מה חדש ביתר לחץ דם לחודש ינואר 2012
מאת פרופ' יאיר יודפת
הנחיות חדשות של החברה האירופית ליל"ד לאבחנה, מניעה וטיפול בפרפור פרוזדורים בחולי יל"ד.
החברה האירופית ליל"ד הוציאה לאחרונה הנחיות מעודכנות לגבי האפידמיולוגיה, הפתופיסיולוגיה והטיפול התרופתי בחולי יל"ד עם פרפור פרוזדורים. הנחיות אלו לא כוללות טיפולים שאינם תרופתיים בפרפור הפרוזדורים כמו אבלציה היות והנחיות לכיוון זה פורסמו לאחרונה ע"י החברה הקרדיולוגית האירופאית
(Eur Heart J. 2010;31:2369–2429).
האפידמיולוגיה והסיבוכים של יל"ד ופרפור פרוזדורים
:
- יל"ד הוא גורם הסיכון מס' 1 לפרפור פרוזדורים יותר מכל גורמי הסיכון האחרים והוא פוגע עד 90% מכלל משתתפי המחקרים שעסקו בפרפור פרוזדורים.
- פרפור פרוזדורים יכול לקרות בכל הדרגות של הרצף הקרדיו-וסקולרי והימצאותו בכל השלבים האלו מעלה את הסיכון לתחלואה ותמותה קרדיו-וסקולרית.
- פרפור פרוזדורים מעלה את הסיכון לתמותה כללית, לאירועים מוחיים, לאי ספיקת לב, לאשפוזים, משפיע לרעה על איכות החיים ועל התיפקוד הקוגניטיבי.
- קיום יל"ד ופרפור פרוזדורים מכפיל את הסיכון לכל מה שתואר לעיל.
- יותר מ –30% מהחולים סובלים מפרפור פרוזדורים ללא תסמינים אבל הסיכון דומה לאלו עם תסמינים.
הפתוגנזיס: יל"ד שאינו מאוזן גורם להתפתחות LVH שהוא גורם סיכון עצמאי לאירועים קרדיו-וסקולריים כולל פרפור פרוזדורים. ב- LVH קיימת ירידה בהיענות החדר השמאלי עם עלייה בקשיחותו ובלחץ המילוי שלו. קיימת ירידה ברזרבת הזילוף הכלילי עם הפעלה של המערכת הסימפתטית והמערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון. בפרוזדור מתחיל שגשוג של פיברובלסטים שמסתיים בפיברוזיס. כתוצאה מעיצוב מבני חדש (remodeling) נוצר ניתוק חשמלי בין צרורות השריר ואי אחידות בהולכה המקומית שגורמים להופעת פרפור פרוזדורים. מצע אלקטרו-אנטומי זה מאפשר יצירת מעגלים חוזרים (re-entrant) שגורמים לפרפור קבוע. עם הזמן העיצוב מחדש של הרקמה מתחזק את פרפור הפרוזדורים ע"י שינוי התכונות הבסיסיות של הפרוזדור.
הריבוד לסיכון ומניעת תרומבואמבוליזם: המחברים מציעים להשתמש במדד CHADS2 כחזאי לאירוע מוחי. ניקוד 1 להיסטוריה של אי ספיקת לב, ליל"ד, לגיל מעל 75 ולסוכרת. 2 נקודות להיסטוריה של אירוע מוחי או TIA. בהתאם לכך הריבוד הוא לסיכון נמוך (0 במדד), בינוני (1 במדד) או בינוני/גבוה (2 במדד או יותר) לאירוע מוחי. הם מציעים טיפול באספירין לסיכון נמוך, אספירין או נוגדי קרישה (קומדין) לסיכון בינוני וקומדין לחולים עם מדד 2 ועם INR בין 2-3 אם אין התווית נגד. הם מציעים להוסיף למדד CHADS2 מדד נוסף CHA2DS2-VASc עם סיכון מוגבר לנשים, לגיל 65-74 ומחלה וסקולרית.
אלו עם מדד 0 הם במצב של סיכון נמוך "אמיתי" ואינם זקוקים לטיפול נוגד קרישה.
הטיפול ביל"ד בפרפור פרוזדורים:
- המטרה העיקרית היא להוריד את לחץ הדם
- חוסמי RAAS מורידים את הסיכון להתפתחות פרפור פרוזדורים חדש. השפעה זאת נצפתה בחולים עם סיכון גבוה בעיקר באלו עם הפרעה בתיפקוד החדר השמאלי, בחולים עם LVH ובחולים לאחר אוטם שריר הלב. מרבית הנתונים לקוחים מעיבודים מסוג posthoc.
- חוסמי בטה הם יעילים לאיזון מהירות הדופק ויתכן גם לשמירה על קצב סינוס. אין מספיק נתונים לגבי השימוש בהם למניעת פרפור פרוזדורים.
- אין מספיק נתונים לשימוש בתרופות אחרות.
הטיפול בנוגדי קרישה:
חולים עם מדד CHA2DS2-VASc שווה או נמוך מ – 1 צריכים לקבל אספירין או טיפול נוגד קרישה. עם כל זאת, היות ומרבית חולי יל"ד הם מעל גיל 65 כאשר מחציתם נשים ולחלקם הגדול יש נזק תת-קליני או קליני באברי מטרה – יש לטפל בהם בנוגדי קרישה.
נוגדי ויטמין K הוכיחו את יעילותם יותר מ – 50 שנה והם הטיפול הסטנדרטי בפרפור פרוזדורים. עם כל זאת, הם גורמים לתחלואה ותמותה במקרים רבים כמו אי שימוש מסיבות שונות.
נוגדי הקרישה החדשים הניטלים דרך הפה כמו rivaroxaban, dabigatran או apixaban שאינם דורשים ניטור ליחס בין-לאומי תקין נראים כמבטיחים לפי המחקרים החדשים. Rivaroxaban אושר ע"י ה – FDA בשנת 2010 וע"י סוכנות הערכת התרופות האירופאית בשנת 2011.
