חידושים ועדכונים ינואר 2011
מאת פרופ' יאיר יודפת
שוני גנטי במסילות ה – RAAS וה- kallikrein-bradykinin קשור ביל"ד במחלות וסקולריות אבל אינו משפיע על התגובה לטיפול ב – ACEIs
מטרת המחקר הרב-לאומי היתה לבדוק האם שוני גנטי במסילות מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון וקליקראין-ברדיקינין קשור ביל"ד ובתגובת לחץ הדם למעכבי האנזים המהפך בחולים עם מחלה כלילית יציבה או מחלה צרברווסקולרית. הקשר ליל"ד (שווה או מעל 160/95 ממ"כ או טיפול נגד יל"ד) והתגובה לטיפול ב - ACEIs של 52 הפלוטיפים מתוייגיי single-nucleotide polymorphisms ב – 12 גנים במסילות ה – RAAS וה - kallikrein-bradykinin נבדק במשך 4 שבועות בתקופת הגיוס של 8,907 חולים כליליים במחקר EUROPA (טיפול בפרינדופריל לעומת אינבו) בחולים כליליים. כל העיבודים תוקננו לגיל, מין, BMI ופינוי הקראטינין. יל"ד נמצא ב – 28.3% מכלל החולים וחציון הורדת לחץ הדם ע"י פרינדופריל היה 10/4 ממ"כ. בנוסף נבדקו 3,571 חולים שעברו אירוע מוחי במחקר PROGRESS (הורדת לחץ הדם ע"י פרינדופריל לעומת אינבו למניעת אירועים מוחיים חוזרים). ארבעה פולימורפיסמים ממוקמים על הגנים של ACE, אנגיוטנסינוגן, והקולטן של פרו-רנין נמצאו קשורים בשתי אוכלוסיות אלו עם מחלה וסקולרית. האחת עם מחלה כלילית במחקר EUROPA והשנייה במחלה צרברו וסקולרית. פרופיל מצטבר הראה עלייה מדורגת ומובהקת שמגיעה עד פי 2-3 בשכיחות של יל"ד בשני המחקרים. קשר דומה עם אנגיוטנסינוגן נמצא גם באנשים בריאים. נמצאה אמנם השפעה של פולימורפיזם גנטי ומובהקת בהורדת לחץ הדם ע"י ACEIs אבל הורדת לחץ הדם היתה קטנה ואיבדה את המובהקות לאחר עיבודים נוספים.
Brugts JJ, Isaacs A, de Maat MP, et al. A pharmacogenetic analysis of determinants of hypertension and blood pressure response to angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy in patients with vascular disease and healthy individuals. J Hypertens. 2010 Dec 13. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת
החוקרים ביקשו לענות במחקר הנוכחי על שתי שאלות: האחת, האם שוני גנטי בקסקדה של המערכת RAAS/bradykinin קשור בשכיחות של יל"ד והשנייה השפעת שוני זה על התגובה לטיפול במעכבי האנזים המהפך ביל"ד. נמצא קשר בין הפולימורפיזם של מרכיבים גנטיים של המערכת רנין-אנגיוטנסין (הקולטן של פרו-רנין, אנגיוטנסינוגן ו – ACE) לשכיחות של יל"ד בעוד שלא נמצא כל קשר לברדיקינין שכידוע רמתו עולה לאחר טיפול ב – ACEI. כידוע, קיים שוני בתגובתם של חולי יתר לחץ דם לטיפול ב – ACEIs שקשור בהבדלים גנטיים בין החולים השונים. הממצאים במחקר הנוכחי לא הוכיחו קשר לפחות בין הפולימורפיזם הגנטי שנבדק לבין התגובה לטיפול בפרינדופריל למרות שאחת מהמטרות העיקריות של המחקר היתה לאתר חולים שמבחינה גנטית יתאימו ויגיבו לטיפול במעכבי האנזים המהפך. לדעתי, שיטה זאת מסורבלת ויקרה ואולי יש להעדיף את השיטה שמציע Laragh והיא למדוד את רמת הרנין בנסיוב ולא לטפל במעכבי RAAS במידה ורמה זאת נמוכה.
האם ניתן לקבוע רגישות למלח ע"י ניטור אמבולטורי של לחץ הדם?
