האם יל"ד קשור בתחושת כאב מופחתת? מטה-אנליזה

מטרת המטה-אנליזה היתה לבדוק את תגובת גירוי הכאב מול מדדים של תפיסה שניתנת לכימות תוך סריקת כל המחקרים שפורסמו באנגלית. בעיבוד נמצא שהקשר בין לחץ הדם ותפיסת הכאב שנמצאה במחקרים עם שונות גדולה התאפיינה בהטיה מחקרית מובהקת. המתווכים שהיתה להם השפעה מובהקת על תפיסת הכאב היו הערכת לחץ הדם, הערכת הכאב, מקום גירוי הכאב, שיעור הנשים במדגם ותיקנון לערפלנים שונים.
Makovac E, Porciello G, Palomba D, et al. Blood pressure-related hypoalgesia: a systematic review and meta-analysis. J Hypertens. 2020 March 23. Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת

לחץ דם גבוה שמתפתח באופן ספונטני או מחקרי קשור בתפיסה מופחתת של כאב -היפואלגזיה. למרות המשמעות הקלינית שלו כמו היעדר התרעה בגילוי מוקדם של אוטם שריר הלב לא כומת אף פעם הקשר בין לחץ דם גבוה וכאב. יתרה מכך, הקשר הברור בין לחץ דם גבוה ומרכיבים פיזיולוגיים ונפשיים של כאב לא נבדקו. תוצאות העיבוד הנוכחי מאשרות את הקיום של קשר מובהק בין לחץ הדם ותפיסת הכאב– כלומר ירידה בתפיסת הכאב כאשר קיים לחץ דם גבוה. כאשר נבדקו כל המחקרים היתה מידת הכאב קטנה כדי שהנבדק יגיב והפכה לבינונית לאחר תיקנון לערפלנים. תפיסה שניתנת לכימות הכאב הראתה השפעה בינונית. היפואלגזיה שקשורה בלחץ דם מתבטאת כנראה פחות כאשר גורמים שמשפיעים על הכאב ולחץ הדם נלקחים בחשבון כמו ניקוטין, קפאין, אנלגטיקה, שוקולד, אלכוהול ומאמץ גופני חזק. מידת ההשפעה היתה גדולה יותר במחקרים ללא תיקנון למשתנים אלו בהם נמצא יחס הפוך בין לחץ הדם וכימות התפיסה של כאב אלא שיחס הפוך זה נמצא בתת-מדגמים שתוקננו לערפלנים כך שהם תומכים במהימנות של ממצאי מטה-אנליזה זאת. נצטרך למחקרים שיבהירו את המנגנון שגורם להיפואלגזיה ותפקידו בפתוגנזה של יל"ד בעיקר במניעת תחלואה CV ובאבחנה בעיקר של אוטם שריר הלב.



האם reserpine היא התרופה החמישית ביל"ד עמיד לטיפול תרופתי?

מטרת המחקר שבוצע בארה"ב מסוג "אישור רעיון" היתה האם הוספת רסרפין שהיא תרופה סימפתוליטית חזקה יכולה להוריד את לחץ הדם שעמיד לטיפול במעכבי RAS, CCBs, דיורטיקה (כלורתאלידון) ונוגדן לקולטני המינרלוקורטיקואידי. נכללו במחקר 21 מתוך 45 חולי יל"ד עם היענות טובה לטיפול של 4 סוגי התרופות ליל"ד ועם חשד ליל"ד עמיד לטיפול. שבעה מהם הסכימו לטיפול ברסרפין ו – 6 מהם סיימו את המחקר. נוסו לפי כן טיפולים נוספים ליל"ד כמו קלונידין שהוסרו מהטיפול בהדרגה. הרסרפין במינון יומי של 0.1 מ"ג ליום הוסף לטיפול בצורה גלוייה למשך 4 שבועות. לחץ הדם נמדד במרפאה באופן אוטומטי וכן בוצע ABPM. הטיפול ברסרפין הוריד את ממוצע לחץ הדם הסיסטולי במרפאה ב – 29.3 והדיאסטולי ב – 22.0 ממ"כ. ממוצע לחץ הדם הסיסטולי במשך 24 שעות ירד ב – 21.8 ממ"כ והדיאסטולי ב – 15.3 ממ"כ. ירידת לחץ הדם הסיסטולי הממוצע בערות ירד ב – 23.8 ממ"כ והדיאסטולי ב – 17.8 ממ"כ והירידה בהתאמה בשינה היתה 21.5 ממ"כ ו – 13.7 ממ"כ.