הערת פרופ' יודפת
אחת הבעיות שאני נתקל בהם היא שחלק מהחולים אינם מודעים לכך שהם סובלים מפרפור פרוזדורים והדבר מתגלה במקרה בבדיקה גופנית תקופתית ובחלק מהמקרים בתוצאות "מוזרות" במדידת לחץ הדם במכשירים האוסצילומטריים הביתיים. לצערנו, אין עדיין מכשיר אוסצילומטרי שבו ניתן לקבל ערכי לחץ דם אמינים ועד לפיתוח מכשיר כזה נצטרך להסתפק במדידת לחץ הדם הקונבנציונלית (אני ממליץ לחולים אלו לקנות מכשיר אנרואידי עם סטטוסקופ).
טיפול ביל"ד בקשישים מעל גיל 80 קשור בהשפעה מהירה וטובה על נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות – תוצאות נוספות ממעקב של מחקר HYVET
מטרת המעקב במחקר HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial) היתה לבדוק השפעה מהירה של טיפול ביל"ד בקשישים מעל גיל 80. המעקב שנמשך שנה נערך לאחר גמר המחקר האקראי ובו החולים שקיבלו טיפול פעיל בזמן המחקר המשיכו באותו טיפול ואותם חולים שקיבלו במחקר תרופת אינבו קיבלו טיפול פעיל להורדת לחץ הדם שכלל אינדפאמיד בשיחרור מושהה (עם תוספת פרינדופריל 2-4 מ"ג לפי הצורך). מתוך 1,882 חולים שהתאימו למעקב הסכימו 1,712 להשתתף. בתחילת המעקב היה ההבדל בלחץ הדם בין שתי הקבוצות 1.2/0.7 ממ"כ שנעלם לאחר מעקב של 6 חודשים. לא נמצא כל הבדל מובהק בין אירועי השבץ המוחי והאירועים הקרדיו-וסקולריים (בעיקר אי ספיקת לב) בין שתי הזרועות. מצד שני, נמצא הבדל מובהק לטובת הזרוע הפעילה במחקר לגבי התמותה הכללית והקרדיו-וסקולרית.
Beckett N, Peters R, Tuomilehto; for the HYVET Study Group. Immediate and late benefits of treating very elderly people with hypertension: results from active treatment extension to Hypertension in the Very Elderly randomised controlled trial. BMJ. 2012;344:d7541.
הערת פרופ' יודפת
מטרתו של המחקר האקראי והמבוקר HYVET היתה לבדוק האם קיימת יעילות לטיפול נגד יל"ד בקשישים מגיל 80 ומעלה. המחקר הופסק באמצע לאחר חציון מעקב של 1.8 שנים בגלל ירידה מובהקת בתמותה הכללית של 21% ואירועים קרדיו-וסקולריים (תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב, אירוע מוחי ואי ספיקת לב - שלושת האחרונים ללא תמותה).בזרוע הטיפול הפעיל. נמצאו גם פחות תופעות לוואי בזרוע הטיפול הפעיל ולא נמצאה כל ירידה בתיפקוד הקוגניטיבי או בשברים. המסקנות מתוצאות המעקב הפתוח והטיפול התרופתי שקיבלו החולים שהיו בבקרה הן שלטיפול תרופתי נגד יל"ד לקשישים יש השפעה טובה על האירועים המוחיים ועל התפתחות של אי ספיקת לב כבר לאחר 6 חודשים אבל לא על התמותה הכללית והקרדיו-וסקולרית שמשמעותה – כל כמה שמקדימים בטיפול כך משפרים את הפרוגנוזה. במאמר המערכת מייחס Mancia חשיבות גדולה לממצאים אם כי אינו שולל שחלק מהתוצאות נבעו ממקריות בעיקר בגלל שמספר האירועים היה קטן ועם רווחים ברי-סמך רחבים ביחס הסיכון. עם כל זאת, קיבלנו חיזוק נוסף לכך שטיפול ביל"ד בקשישים וישישים הוא יעיל, כרוך במעט סיכון וקיימת חשיבות לעודד ולהקפיד שחולים אלו יתמידו בטיפול.
לחץ דם דיאסטולי נמוך עקב טיפול קשור במאפיינים עורקיים טובים
מטרת המחקר מקבוצתו של פרופ' שטרן מאיכילוב היתה לבדוק מאפיינים עורקיים (קשיחות העורקים, מהירות גל הדופק ומדד האוגמנטציה) בקרב 53 חולי יל"ד (גיל ממוצע 63) מטופלים שלחץ דמם הדיאסטולי היה נמוך מ – 70 ממ"כ (ממוצע 64 ממ"כ) בהשוואה ל – 54 אנשים ללא יל"ד (גיל ממוצע 54) אבל עם לחץ דיאסטולי נמוך באופן ספונטני (ממוצע 64 ממ"כ) ובהשוואה לחולי יל"ד מטופלים (גיל ממוצע 63) עם לחץ דיאסטולי שווה או מעל 70 ממ"כ (ממוצע 80 ממ"כ). נמצא שלא היה הבדל ב-3 המאפיינים העורקיים בין חולי יל"ד מטופלים עם לחץ דיאסטולי נמוך לבין אלו עם לחץ דם תקין ולחץ דיאסטולי נמוך באופן ספונטני. לעומת זאת, בחולי יל"ד מטופלים עם לחץ דיאסטולי שווה או גבוה מ – 70 ממ"כ נמצאו ערכים גבוהים יותר של מהירות גל הדופק וערכי היענות העורקים הגדולים והקטנים נמוכים ביותר.
