי שאין לטפל בחולי יל"ד מתחת לגיל 55 בחוסמי בטה כתרופה ראשונה אלא להעדיף ACEI ואח"כ CCB. בחולים מבוגרים מעל גיל 55 יש להעדיף CCB או תיאזיד כתרופה ראשונה. ממצאי המטה-אנליזה הקנדית מאשרים את ממצאי המטה-אנליזה של Lindholm וחב' לגבי חולי יל"ד "קשישים" אבל מראים שאין הדבר נכון לגבי צעירים מגיל 60 ומראים שהיעילות של הטיפול בחוסמי בטה בהורדת הסיכון הקרדיו-וסקולרי משתווה ליעילות של יתר התרופות. בכנס החברה האירופית ליל"ד שהתקיים במדריד ביוני השנה הגן Lindholm על ממצאי המטה-אנליזה ועמד על כך שאין לתת חוסמי בטה כטיפול ראשוני לחולי יל"ד בכל גיל. אין ספק שהוויכוח בנושא לא הגיע עוד לסיומו.