Siddiqui MBhatt HJudd EK, et al. Reserpine Substantially Lowers Blood Pressure in Patients with Refractory Hypertension: A Proof of Concept Study. Am J Hypertens. 2020 Mar 17. [Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת

במחקרים רבים כולל מחקר PATHWAY 2 נמצא שיל"ד עמיד לטיפול נגרם ברובו ע"י נוזל תוך-כלי בכמות יתרה כלומר תלוי-נפח ושאצירת נוזלים זאת נגרמת בחלקה ע"י צריכת נתרן מוגזמת ורמה גדולה של אלדוסטרון. התרופה הטובה ביותר בהפרעה זאת היא ע"י נוגד אלדוסטרון. קיימים חולים שאינם מורידים את לחץ הדם למרות טיפול במעכבי RAS, דיורטיקה ונוגד אלדוסטרון כמו באנשים עם השמנה ובחלק מהמחקרים קיימת נטייה לעמידות זאת גם בצעירים יותר ובנשים. בחולים אלו קיימת שכיחות גדולה של LVH, מחלת כליות כרונית, אי ספיקת לב (בעיקר עם שימור מקטע הפליטה) ושבץ מוחי. במחקרים קודמים נמצא שיל"ד עמיד לטיפול קשור בתפוקה סימפתטית מוגברת כוללת עלייה בתנגודת ההיקפית, שונות בדופק ובהפרשת נוראפינפרין בשתן ומהירות גדולה יותר של הדופק ביום ובלילה. במחקר הקטן מסוג "אישור רעיון" הנוכחי נמצא שתוספת של רסרפין הורידה באופן מובהק את לחץ הדם בכל שיטות המדידה. בחולה אחד היתה הורדה גדולה מאד של 47/33 ממ"כ. זכורני, שבהיותי רופא צעיר היה רסרפין (שמופק מצמח הראובולפיה) ה"תרופה" הטובה ביותר שבה הצלחנו להוריד את לחץ הדם ומשום מה (למרות מיעוט של תופעות לוואי) נזנחה ואפילו הוצאה מרשימת התרופות לטיפול ביל"ד. תוצאות מחקר זה מראות שהיעדר הצלחה לאזן את לחץ הדם הגבוה למרות מינונים מרבים של כלורתאלידון וספירונולקטון ניתן לייחס לפחות חלקית לתפוקה סימפתטית מוגברת. החוקרים משערים שחולים שאינם מגיבים לכל הטיפולים הדיורטיים יהנו מתרופות סימפתיליטיות כמו רסרפין והשערה זאת יש להוכיח במחקרים גדולים, סמויים ומבוקרים.



האם לטיפול ביל"ד לא בשלב המוקדם עם גילויו ולא בשלב מאוחר יותר אין כל השפעה על התמותה והאירועים ה – ?CV – סקר סיסטמתי ומטה-אנליזה.

מטרת הסקר והמטה-אנליזה שבוצעו בעיקר ע"י חוקרים מאוסטרליה היתה לבדוק האם התחלת טיפול בשלב מאוחר יותר ביל"ד בחולים בגיל הביניים עם סף לחץ דם סיסטולי של 140 ממ"כ או יותר יתבטא בתוצא בריאותי גרוע יותר בהשוואה לתחילת הטיפול מיד עם האיבחון. בסקר הסיסטמתי נכללו מחקרים שהישוו את השפעת הטיפול בלחץ הדם  (ללא כל טיפול קודם ביל"ד) בשלב מאוחר יותר מהאבחנה לעומת טיפול מוקדם (במחקר עצמו או קודם) על התמותה למשך תקופה קצרה (5 שנים תוך המחקר) וארוכה (שווה או מעל 10 שנים). בסקר נכללו 3 מחקרים (ALLHAT, OSLO ו – PREVEND – IT) שכללו 4,746 משתתפים. התוצאות הושפעו באופן משמעותי ע"י מחקר ALLHAT. לא נמצא כל הבדל מובהק בתמותה מכל סיבה בין טיפול "מאוחר" ל"מוקדם" במשך תקופה קצרה או ארוכה עם ממצאים דומים לגם תמותה CV. לא נמצאה גם כל השפעה של גורמי הסיכון ה-CV הבסיסיים בהורדת לחץ הדם ה"מאוחרת" על התמותה מכל סיבה במעקב ארוך-טווח. תוצאות אלו היו עקביים בכל תתי הקבוצות של הסיכון ה – CV.