Yaron M, Osher E, Izkhakov E, Rosenfeld JB, Stern N. Low achieved diastolic pressure in tightly controlled mid-older hypertensive subjects is associated with favorable arterial properties. Clin Exp Hypertens. 2011 Dec 9. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת
לא מעט רופאים וחולי יל"ד מטופלים פונים אלינו בדאגה כאשר הם שמים לב שהמאמצים להוריד את לחץ הדם ליעד הסיסטולי המומלץ קשורים בהורדת לחץ הדם הדיאסטולי לערכים נמוכים שבשיעור גבוה של מקרים הוא נמוך מ – 70 ממ"כ ויכול אף להגיע לערכים דיאסטוליים סביב 50 ממ"כ. ממצאים אלו שכיחים בעיקר בחולים עם יל"ד סיסטולי בדיד כאשר לחץ הדם הדיאסטולי הוא נמוך כבר לפני תחילת הטיפול. נושא לחץ הדם הדיאסטולי נבדק במחקר HOT ונמצא שההיארעות הקרדיו-וסקולרית הנמוכה ביותר היתה בלחץ דם דיאסטולי של 82.6 ממ"כ. הוויכוח בנושא התחדש כאשר פורסמו תוצאות העיבוד המאוחר של Syst- Eur (שהיה לי הכבוד להיות בין המחברים) שבהם נמצא שלא היתה כל עלייה באירועים הקרדיו-וסקולריים בערכי לחץ דם דיאסטוליים של 55 ממ"כ בחולים מעל גיל 60 עם יל"ד סיסטולי בדיד. תוצאות המחקר הנוכחי תומכות בממצא שלנו ומראות בפעם הראשונה שמדדים מסוג surrogates של התהליך הטרשתי (שמתבטא כידוע בקשיחות וחוסר גמישות של העורקים הקטנים והגדולים) הם נמוכים בחולי יל"ד מטופלים עם לחץ דם דיאסטולי מתחת ל – 70 ממ"כ ואינם שונים מהמדדים בחולים ללא יל"ד שהם צעירים ובריאים יותר ועם ערכי לחץ דם דיאסטוליים נמוכים באופן ספונטני. יתרה מכך, ערכים דיאסטוליים גבוהים יותר (ממוצע של 80 ממ"כ) קשורים במדדים טרשתיים גבוהים יותר. עם כל זאת, רק מחקר פרוספקטיבי, ארוך-טווח אקראי ומבוקר יוכל לתת לנו תשובה מוחלטת האם להורדה הגדולה בלחץ הדם הדיאסטולי בחולי יל"ד מטופלים אין כל משמעות מזיקה מבחינת נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות.
היעדר סידן כלילי קשור בסיכון קרדיו-וסקולרי נמוך בחולי סוכרת ויל"ד
מטרת המחקר מביה"ח שיבא היתה לסווג חולי יל"ד עם סוכרת לסיכון קרדיו-וסקולרי נמוך או גבוה בהתאם לקיום או אי קיום סידן כלילי. נכללו במעקב 423 חולים שהיו תת-קבוצה מתוך 544 משתתפים בזרוע הסידן של המחקר הבין לאומי INSIGHT (International Nifedipine Study: Intervention as Goal for Hypertension Therapy). כולם עברו בבסיס סריקה טומוגרפית מחשבית עם סריקה נוספת למידת הסידן הכלילי. כולם היו ללא מחלה קרדיו-וסקולרית והיו במעקב של 3 שנים (טווח-קצר). במעקב לטווח הארוך נכללו 268 חולים שהיו במעקב 15 שנים. החולים חולקו ל – 4 תת-קבוצות בהתאם לקיום או אי קיום סוכרת וסידן כלילי ונערך עיבוד לאירוע הקרדיו-וסקולרי הראשון. 164 (39%) מתוך 423 החולים סבלו מסוכרת. 41 חולים סבלו מאירוע קרדיו-וסקולרי במשך 3 שנים וב – 111 חולים מתוך 268 במעקב ארוך הטווח. שיעור האירועים הקרדיו-וסקולריים היה גבוה יותר בחולי סוכרת עם סידן כלילי לעומת אלו ללא סידן כלילי (15% לעומת 7% לאחר 3 שנים ו – 52% לעומת 32% לאחר 15 שנים). יחס הסיכון המתוקנן לטווח הקצר לאלו עם וללא סידן כלילי היה 6.6 (מובהק) ו – 3.9 (לא מובהק) בהתאמה בהשוואה לאלו ללא סוכרת וללא סידן כלילי. נטייה דומה נמצאה במעקב ארוך הטווח.
Shemesh J, Motro M, Morag-Koren N, Konen E, Grossman E. Relation of coronary artery calcium to cardiovascular risk in patients with combined diabetes mellitus and systemic hypertension. Am J Cardiol. 2011 Dec 21. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת:
מידת הסידן הכלילי מהווה סמן לקיום מחלה כלילית טרשתית. קבוצת מחקר זאת הראתה שקיום של סידן כלילי מעיד על מחלה כלילית תת-קלינית ועל סיכון גבוה לתמותה כללית. קיום סידן כלילי נמצא גם בחולים עם סיכון קרדיו-וסקולרי גבוה כמו יל"ד, מעשנים, חולים עם אי ספיקת כליות כרונית וסוכרת. לאור ההגדרה שסוכרת שקולה למחלת לב כלילית נכללים כביכול כל החולים האלו בסיכון קרדיו-וסקולרי גבוה (מעל 20% לעשור במדד פרמינגהם). המחשבה במחקר הנוכחי היתה לבדוק האם לכל חולי הסוכרת נגזר "עונש" קרדיו-וסקולרי או שיש כאלו שניתן לסווגם לסיכון נמוך. הממצא הן במעקב קצר-טווח והן ארוך טווח מראה שלשליש מחולי הסוכרת ויל"ד אין סידן כלילי ולכן הסיכון שלהם לסבול מאירוע קרדיו-וסקולרי הוא חצי מאשר חולי סוכרת עם סידן כלילי. יתרה מכך, הסיכון לסבול מאירוע קרדיו-וסקולרי בחולי סוכרת שסובלים גם מיל"ד ללא סידן כלילי הוא נמוך מאלו ללא סוכרת אבל עם סידן כלילי. השאלה המתעוררת מתוצאות המעקב היא האם חולי סוכרת שנמצאים בסיכון נמוך ללא סידן כלילי צריכים לקבל טיפול נמרץ להורדת לחץ הדם, להורדת ההמוגלובין המסוכרר ולהורדת שומני הדם כמו כל חולי הסוכרת האחרים. אם יתברר שכן, השאלה היא מה תהיה העלות-תועלת של ביצוע בדיקה זאת לחולי סוכרת בכלל ולחולי סוכרת עם יל"ד ודיסליפידמיה בפרט.
מחקר ALTITUDE הופסק בגלל תופעות לוואי קשות
מטרת מחקר ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints) היתה לבדוק האם תוספת של אליסקירן במינון של 300 מ"ג ליום (בהשוואה לאינבו) לטיפול ב – ACEI או ARB תוריד את התחלואה הקרדיו-וסקולרית והכלייתית ואת התמותה בחולי סוכרת מסוג 2 עם הפרעה בתיפקודי הכלייה ומיקרואלבומינוריה או עם סיפור של מחלה קרדיו-וסקולרית והפרעה בתיפקודי הכלייה ללא מיקרואלבומינוריה. חברת נוברטיס שמייצרת את האליסקירן ומימנה את המחקר הודיעה על הפסקתו בגלל היארעות גבוהה מהמצופה של אירועים מוחיים ללא תמותה, היפרקלמיה, סיבוכים בכליות והיפוטנסיה לאחר מעקב בין 18 ל – 24 חודשים בהשוואה לבקרה. אין עדיין פירסום מפורט של התוצאות. בעיקבות כך הוציאה החברה האמריקאית ליל"ד הנחיה להפסיק טיפול של אליסקירן עם ACEI או ARB בחולי סוכרת מסוג 2 או בחולים עם הפרעות בתיפקודי הכליות. כבר בשלב זה מסתבר שעיכוב כפול של המערכת רנין-אנגיוטנסין הוא מזיק וזאת למדנו גם מתוצאות מחקר ONTARGET על תופעות הלוואי כתוצאה משילוב של ACEI עם ARB.
עלייה במהירות הדופק תוך טיפול ביל"ד עם LVH קשורה בסיכון מוגבר להתפתחות אי ספיקת לב – עיבוד מאוחר של מחקר LIFE
מטרת העיבוד המאוחר של מחקר LIFE היתה לבדוק את הקשר בין מהירות הדופק תוך כדי טיפול שנבדקה במעקבים של מרשמי אק"ג לבין הסיכון לאי ספיקת לב בחולי יל"ד עם LVH. במעקב ממוצע של 4.7 שנים התפתחה אי ספיקת לב בקרב 3.2% מהחולים (9,024 חולים נכללו במחקר). בעיבודים מסוג multivariate Cox לאחר תיקנון לטיפולים שהוקצו לחולים, לגורמי סיכון לאי ספיקת לב בבסיס, ללחץ הדם בבסיס ותוך כדי הטיפול, למשך QRS ול – LVH נמצא שמהירות דופק גדולה יותר תוך כדי הטיפול היתה חזאית לסיכון מתוקנן גדול יותר ב –45% לאי ספיקת לב חדשה לכל עלייה ב – 10 פעימות לדקה במהירות הדופק (מובהק) או לסיכון גבוה של 159% לאי ספיקת לב בחולים עם מהירות דופק קבועה או מתפתחת שווה או מעל 84 פעימות לדקה (מובהק). בניגוד לכך, מהירות הדופק הבסיסית כמשתנה רציף היתה חזאית מובהקת אבל פחות חזקה לאי ספיקת לב ומהירות דופק שווה או מעל 84 פעימות לדקה בבסיס לא היתה חזאית לאי ספיקת לב.
Okin PM, Kjeldsen SE, Julius S, et al. Effect of changing heart rate during treatment of hypertension on incidence of heart failure. Am J Cardiol. 2011 Dec 9. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת
במחקר LIFE (Endpoint reduction in hypertension study) נמצא כידוע שטיפול מבוסס-לוסרטן היה יעיל יותר מאשר טיפול מבוסס-אטנולול בהורדת התחלואה והתמותה הקרדיו-וסקולרית והתמותה הכללית בחולי יל"ד עם LVH ללא ועם סוכרת וזאת למרות הורדה דומה בלחץ הדם. מתוצאות אלו הסיקו החוקרים של - ARBs יש תכונות מטיבות מעבר להורדת לחץ הדם. לעיבוד הנוכחי יש להתייחס בזהירות היות והוא מסוג post-hoc. בעיבוד נמצא שדופק מהיר תוך כדי הטיפול נגד יל"ד הוא חזאי להתפתחות אי ספיקת לב ללא קשר לסוג הטיפול התרופתי שקיבלו החולים ושממצא זה בלט יותר בנשים. כאשר קראתי את התוצאות שאלתי את עצמי איך יתכן שהטיפול בנורמיטן שמוריד את מהירות הדופק לא היה עדיף על הטיפול בלוסרטן מבחינת הורדת הסיכון להתפתחות אי ספיקת לב? המחברים שהיו ערים לשאלה זאת מנסים להסביר זאת בתוצאה של מטה-אנליזה שהראתה שהורדת מהירות הדופק ע"י חוסמי בטה מעלה את הסיכון לאי ספיקת לב ולכן נוצר כעין שיווי משקל בין השפעת שתי התרופות. תמיכה לגבי השערה זאת הם מוצאים בהיעדר כל אינטראקציה בין הטיפול מבוסס-אמלודיפין לעומת הטיפול מבוסס-אטנולול לגבי מהירות הדופק במנוחה במחקר ASCOT. האם נוכל מתוצאות עיבוד זה להסיק שקיימת התווית-נגד לטיפול בחוסמי בטה בכל מקרה של דופק מהיר עם וללא יל"ד? אחד ההסברים האפשריים שהמחברים מעלים למנגנון שקשור בהשפעת דופק מהיר על הסיכון לאי ספיקת לב הוא שדופק מהיר גורם להתפתחות של איסכמיה מיוקרדיאלית שמורידה את התיפקוד הסיסטולי של החדר השמאלי בגלל דרישה מוגברת לחמצן וירידה בזילוף הדם שנובעת מהתכווצות העורקים הכליליים. אפשרות נוספת היא שדופק מהיר ביל"ד מעיד על הפרעה תת-קלינית בתיפקוד החדר השמאלי כפיצוי לירידה בנפח הפליטה שלו. מכל מקום, הממצא בעיבוד המאוחר של מחקר LIFE הוא מעניין ונצטרך למחקרים שיתוכננו מראש לבדוק את הקשר בין דופק מהיר לבין אי ספיקת לב.