Ho CLBSanders SBreslin M, et al. Legacy effect of delayed blood pressure lowering drug treatment in middle-aged adults with mildly elevated blood pressure: systematic review and meta-analysis. J Hum Hypertens. 2020 Mar 9. [Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת

בסקר והמטה-אנליזה הנוכחית של מחקרים עם מעקב מורחב גם לאחר סיומם לא נמצא כל הבדל מובהק בתמותה מכל סיבה או  CV בחולים בגיל הביניים עם טיפול תרופתי "מושהה" עם סף לחץ דם סיסטולי של 140 ממ"כ גם כאשר המעקב נמשך מעל 10 שנים. העיבודים המשניים נערכו רק לתמותה ארוכת-טווח מכל סיבה ותמותה CV היות ומספר האירועים במחקרים עצמם היה נמוך. לא נמצאה גם שונות לפי גורמי סיכון CV נמוכים, בינוניים או גדולים. מעניין שבמחקר SHEP שלא נכלל בעיבוד הנוכחי הפכה ההשפעה של הטיפול ה"מושהה" על התמותה למובהקת (יחס סיכון של 0.86( רק כאשר המעקב הוארך עד 14 שנים ונשארה מובהקת גם אחרי מעקב של 22 שנים. הירידה בתמותה במחקר Sys-Eur נשארה לא מובהקת לאחר רק 6 שנות מעקב ממצא שמצביע שיש צורך במעקב ארוך יותר כדי לבדוק את השפעה הטיפול "המושהה". שני מחקרים אחרונים אלו עסקו בחולי יל"ד בגיל מבוגר יותר ואילו בחולי יל"ד בגיל הביניים יש צורך בתקופה ארוכה מ – 10 שנים כדי לבדוק את התועלת של "טיפול מידי" או הנזק של "ללא טיפול". איני חושב שניתן לסמוך על תוצאות מחקרים "עתיקים" אלו כי אנו יודעים שכמה שמטפלים ביל"ד מוקדם יותר כך יהיה התוצא הבריאותי טוב יותר. שאלת הטיפול התרופתי ה"מושהה" הוא רלבנטי בחולי יל"ד קל בדרגה 1 עם סיכון CV נמוך. בקבוצה חולים אלו לא ברור עדיין" האם טיפול תרופתי מוקדם" ביל"ד ביחד עם טיפול שאינו תרופתי לעומת טיפול שאינו תרופתי בלבד יניב תוצאות טובות יותר.



האם נוכחות בשירותי דת מגינה מפני התפתחות יל"ד רק באלו עם השכלה נמוכה?

מטרת המחקר שבוצע בברזיל היתה לבדוק את הקשר בין נוכחות בשירותי דת לבין יל"ד בהתאם לרמת ההשכלה. החוקרים השתמשו בנתונים הבסיסיים של Brazilian Longitudinal Study of Adult Health . תדירות הנוכחות בשירותי דת ויל"ד נבדקה בקרב 15.105 משתתפים. העיבוד כלל ריבוד לפי רמות של השכלה (פחות מתיכון או תיכון ומעלה). הקשר בין נוכחות בשירותי דת והקשר ליל"ד באלו עם השכלה תיכונית או יותר היה חיובי ומובהק –יחס סיכון מתוקנן של 1.14. לעומת זאת, הקשר בין נוכחות בשירותי דת של אלו עם השכלה נמוכה יותר ויל"ד היה הפוך – יחס סיכון מתוקנן של 0.73.

Varella ACBenseñor IMFonseca MJM, et al. Religious Service Attendance, Educational Attainment, and Hypertension at Baseline of the Brazilian Longitudinal Study of Adult Health (ELSA-Brasil). Am J Hypertens. 2020 Mar 14. [Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת

אנשים עם השכלה נמוכה יותר שהיה נוכחים כל שבוע בשירותי דת, היו מבוגרים יותר, יותר נשים, עם הכנסה נמוכה יותר, שחורים, מעשנים פחות וצורכים פחות אלכוהול. באלו עם השכלה גבוהה יותר שנכחו בשירותי דת היו יותר נשים, עם השכלה נמוכה יותר, שחורים, עישנו פחות, צרכו פחות אלכוהול, יותר שמנים ופחות פעילים מבחינה גופנית. הקשר בין השתתפות בשירותי דת ויל"ד באלו עם השכלה נמוכה יותר הגן מפני יל"ד ובניגוד לכך, אלו עם השכלה גדולה יותר והשתתפות שבועית בשירותי דת סבלו משכיחות גדולה יותר של יל"ד. עישון נראה כמווסת את הקשר בין השתתפות בפעילות דתית ויל"ד. נמצא גם יחס הפוך בין עישון, צריכת אלכוהול ובין השתתפות בפעילות דתית באלו עם השכלה גדולה יותר אבל נראה שהרגלי חיים אלו לא היו מספיקים כדי להתגבר על גורמי סיכון אחרים כמו BMI, הכנסה נמוכה יותר והיעדר פעילות גופנית. במקרה זה לא יכולים גורמי סיכון אלו למסך את השפעת ההשתתפות בפעילות דתית על לחץ הדם. אמנם, הרגלי העישון השתנו לקראת סוף 1960 בגלל עלייה במודעות והנזק של העישון אבל נראה שמעורבות בדת משפיעה עדיין על התנהגות האנשים בשתי רמות ההשכלה. עם כל זאת, יש להתייחס לממצאים אלו בזהירות מהיות המחקר מסוג "חתך".