טיפול ב – CPAP בדום נשימה חסימתי מוריד את לחץ הדם ו"מרפא" חלק מהחולים שסובלים מהתסמונת המטבולית
מטרת המחקר שנערך בהודו היתה לבדוק השפעת הטיפול ב – CPAP (continuous positive airway pressure) בחולי דום נשימה חסימתי בשינה על מרכיבי התסמונת המטבולית. במחקר כפול- הסמיות והמבוקר-אינבו הוקצו חולים עם דום נשימה בשינה לטיפול במשך 3 חודשים ל – CPAP או ל – CPAP מדומה ולהיפך בשטיפה של חודש בין ההחלפות. הבדיקות שנלקחו לפני ואחרי ההתערבות כללו משתנים אנתרופומטריים, לחץ הדם, גלוקוזה בצום, תנגודת לאינסולין בשיטת HOMA, שומני הדם, המוגלובין מסוכרר, MIT ושומן ויסצרלי. 75 חולים מתוך 86 שסיימו את המחקר סבלו מהתסמונת המטבולית. הטיפול ב – CPAP הוריד באופן מובהק את ההשמנה הבטנית (לפי CT), את לחץ הדם הסיסטולי והדיאסטולי (ירידה ממוצעת של 3.9/2.5 ממ"כ), את הכולסטרול (ב – 13.3 מ"ג/ד"ל), את ה – LDL (ב – 9.6 מ"ג/ד"ל), את הטריגליצרידים (ב – 18.7 מ"ג/ד"ל) ואת ההמוגלובין המסוכרר (ב – 0.2%). שיעור התסמונת המטבולית לאחר הטיפול ב – CPAP ירד ב –13% לעומת 1% בבקרה. במקרה אחד התפתח יל"ד מואץ לאחר שטופל ב – CPAP לראשונה, אי סבילות התפתחה בשני חולים וחולה אחד סרב לטיפול ב – CPAP מדומה.
Sharma SK, Agrawal S, Damodaran D, et al. CPAP for the metabolic syndrome in patients with obstructive sleep apnea. N Engl J Med. 2011;365:2277-86.
הערת פרופ' יודפת
דום נשימה חסימתי בשינה הוא גורם סיכון ליל"ד ולתנגודת לאינסולין. רבים מהרופאים "שוכחים" לברר אטיולוגיה זאת בבירור של יל"ד ובעיקר כאשר החולים סובלים ממשקל יתר ומיל"ד עמיד לטיפול תרופתי. התסמונת המטבולית מורכבת כידוע מהשמנה בטנית, עלייה בטריגליצרידים, חלקיקי LDL קטנים, רמת HDL נמוכה, עלייה בלחץ הדם, עלייה בתנגודת לאינסולין (עם או בלי אי סבילות לגלוקוזה) ומצבים טרום-תרומבוטיים וטרום-דלקתיים. הן דום נשימה בשינה והן התסמונת המטבולית הם גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים משמעותיים ויכולים לפעול באופן סינרגיסטי. במחקר הנוכחי נמצאה אמנם הטבה במרבית מרכיבי התסמונת המטבולית ע"י השימוש ב – CPAP אלא שה"ריפוי" מתסמונת זאת בחלק מהחולים נבע רק בגלל ההורדה בלחץ הדם. ההסבר לעליית לחץ הדם בדום נשימה בשינה לפי המחברים קשור בהיפוקסמיה שמתפתחת בגלל ההפרעות הקשות בשינה וגורמת לפעילות סימפתטית מוגברת. הנחה זאת נתמכת על ידי ירידה מובהקת בלחץ הדם ע"י טיפול ב – CPAP בחולים עם היענות טובה לעומת היעדר שיפור בחולים עם דום נשימה בשינה ללא ישנוניות מוגזמת במשך היום. יש גם לציין שנמצא גם שיפור במדד אינטימה-מדיה של עורק התרדמה שבחולים עם היענות גבוהה לטיפול שנבע מהשיפור בכלל מרכיבי התסמונת המטבולית. באחד הסקרים שקראתי לאחרונה נמצא שדום נשימה חסימתי בשינה מהווה את הסיבה השכיחה ביותר ליל"ד משני ולכן יש לייחס חשיבות מיוחדת לממצאי המחקר הנוכחי.
רק טיפול בדיורטיקה, במעכבי RAAS ובסטטינים הוא יעיל באיזון לחץ הדם בחולים עם התסמונת המטבולית
מטרת המחקר האיטלקי היתה לבדוק השפעת תרופות שונות על איזון לחץ הדם בחולים עם התסמונת המטבולית. נערכה הערכת הסיכון של חוסר איזון של לחץ הדם (שווה או מעל 140/90 ממ"כ תחת טיפול נגד יל"ד) בביקור האחרון לאחר מעקב ממוצע של 5 שנים אחרי 4,612 חולי יל"ד ללא מחלה קרדיו-וסקולרית (גיל ממוצע 53, 43% נשים). הימצאות של התסמונת המטבולית בביקור הראשון היתה קשורה בסיכון מוגבר של 43% למעקב אחרי יל"ד שאינו מאוזן ללא קשר לגורמים מבלבלים מובהקים או ללא השפעה מובהקת של סוגי התרופות נגד יל"ד. בביקור האחרון נמצא שלחולים עם התסמונת המטבולית היה יל"ד לא מאוזן יותר לעתים קרובות למרות טיפול נמרץ יותר. לאחר תיקנון למרכיבים דמוגרפיים נמצא ששימוש מוגבר במתן דיורטיקה, בנוגדי RAAS ובסטטינים הביא להפחתה של גורמי הסיכון וצימצום מספר התרופות נגד יל"ד (כולם מובהקים) ללא השפעה מובהקת של סוגים אחרים של תרופות נגד יל"ד.