האם היעדר פעילות גופנית ולחץ דיאסטולי גבוה קשורים באיכות שינה גרועה בחולי יל"ד?

מטרת המחקר שבוצע באתיופיה היתה לבדוק את השכיחות והגורמים שקשורים באיכות שינה גרועה בקרב חולי יל"ד במרכז רפואי אוניברסיטאי. המחקר מסוג "חתך" בוצע בקרב 279 (50.9% גברים) חולי יל"ד תוך מעקב של שנה וחצי. הנתונים נאספו מראיונות פנים אל פנים. איכות השינה נבדקה ע"י מדד פיטסבורג וניקוד של 5 או יותר אובחן כאיכות שינה גרועה. איכות שינה גרועה אובחנה בקרב 99 (35.5%). היעדר פעילות גופנית, לחץ דיאסטולי דרגה I או II נמצאו כחזאים עצמאיים כל אחד לאיכות שינה גרועה בחולי יל"ד.

Birhanu TEGetachew BGerbi A, et al. Prevalence of poor sleep quality and its associated factors among hypertensive patients on follow up at Jimma University Medical Center. J Hum Hypertens. 2020 Mar 3. [Epub ahead of print]

 

הערת פרופ' יודפת

כשליש מאלו שרואיינו דיווחו על איכות נשימה גרועה. שליש מתוכם היו לועסי גת בו ה – Cathinon פועל על הסינפסות הקטכולאמינרגיות בהשפעה דומה לאמפטמינים וגורם להפרעות בהתנהגות כמו אופוריה, גריות יתר, חרדה, פעילות יתר, אי שקט ונדודי שינה.   פעילות גופנית מפחיתה את השפעת דום הנשימה בשינה ע"י שינוי במשקל הגוף, חיזוק שרירי הנשימה ושיפור תיפקוד הריאות וכל אלו אינם קיימים בשינה. אין לחוקרים הסבר משכנע מדוע דווקא לחץ דיאסטולי גבוה קשור באיכות שינה גרועה. הם מדווחים על ממצאים דומים במטה-אנליזה שבוצעה בסין. לא ניתן לקבוע סיבתיות מהיות מחקר זה מסוג "חתך".



האם בעיבוי של הספטום קיימת כבר הפרעה בתיפקוד העלייה והחדר השמאלי גם ביל"ד מאוזן?

מטרת המחקר הספרדי היתה לבדוק האם עיבוי של הספטום הוא סמן של השפעה גדולה יותר של יל"ד על תיפקוד הלב בשלבים הראשונים של מחלת לב היפרטנסיבית. אקו לב בוצע בקרב 163 חולי יל"ד מאוזנים היטב (54% גברים, גיל ממוצע 57 (53-60) ובקרב 22 בריאים. עיבוי הספטום הוגדר כיחס עובי של הספטום מהבסיס עד לאמצע שווה או מעל 1.4 ס"מ. עיבוי הספטום נמצא בקרב 20% (32). בחולים אלו נמצאה ירידה בדפורמציה הסיסטולית האיזורית של החדר השמאלי, הפרעה בהרפייה של החדר השמאלי עם יחס גדול יותר של תיפקוד דיאסטולי בלתי קבוע והפרעה תיפקודית של העלייה השמאלית שמוגדרת כירידה במאגר העומס ושינוי בדינמיקה של תיפקוד העלייה השמאלית.

 

Loncaric FNunno LMimbrero M, et al. Basal Ventricular Septal Hypertrophy in Systemic Hypertension. Am J Cardiol. 2020 Feb 8. [Epub ahead of print]

 

הערת פרופ' יודפת

לא פעם בהפניית חולי יל"ד בטיפולי לאקו לב אני מקבל תשובה שקיים עיבוי קל של הספטום. אני מסביר למטופל שלחץ הדם הגבוה כבר פגע באחד מאברי המטרה ועליו לעשות כל מאמץ לאיזון לחץ הדם. במחקר זה מתברר שעיבוי גדול החל מ – 1.4 ס"מ קשור כבר בעיצוב מחדש של החדר והעלייה השמאלית. העיצוב מחדש של תיפקוד העלייה השמאלית הראה סטיית מובהקת בדפוס המילוי המוקדם לכיוון המאוחר כפי שמודגם במהירויות הזרימה המיטרלית, תנועת טבעת המסתם, הנפחים הפאזיים של העלייה השמאלית, המעבר בעלייה השמאלית ועומס ההתכווצות. ממצאים אלו מעידים על ההשפעה הפתולוגית שקשורה בעליית המתח הנוצר על ידי שריר הלב לאחר התכווצות. בלחץ דם תקין ויסות החדר הימני  גורם ללחץ תקין לאורך הספטום ולכן הוא מפצה לשטיחות של האיזור. עם העלייה בלחץ הדם פיצוי זה אינו מספיק והעלייה בלחץ על הקיר הופך גדול יותר ביחס בלתי שווה בחלק הבזלי של המחיצה, חוסר שיווי משקל בין הכוח שמתפתח באופן מקומי והלחץ על הספטום גורם לירידה בדפורמציה המקומית. אי שיוויון זה יכול להפעיל מנגנון תאי כאשר קיימת חשיפה ארוכה לעלייה במתח שריר הלב וכתוצאה התפתחות של היפרטרופיה מקומית מפצה תוך ניסיון להגיע ללחץ תקין על הקיר ולשמר את הדפורמציה. בהתאם לכך, תוצאות מחקר זה מראות שהספטום הוא עבה יותר מאשר הקיר האחורי-צדדי בחולי יל"ד ממצא, שקיים גם במחקרים בהם בוצע MRI. לסיכום: התעבות בזלית של הספטום ביל"ד היא שכיחה. שינויים בתיפקוד החדר והעלייה השמאלית קיימים כבר גם בחולי יל"ד מאוזנים עם ויסות מחדש של החדר השמאלי והיפרטרופיה מקומית. חולים עם התעבות בזלית של הספטום מראים ירידה בדפורמציה הסיסטולית של החדר השמאלי והפרעה בהרפיית החדר השמאלי עם רמה גדולה יותר של הפרעה דיאסטולית לא קבועה קשורה להפרעה גדולה יותר בתיפקוד החדר השמאלי ומעלה את הסיכון ה – CV.



האם תרגילים לחיזוק שרירים מורידים את השכיחות ליל"ד?

מטרת מחקר ה"חתך" שנערך ב – 4  בדיקות סקר אמריקאיות היתה לבדוק קשר בין תרגילי כוח והשכיחות של יל"ד בקרב מדגם גדול של מבוגרים בארה"ב. נכללו בו 1,539,309 בגיל 18 ומעלה. נלקחו נתונים על תדירות של תרגילי חיזוק שרירים ודיווחים אישיים על אבחנת יל"ד. בעיבוד הסטטיסטי נמצא שיחסי השכיחות היחסית של יל"ד שבהשוואה לאלו ללא כל תרגולי חיזוק שרירים היתה 0.67 בביצוע פעם בשבוע, 0.67 – פעמיים בשבוע, 0.70 – שלוש פעמים בשבוע), 0.61 – ארבע פעמים, 0.62, – 5 פעמים, 0.60 – שש פעמים, ו- 0.83 – לפחות 7 פעמים בשבוע. הקשר נשאר מובהק גם לאחר התיקנונים הסוציו-דמוגרפיים (גיל, מגדר), מאפייני סגנון חיים (תרגילים אאירוביים, BMI, דירוג אישי של הבריאות, עישון ואלכוהול) ומחלות (כמו דלקות מפרקים, סוכרת ודיכאון)

Bennie JALee DCBrellenthin AG, et al. Muscle-strengthening exercise and prevalent hypertension among 1.5 million adults: a little is better than none. J Hypertens. 2020 Feb 20. [Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת

 

במחקר הנוכחי נמצא שעיסוק בכל אחד מתרגילי חיזוק השרירים היה קשור בהסתברות נמוכה של 17-40% לשכיחות של יל"ד. ממצא נוסף הוא שבהשוואה ליחס סיכון דומה שנמצא בקרב אלו שעוסקים בין 1-6 פעמים בשבוע עולה השכיחות של יל"ד ב – 24% באלו עם התדירות הגדולה ביותר. המחברים מציינים שלא ניתן להוציא אמנם כל מסקנות מממצא זה בגלל היות המחקר מסוג "חתך" אבל גם במחקרים אחרים נמצא קשר בצורת U בין מספר התירגולים בשבוע לבין ההיארעות של היפרכולסטרולמיה, מחלה CV ותמותה מכל סיבה. הסברים אפשריים לכך – שתרגילי חיזוק שרירים מעלה באופן עצמאי את קשיות העורקים שקשורים בעליית לחץ הדם. שנית, אוכלוסיות או אתלטים שעוסקים ברמה גבוהה של תרגילי חיזוק שרירים סובלים משכיחות גדולה יותר של יל"ד בהשוואה ללא אתלטים. שלישית, קיימת אפשרות שאלו עם מחלות כרוניות עוסקים בפעילות גופנית מוגברת לשיפור בריאותם, רביעית, קיימת אפשרות שאלו עם מחלות כרוניות מדווים על יותר מאשר פעילותם האמיתית, חמישית, שאלו עם תדירות גדולה יותר של תירגול הם מבוגרים יותר, עם השכלה והכנסה נמוכים יותר, הם מעשנים, מדווחים על מצב בריאות נמוך וסובלים ממספר מחלות רב יותר. כל ההסברים האלו אינם משכנעים ואני מטיל ספק באמינותם של רישומים שנערכים בסקר רפואי לא כל שכן שבמחקר מסוג "חתך" לא ניתן לקבוע סיבתיות.