הערת פרופ' יודפת
יל"ד הוא כידוע אחד המרכיבים של התסמונת המטבולית. קבוצת חוקרים זאת ואחרים הראו שהשכיחות של יל"ד שאינו מאוזן עולה עם מספר גורמי הסיכון המטבוליים למרות טיפול במספר גדול של תרופות. במחקר תצפיתי זה נמצא שדווקא טיפול בדיורטיקה ונוגדי RAAS היו הטובים ביותר בשיעור מאוזני לחץ הדם. החוקרים מניחים שרופאים רבים נמנעים לרשום טיפול דיורטי בחולי התסמונת המטבולית בגלל החשש להפרעות המטבוליות והסיכון לסוכרת. אלא שהחוקרים מציינים שטיפול דיורטי מוריד את שיעור האירועים הקרדיו-וסקולריים בחולים עם התסמונת המטבולית למרות שיעור גבוה של סוכרת. בניגוד לוויכוח בהקשר לטיפול הדיורטי הרי קיימת הסכמה על טיפול בנוגדי RAAS בחולים עם התסמונת המטבולית בגלל השפעתם הטובה על הרגישות לאינסולין ואיזון הסוכרת. ההשפעה הטובה של הסטטינים נובעת כנראה מהשפעה קטנה אבל מובהקת על הורדת לחץ הדם שאינה תלוייה בהורדת רמת הכולסטרול. מייחסים לסטטינים שיפור בתיפקוד האנדותל, פעולת גומלין עם RAAS ויכולתם להשפיע על ההיענות של העורקים הגדולים. לדעתי, כל התוצאות במחקר התצפיתי הנוכחי הן יותר קוריוז וקשה לי להאמין שלנוגדי תעלות הסידן אין כל תרומה לאיזון לחץ הדם. נחכה למחקר פרוספקטיבי שיתוכנן מראש לבדוק את איזון לחץ הדם בחולים עם התסמונת המטבולית.
קשישים עם יל"ד מאוזן לעומת אלו עם יל"ד שאינו מאוזן סובלים פחות מאורתוסטזיס היפוטנסיבית
מטרת המחקר הצרפתי-איטלקי היתה לבדוק את השכיחות של אורתוסטזיס היפוטנסיבית ואת הקשר עם לחץ הדם, קשיחות העורקים, הפרעות קרדיו-וסקולריות ומטבוליות והטיפול התרופתי בקשישים מגיל 80 ומעלה שגרים בבתים מוגנים. נכללו במחקר 994 קשישים (77% נשים עם גיל ממוצע של 88). קיום של אורתוסטזיס נקבע בצניחת לחץ הדם בעמידה לפחות ב- 20 ממ"כ סיסטולי או לפחות 10 ממ"כ דיאסטולי. קשיחות העורקים נבדקה ע"י מהירות גל הדופק קרוטיד/פמורליס, הגברת לחץ הדם מההיקף למרכז ומדד האוגמנטציה. נתונים על הטיפול והתחלואה נלקחו מהרשומות הרפואיות. השכיחות של אורתוסטזיס היתה 18%. שיעור הקשישים שסבלו מאורתוסטזיס עם יל"ד סיסטולי מאוזן (שווה או מתחת ל – 140 ממ"כ) היה 13% לעומת שכיחות של 23% בקרב קשישים עם יל"ד שאינו מאוזן (הבדל מובהק).לחץ הדופק המרכזי וההיקפי היה גבוה יותר בקשישים שסבלו מאורתוסטזיס בהשוואה לאלו ללא אורתוסטזיס (מובהק). בקשישים אלו נמצא גם מדד אוגמנטציה גבוה יותר מאשר באלו ללא אורתוסטזיס אבל לא במהירות גל הדופק או בהגדלת לחץ הדופק מההיקף למרכז. קשישים עם אורתוסטזיס טופלו יותר בחוסמי בטה ופחות ב – ACEIs בהשוואה לקשישים ללא אורתוסטזיס (מובהק).
Valbusa F, Labat C, Salvi P, et al: on behalf of the PARTAGE. investigators. Orthostatic hypotension in very old individuals living in nursing homes: the PARTAGE study. J Hypertens. 2012;30:53-60.
הערת פרופ' יודפת:
"ד מאוזן. יתרה מכך, החולים שסבלו מאורתוסטזיס לא קיבלו יותר תרופות נגד יל"ד מאשר אלו ללא אורתוסטזיס. החולים עם אורתוסטזיס טופלו יותר בחוסמי בטה ופחות ב – ACEIs אבל לא נמצא כל הבדל בשימוש בדיורטיקה בין שתי הקבוצות. נמצא גם שלחולים עם אורתוסטזיס היה לחץ דופק מרכזי גבוה יותר אבל ללא הבדל בקשיחות העורקים בין שתי הקבוצות. לכאורה, לא נמצא כל קשר בין קשיחות העורקים לאורתוסטזיס ולחוקרים אין הסבר לכך. הם מציינים שלא היו להם נתונים על היענות עורקי התרדמה בהם נמצאים הבארו-רצפטורים, לא היו נתונים על התנגודת הווסקולרית המערכתית והשפעתה על שינוי התנוחה ובעיקר היה קושי למצוא קורלציה בין המדדים העורקיים שנמדדו לבין שינויי התנוחה בגלל ריבוי תרופות ומחלות מלוות בגיל זה של הקשישים. יש לכן להתייחס בזהירות גם להבדל במדד האוגמנטציה בין אלו עם אורתוסטזיס לבין אלו ללא בעיקר שהקשר בין מדד זה לקשיחות העורקים בגיל זה אינו ברור. המסר מממצאי מחקר זה הוא שלמרות שנקודת היעד להורדת לחץ הדם בהנחיות לקשישים הוא מתחת ל -150/90 ממ"כ הרי אין לחשוש מהורדה נמרצת יותר ליעד מתחת ל – 140/90 ממ"כ והורדה זאת תורמת לשיעור נמוך יותר של אורתוסטזיס היפוטנסיבית.
האם שינויים מבניים בחדר השמאלי בישישים בגילאי ה – 90 וה – 100 קשורים יותר בגיל ופחות ביל"ד?