האם לחץ דם נמוך מ – 130/80 ממ"כ בקשישים מגיל 75 ומעלה קשור בתמותה גדולה יותר?

מטרת המחקר שבוצע בבריטניה היתה לבדוק את הקשר בין לחץ דם הבסיסי והתמותה/התוצאים ה – CV באוכלוסייה מרפואה ראשונית מגיל 75 ומעלה ע"י ריבוד לשבריריות (ללא – 62.5%, קל-33.1%, מתון – 4.1% וחמור – 0.2%). במחקר התצפיתי הפרוספקטיבי נכללו 415,980 (גיל ממוצע 79.5) תוך שימוש ברשומות אלקטרוניות. שיעור איבחון של יל"ד היה 55.1% בלא שבריריים, שעלה ל – 65.8% בשבריריים קלים, ל – 71.8% בשבריריים מתונים ול- 75.6% בשבריריים חמורים). הסיכון ה – CV עלה באלו עם לחץ סיסטולי מעל 150 ממ"כ. הקשר עם התמותה היה שונה בין אלו ללא שבריריות מעל גיל 85 ושבריריים בגיל 75-84 ובכל אלו מעל גיל 85. לחץ סיסטולי בין 120-139 היה קשור בסיכון נמוך יותר לתמותה בעיקר בשבריריים במצב מתון-עד- חמור או באלו מעל גיל 85 (לדוגמא, בגיל 75-84 לחץ דם בין 150-159 היה קשור בסיכון מוגבר לתמותה של 0.94 (מובהק) באלו שאינם שבריריים בהשוואה לאלו עם לחץ דם בין 130-139 ממ"כ, יחס סיכון מובהק זה ירד ל -0.84  (מובהק) באלו עם שבריריות מתונה/חמורה). לחץ סיסטולי נמוך מ – 130 ממ"כ ודיאסטולי נמוך מ – 80 ממ"כ היו קשורים באופן עקבי בתמותה מוגברת ללא כל תלות במסלול לחץ הדם לקראת סוף החיים.

Masoli JAHDelgado JPilling L, et al. Blood pressure in frail older adults: associations with cardiovascular outcomes and all-cause mortality. Age Ageing. 2020 Mar 5. [Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת

הממצאים העיקריים במחקר הנוכחי הם:

1.      הסיכון הנמוך ביותר לתמותה בקשישים מעל גיל 75 הוא בערכים בין 140-160.

2.      קיימת תמותה מוגברת בקשישים מעל גיל 75 בלחץ דם נמוך מ – 130/80 ממ"כ.

3.      יל"ד אינו קשור בתמותה בגיל מעל 85 או בגילים 75-84 עם שבריריות מתונה/חמורה אולי בגלל מורכבות של מחלות נלוות.

אחד המתדיינים בעקבות תוצאות מחקר זה אינו מקבל את ממצאי המחקר וטוען שלחץ דם גבוה בקשישים מעלה את הסיכון להתקפי לב, אי ספיקת לב ושבץ מוחי. במחקרים קודמים נמצא שנקיטת צעדים להורדת לחץ הדם בקשישים מאד יכולה גם להוריד את הסיכון ה – CV ולכן על הקשישים להמשיך בטיפול להורדת לחץ הדם. מתדיין שני ציין שתוצאות המחקרים על יעד הורדת לחץ הדם בקשישים מאד הראו ממצאים מנוגדים בהם טווח גבולות לחצי הדם נעו בין מתחת ל – 130/80 ממ"כ (כמו ב – SPRINT) עד פחות מ – 150/90 ממ"כ. יתרה מכך, מעט מאד מחקרים כללו גם קשישים שבריריים. נתוני מחקר זה מצביעים שהשפעת לחץ הדם  על התמותה היא מוגבלת בקשישים שבריריים בגיל 75-84 ועל כולם מעל גיל 85 כך שטיפול במחלות הנלוות יכול להיות יחסית חשוב יותר בשבריריים. מכל מקום, המסקנה שלי היא שבאותם חולים שבריריים שבהם אנו מטפלים אין לשנות את הטיפול בקשישים מאד ולא להתחיל בטיפול חדש גם אם הוא גבוה. קיימת סבירות גדולה שהם זקוקים לערכי לחץ גבוהים כדי לשמר את זילוף הדם ללב ולמוח  ומידת השבריריות תלוייה רק בהערכה אישית לכל אחד מהמטופלים.



האם יל"ד ממוסך במבוגרים צעירים ובגיל הביניים קשור בעלייה בתגובה הואסקולרית לגירוי מערכת העצבים הסימפתטית, ללחץ דם גבוה בערות ולעלייה בסיכון ה – CV?

מטרת המחקר הנוכחי שבוצע בארה"ב היתה לבדוק תגובה ואסקולרית לגירוי פרמקולוגי של מערכת העצבים הסימפתטית בחולי יל"ד ממוסך. בעיבוד הנתונים נכללו 161 מבוגרים בגיל 23-75 (גיל ממוצע 33.6, 48% שחורים ו – 43% נשים). לחץ הדם נבדק ב – ABPM ובוצע מבחן האגוניסט אלפה-1 פנילאפרין כדי לבדוק מהו מינון הפנילאפרין שדרוש כדי להעלות את ממוצע לחץ הדם ב – 25 ממ"כ בקרב המשתתפים (PD25). השתתפו במחקר 21 אנשים עם יל"ד ממוסך (במרפאה נמוך מ – 140 ממ"כ ומ – 90 ממ"כ אבל עם לחץ סיסטולי בערות שווה או מעל 135 ממ"כ או לחץ דיאסטולי שווה או מעל 85 ממ"כ), 28 היו עם יל"ד קבוע ו – 106 עם לחץ דם תקין (הן במרפאה והן ב – ABPM). בעיבוד רב-מישתנים ומתוקנן ממוצע ה – PD25 היה נמוך באופן מובהק באלו עם יל"ד ממוסך בהשוואה לאלו עם לחץ דם תקין אבל דומה לאלו עם יל"ד קבוע.

Vascular α1-adrenergic receptor responsiveness in masked hypertension.

Am J Hypertens. 2020 Mar 4 [Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת

תוצאות מחקר זה על יל"ד ממוסך מראות שאלו עם בעייה זאת מראים עלייה בתגובה הואסקולרית בגלל גירוי פרמקולוגי של מערכת העצבים הסימפתטית בדומה לאלו עם יל"ד קבוע ובניגוד לאלו עם לחץ דם תקין. יל"ד ממוסך תואר לראשונה ע"י פיקרינג עוד בשנת 2002 שבו לאנשים יש לחץ דם תקין במרפאה ולחץ דם מוגבר במדידות מחוץ למרפאה. ממצא זה ללא כל טיפול מכונה באנגלית masked hypertension ואלו שמטופלים מכונים "masked uncontrolled hypertension" (MUCH). יל"ד ממוסך מהווה חידה קלינית. מצד אחד, נתונים אפידמיולוגיים מדווחים על שכיחותו, חזאים וגורמי סיכון קשורים אבל קיימים מעט מאד ראיות ישירות על הטיפול המועדף בבעייה זאת. במאמר מערכת מציין Raj Padwal מאוניברסיטת אלברטה בקנדה:

 

  1. האטיולוגיה של תופעת המיסוך היא רבת גורמים. התגובה הואסקולרית המוגברת כפי שנמצאה במחקר הנוכחי ובמחקרים אחרים שמראים עלייה בפעילות המערכת הסימפתטית עם הפרעה בוויסות האוטונומי תורמים לתופעה זאת. עומס תעסוקתי, עישון, עלייה בצריכת אלכוהול יכולים גם הם לתרום.
  2. קיימת שכיחות גדולה בסוכרת, דום נשימה בשינה ומחלת כליות כרונית.
  3. קיים קשר חזק יותר עם ניקוד מסת החדר השמאלי, LVH, טרשת של עורקי התרדמה ופגיעה בכליות.
  4. הסיכון לאירועים CV ותמותה גדול יותר מאשר אלו עם לחץ דם תקין ודי דומה לסיכון של אלו עם יל"ד קבוע.
  5. הסיכון ל- 5 שנים לעבור ליל"ד קבוע הוא בסביבות 40%.
  6. יכולת השחזור של יל"ד ממוסך הוא בסביבות 70%.
  7. ההתאמה בהגדרתו על פי ABPM לעומת מדידות לחץ הדם בבית היא נמוכה. באחד המחקרים נמצא שבשימוש בשתי השיטות ביחד היתה השכיחות 48%, רק 30% ע"י ABPM ורק 22% על פי מדידות בבית. יתרה מכך, הסיכוי לאבחנה ע"י ABPM בלבד הוא גדול יותר בעוד שסיכוי זה בקשישים הוא גדול יותר במדידות בבית. השאלה החשובה היא האם יל"ד ממוסך בצעירים שקשור באופן פוטנציאלי בעלייה בפעילות הוא דומה גם בקשישים שאינם פעילים?