מטרת המחקר האיטלקי היתה לבדוק שינויים במבנה ובתיפקוד הלב בישישים בגיל ה – 90 וה -100 והקשר בין מדידות לחץ הדם במרפאה לבין הניטור האמבולטורי. נכללו במחקר 89 ישישים בגילאי ה -90 ו – 17 בגילאי ה – 100 במצב כללי טוב ואשר גרו בבית מוגן במילאנו.הם נבדקו למשתנים קליניים ומעבדתיים, לערכי לחץ הדם במרפאה ובניטור אמבולטורי ולמשתנים אקו-קרדיוגרפיים. מתוכם היו 58% חולי יל"ד מטופלים. בישישים מעל גיל 90 נמצאו ערכי לחץ דם סיסטוליים ודיאסטוליים בטווח התקין כאשר ערכי לחץ הדם הסיסטולי במרפאה היו מעט נמוכים מערכי לחץ הדם בניטור האמבולטורי (120.8 לעומת 128 ממ"כ) וערכי לחץ דם דיאסטולי מעט גבוהים במרפאה (69.7 לעומת 64.9 ממ"כ). ממוצע לחץ הדם בערות היה נמוך מעט מערכי לחץ הדם בלילה. מדד מסת החדר השמאלי היה מוגבר וקשור באופן מובהק הן לערכי לחץ הדם במרפאה והן לערכי לחץ הדם בניטור האמבולטורי.
Carugo S, Solari D, Esposito A, et al. Clinic blood pressure, ambulatory blood pressure and cardiac structural alterations in nonagenarians and in centenarians. Blood Press. 2011 Dec 12. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת:
במחקר זה נמצא שלחץ הדם הדיאסטולי בישישים מעל גיל 90 הוא גבוה יותר מאשר לחץ הדם הדיאסטולי בניטור האמבולטורי ושהצניחה המקובלת בלחץ הדם בשינה היא מופחתת בישישים. ממצאים אלו מוסיפים מידע חדש על לחץ הדם בקשישים: שערכי לחץ הדם בניטור האמבולטורי הם גבוהים יותר מערכי לחץ הדם במרפאה, ש – LVH (בעיקר קונצנטרי) הוא שכיח כולל הפרעה דיאסטולית של החדר השמאלי ושבעיבוד רב-משתנים נמצא שלגיל יש תרומה גדולה יותר מאשר ערכי לחץ הדם בניטור האמבולטורי בשינויים המבניים בחדר השמאלי. המסקנות מכך הן: 1. תגובת הלחץ (בעיקר הסיסטולית) ע"י שרוול הספיגמומנומטר נחלשת בגילאים לקראת המאה. 2. השינויים המבניים בחדר השמאלי הם שכיחים ושיעורם כ – 70% מכלל הישישים בגיל זה. 3. הגיל הוא הגורם העיקרי לשינויים המבניים בחדר השמאלי גם בישישים ללא יל"ד וגם באלו עם יל"ד. לממצאים אלו יש להתייחס בזהירות מהיות המחקר תצפיתי, מכך יתכן מאד שלתרופות היתה השפעה על הממצאים ושניפוח השרוול כל 20 דקות הפריע מאד לשינה בישישים והשפיע על מידת הצניחה בלחץ הדם.
היעדר צניחת לילה בלחץ הדם קשורה עצמאית בטרשת עורקים מוקדמת
מטרת המחקר מפינלנד היה לבדוק את הקשר בין עובי אינטימה-מדיה (להלן IMT) ומצב צניחת הלילה בלחץ הדם תוך התייחסות למשתנים מסבירים שידועים כקשורים ביל"ד וטרשת עורקים מוקדמת. נכללו במחקר 900 אנשים בגיל הביניים (446 גברים ו – 454 נשים) כאשר 51% מהם טופלו תרופתית ביל"ד. IMT נבדק בדופלקס אולטרסאונד בעורק התרדמה המשותף, בעורק התרדמה הפנימי ובאיזור הרחבת המסעף (ביפורקציה). ממוצע ה – IMT חושב כממוצע של 3 האיזורים. כל החולים עברו ניטור אמבולטורי של לחץ הדם. לאנשים ללא צניחת לילה היתה רמה נמוכה של HDL, רמה גבוהה של טריגליצרידים, BMI גבוה יותר ולחץ דם לילי גבוה יותר (כולם מובהקים) בהשוואה לאלו עם צניחה תקינה והיו יותר לא מעשנים. עלייה בממוצע ה – IMT היתה קשורה באופן מובהק בהיעדר צניחת לילה ללא כל קשר לגורמי הסיכון הקרדיו-וסקולריים הקונבנציונליים והטיפול התרופתי נגד יל"ד ודיסליפידמיה. עלייה לילית בלחץ הדם היתה קשורה עצמאית באופן מובהק עם IMT. בעיבוד נפרד למגדרים היה הקשר מובהק רק בגברים ורק עם נטייה בנשים.
Vasunta RL, Kesäniemi YA, Ylitalo A, et al. Nondipping pattern and carotid atherosclerosis in a middle-aged population: OPERA Study. Am J Hypertens. 2012;25:60-6.
הערת פרופ' יודפת קיימות היום יותר ויותר ראיות שלחץ הדם הלילי הוא חזאי טוב יותר לאירועים קרדיו-וסקולריים מאשר לחץ הדם במרפאה. לחץ הדם יורד באופן תקין יותר מ- 10% בשינה בהשוואה לרמת לחץ הדם בערות. ירידה פחותה מזאת מכונה "היעדר צניחת לילה" (nondipping) וקשורה בעלייה בסיכון הקרדיו-וסקולרי. הממצא העיקרי במחקר הנוכחי היה הקשר בין היעדר צניחת לילה לבין IMT שהוא סמן לטרשת עורקים של עורק התרדמה. חולי יל"ד במחקר הנוכחי ללא צניחת לילה היו מבוגרים יותר, עם BMI גבוה יותר, עם רמת טריגליצרידים גבוהה יותר ורמת HDL נמוכה יותר מאשר אלו עם צניחת לילה תקינה. הממצא היה נכון גם למטופלים תרופתית וגם לאלו ללא טיפול תרופתי. לא ברור מדוע היה ההבדל בין גברים לנשים בקשר בין היעדר צניחה ל – IMT. חולי יל"ד ללא צניחה לילית הם בד"כ מבוגרים יותר ועם הרבה יותר גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים. אחת ההנחות לקשר בין היעדר צניחת לילה לבין טרשת העורקים היא בעומס לחץ דם מוגבר יחסית על תאי האנדותל שקיים בערות ומתבטא באנשים אלו גם בשינה. לחולים אלו יש גם נטייה מוגברת להפעלת הטסיות והתגובה דלקתית. הנחה אחרת קושרת היעדר צניחה בשינויים בתפוקת הלב ובתנגודת ההיקפית. יש לזכור שמחקר זה הוא תצפיתי, שהניטור האמבולטורי בוצע רק פעם אחת ולא אחת קורה שבניטור נוסף הופך החולה ללא צניחת לילה לחולה עם צניחה תקינה. עדיין אין גם מחקרים שיראו באופן ברור שמתן תרופה להורדת לחץ הדם לפני השינה משנה לטובה את צניחת הלילה ומשפיעה על הפרוגנוזה הקרדיו-וסקולרית.
האם ערכי לחץ דם מתחת ומעל 143/82 ממ"כ הם גורמי סיכון לאירועים חוזרים בחולים עם מחלה וסקולרית?
מטרת המחקר ההולנדי SMART (Secondary Manifestations of Arterial Disease Study) היתה להעריך מחדש את הקשר מסוג עקומת J בין לחץ הדם לבין האירועים הקרדיו-וסקולריים והתמותה הכללית בחולים עם ביטויים שונים של מחלה וסקולרית. למטרה זאת נערך מעקב להיארעות של אירוע וסקולרי חדש אחרי 5,788 חולים עם מחלה וסקולרית תסמינית. לאחר 5 שנים בממוצע (טווח בין 2.6 ל – 8.1 שנים) סבלו 788 חולים מאירוע וסקולרי חוזר כאשר 779 מהם נפטרו. היחס בין לחצי הדם הסיסטוליים והדיאסטוליים או לחץ הדופק לאחר תיקנון למשתנה מסביר (covariate) להתרחשות של אירוע וסקולרי נהג לפי עקומת J עם עלייה בשיעור האירועים מעל ומתחת ל – 143/82 ממ"כ. יחס דומה לא-לינארי נמצא בין לחץ הדם הדיאסטולי והתמותה הכללית. לא נמצאה עלייה בתחלואה ובתמותה עם עליית לחץ הדם בחולים שאובחנו לאחרונה ממחלה כלילית, בגיל שווה או מעל 65 ועם לחץ דופק גבוה מ – 60 ממ"כ.
Dorresteijn JA, van der Graaf Y, Spiering W, et al; on behalf of the Secondary Manifestations of Arterial Disease Study Group. Relation between blood pressure and vascular events and mortality in patients with manifest vascular disease: J-Curve revisited. Hypertension. 2012;59:14-21
הערת פרופ' יודפת:
אין עדיין כל מחקר מכוון לבדיקת נקודת השפל שמתחתיה עולה הסיכון הקרדיו-וסקולרי (עקומת J) בחולים כליליים. הנחיות החברה הקרדיולוגית האמריקאית הן להוריד את לחץ הדם בחולים כליליים מתחת ל –130/80 ממ"כ בעוד שהנחיות החברות האירופיות ליל"ד וקרדיולוגיה שפורסמו לאחרונה מדגישות שמטרה זאת שנראית אמנם הגיונית, אינה נתמכת ע"י ראיות מתוצאות מחקרים קליניים והן מציעות להסתפק בערכים מתחת ל –140/90ממ"כ גם בחולים כליליים. כל התוצאות בבירור נקודת השפל נבעו מעיבודי post-hoc של מחקרים שמטרתם הראשונית היתה אחרת. נקודת השפל הדיאסטולית נעה בעיבודי post-hoc סביב 60-70 ממ"כ ואילו נקודת השפל הסיסטולית נעה בין 120-130 ממ"כ. אחת החולשות של מחקרים תצפיתיים שעסקו בקשר בין לחץ הדם לבין הסיכון הקרדיו-וסקולרי במניעה שניונית היא ההשפעה של סיבתיות הפוכה (reverse causation) כלומר, השגת לחץ דם נמוך יכולה להיות תוצאה, לא הסיבה לפגיעה באברי מטרה כמו לאחר נזק קשה לשריר הלב או איבוד הבקרה ההמודינמית לאחר אירוע מוחי. ניתן לטפל בבעייה זאת בדרכים שונות, לרוב ע"י אי הכללת קבוצות של חולים עם אירוע שעברו לאחרונה או ע"י תיקנון לגורמים מבלבלים. במחקר הנוכחי ערכו החוקרים עיבוד משני לחולים שסבלו לאחרונה מאירוע כלילי לאלו ללא אירוע חדש, לאלו מעל ומתחת גיל 65 ולאלו עם או בלי לחץ דופק מעל 60 ממ"כ. בשיטה זאת הם מצאו עקומת J לסיכון קרדיו-וסקולרי עם נקודת שפל של 143/82 ממ"כ שלא הושפעה מסיבתיות הפוכה. דווקא לחולים אלו היתה פרוגנוזה טובה יותר על עליית לחץ הדם. עם כל זאת, החוקרים במחקר הנוכחי מציינים שהממצאים שלהם אינם פוסלים את ההנחיות הקיימות להורדת לחץ הדם ליעד מתחת ל – 130/80 ממ"כ אבל מציעים לבצע מחקרים אקראיים בנושא זה. בשלב הנוכחי מתוכנן מחקר במניעה שניונית של אירוע מוחי ו – TIA ע"י החברה האירופית ליל"ד בשם Systolic Hypertension Optimal Study שבו יוקצו חולים עם עבר של אירוע מוחי/TIA ליעד סיסטולי מתחת ל – 140, מתחת ל – 130 או מתחת ל – 120 ממ"כ לסיכון לאירוע חדש. תוכנית מחקר דומה ניתן לבצע לחולים עם אירוע כלילי בעבר.