 

הראיות המצטברות מעידות שיל"ד ממוסך קשור בתחלואה ותמותה CV אבל מה שאינו ידוע עדיין האם הטיפול בו מוריד את התחלואה והתמותה ה – CV.  במחקר PLUR (The Practice Versus ABPM Under treatment נמצא שטיפול ברמיפריל באלו שהוגדרו כסובלים מיל"ד ממוסך על פי ABPM היו אירועים CV בקרב 3.1% לעומת 5.4% שהוגדרו כסובלים מיל"ד במרפאה (הבדל מובהק). במחקר MASTER (Masked-Uncontrolled Hypertension Management Based on Office BP or on Ambulatory Blood Pressure Measurement) שמתנהל עכשיו הוא מחקר בן 4 שנים בטיפול ב – 1,240 חולי יל"ד מטופלים תוך שימוש בתוכנית פרוספקטיבית, אקראית, פתוחה עם נקודות סיום סמויות שמשווה טיפול מבוסס על לחץ דם במרפאה לטיפול על פי ABPM. התוצא הראשוני הוא ההשפעה על מסת החדר השמאלי והופעת מיקרואלבומינוריה לאחר שנה ונקודת הסיום המשנית היא אירועים CV לאחר 4 שנות מעקב. סיום מוערך בינואר 2023.

 

מה עושים בינתיים? כותב דבר המערכת מציין שהוא מטפל תרופתית  (פרט כמובן לטיפול שאינו פרמקולוגי) גם אני נוהג לטפל בהם על פי המעקבים בבית תוך מאמץ להביאם לאיזון סיסטולי נמוך מ – 130 ממ"כ בכל גיל אם ניתן.



האם עישון מעלה את הסיכון ליל"ד ממוסך?

מטרת המחקר שנערך בסין היתה לבדוק את השכיחות של יל"ד ממוסך בהקשר לעישון סיגריות בקרב חולים שנבדקו במרפאות. נכלל במחקר 1646 משתתפים מהם 494 (30%) היו מעשנים. יל"ד ממוסך הוגדר מתחת ל140/90 במרפאה ועלייה בלחץ הדם ביום שווה או מעל 135/85 ממ"כ ושווה או מעל 120/70 ממ"כ בשינה או לחץ הדם בבוקר ובערב במדידה ביתית שווה או מעל 135/85 ממ"כ. בעיבוד לוגיסטי רגרסיבי נמצא שעישון היה קשור באופן מובהק בשכיחות של 18.7% ליל"ד ממוסך ובסיכון מובהק של 1.69 בשעות היום אבל לא בשכיחות מובהקת בשינה והיה קשור באופן מובהק בשכיחות מובהקת של 14.6% ובסיכון מובהק של 1.84 במדידות ביתיות בערב אבל לא במדידות הביתיות בבוקר. הקשר היה בולט יותר בקרב מעשנים כבדים (שווה או מעל 20 סיגריות ליום) באופן יחסי ללא מעשנים ליל"ד ממוסך גם ביום במדידה אמבולטורית (יחס סיכון מובהק של 1.97)  וגם במדידה ביתית בערב (יחס סיכון מובהק של 2.40) או בחולים מעל גיל 55 (מובהק). הקשר בגברים ללא יל"ד במרפאה היה גם הוא מובהק בעיקר באלו עם לחץ דם תקין או לחץ דם תקין-גבוה.

Zhang DYHuang JFKang YY, et al. The prevalence of masked hypertension in relation to cigarette smoking in a Chinese male population. J Hypertens. 2020 Mar 5. [Epub ahead of print]

 

הערת פרופ' יודפת

 

ממצאי מחקר מוסיפים עוד נופך למידע שעישון הוא גורם סיכון מספר 1 למחלה ואירועים CV ולפחות מוסיפים עוד הסבר לסיכון זה ע"י הממצא שהעישון מעלה את השכיחות והסיכון ליל"ד ממוסך לא רק בחולי יל"ד אלא גם באלו ללא יל"ד. ממחקרים שפורסמו בשנים האחרונות אנו יודעים שיל"ד ממוסך הוא גורם סיכון CV מובהק כמו של יל"ד כרוני. ההשפעה של העישון רק ביום מוסברת ע"י החוקרים בהיעדר עישון בשעות השינה והיעדר סיכון בשעות הבוקר בנטייה מופחתת לעישון וגם בנטייה לעשן פחות בשעות הבוקר. לעישון סיגריה יש השפעה ישירה על לחץ הדם. ערכי לחץ הדם האמבולטורי ביום נמוכים באופן מובהק בלא מעשנים ב – 3.5 ממ"כ לעומת 1.9 במעשנים. הקשר בין עישון וגיל ביל"ד ממוסך ביום נובע כנראה מהפרעה בתיפקוד רפלקס הבארו ועלייה בקשיות העורקים וכן קיימת תגובה מוגברת של לחץ הדם לגורם מכווץ כלי דם כמו עישון סיגריות. מובן שלא ניתן להסיק ממחקר זה סיבתיות מהיותו מסוג "חתך".