מטרת המחקר האיטלקי היתה לבחון את מהימנותה של שיטה קלה לקביעת רגישות למלח בעזרת ניטור אמבולטורי של לחץ הדם והרגלי תזונה. נכללו במחקר 46 חולי יל"ד קל-עד-בינוני שעברו ניטור אמבולטורי של לחץ הדם תוך צריכת מלח רגילה. החולים חולקו ל – 3 קבוצות של רגישות למלח על סמך תוצאות הניטור האמבולטורי: (1) אלו עם סיכון נמוך עם "צניחת" לילה (dippers) וממוצע דופק במשך היממה שווה או מתחת ל – 70, (2). אלו עם סיכון גבוה ללא "צניחת" הלילה (nondippers) ועם דופק מעל 70, (3). אלו עם סיכון בינוני (ללא "צניחת" לילה אבל עם דופק שווה או מתחת ל – 70 או עם "צניחת" לילה אבל עם דופק מעל 70). כל החולים נבדקו בשיטות המקובלות לרגישות או עמידות למלח לחישוב מדד הרגישות למלח (דיאטה רבת-מלח ודיאטה דלת-מלח לסירוגין במשך שבוע ומדידת הפרשת המלח בשתן). מדד הרגישות למלח עלה במידה ניכרת ומובהקת מהקבוצה עם הסיכון הנמוך לקבוצה בסיכון גבוה (מ – 20 ל- 38 ל- 68 מול/יום). גם השכיחות של הרגישות למלח עלתה מ – 25% ל – 40% ל – 70% בהתאם לקבוצות הסיכון.
Castiglioni P, Parati G, Brambilla L. Et al. Detecting sodium-sensitivity in hypertensive patients. Information from 24-hour ambulatory blood pressure monitoring. Hypertension. 2011 January 2. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת
לקביעת הרגישות למלח יש חשיבות קלינית הן באבחנה והן בטיפול ביל"ד. רגישות למלח קשורה בהפרעות רבות פרט לעלייה ביל"ד. בן-דוב ובורשטיין במאמר המערכת מביאים תמונה של כל הקשרים עם רגישות למלח (Ben-Dov IZ and Bursztyn M. Hypertension. 2011 January 2. [Epub ahead of print]). רגישות למלח קשורה בין השאר ב – LVH, בהפרעה בתיפקודי הכליות, בפעילות יתר של מערכת העצבים הסימפתטית, ביל"ד ליילי עם היעדר "צניחה" ועלייה במהירות הדופק. בדיקה לרגישות למלח בפרקטיקה היום-יומית אינה מעשית. לכן הרעיון למצוא בדיקה פשוטה יותר לקביעת הרגישות למלח מבוססת על 2 הפרעות שהוזכרו לעיל והן דופק מוגבר והיעדר "צניחת" הלילה. המחברים מצאו קורלציה די טובה בין ממצאי הניטור האמבולטורי והרגישות למלח. אלו ממצאים ראשוניים ובצדק מדגישים מחברי מאמר המערכת שכפי שאין עדיין סטנדרטיזציה למדד הרגישות למלח כך יש צורך לקבוע סטנדרטיזציה לחלוקה של הסיכון לרגישות למלח על פי תוצאות הניטור האמבולטורי. בנוסף, הניטור האמבולטורי בלילה מושפע מאיכות השינה, מהרגלי השינה (כמו סייסטה), משינויים אותוסטטיים בעיקר בקשישים וממחלות מלוות. עם כל זאת, הממצאים במחקר זה יכולים לתת לנו כיוון לקביעת הסיכון לרגישות למלח ועל ידי כך להנחות חולי יל"ד בעיקר אלו שעמידים לטיפול תרופתי לצמצם עד כמה שניתן את צריכת המלח ולכלול בטיפול התרופתי תרופה דיורטית.
ניטור אמבולטורי של לחץ הדם בחלק ממשתתפי מחקר ACCOMPLISH מראה שההבדל באירועים הקרדיו-וסקולריים בין 2 זרועות המחקר לא נבעו מהבדלים בהורדת לחץ הדם.
מטרת התת-מחקר הנוכחי היתה לבדוק האם תוצאות מחקר ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) (שהראו שטיפול בבנזפריל+אמלודיפין היה יעיל יותר מטיפול בבנזפריל+הידרוכלורתיאזיד בהורדה של 20% באירועים הקרדיו-וסקולריים בחולי יל"ד עם רמת סיכון גדולה) לא נבעו מפער בלחץ הדם בשתי הזרועות. ניטור אמבולטורי של לחץ הדם בוצע בקרב 573 ממשתתפי המחקר לאחר מעקב של שנתיים (לא הוברר איך הם נבחרו). לאחר עיבודים בשיטות סטטיסטיות שונות לא נמצא הבדל מובהק בין ממוצעי לחץ הדם בשתי זרועות המחקר הן במשך היום והן במשך הלילה. איזון לחץ הדם (ממוצע לחץ הדם סיסטולי ב – 24 שעות מתחת ל – 130 ממ"כ) הושג בקרב מעל 80% מהמשתתפים בשתי זרועות המחקר. לחץ דם הסיסטולי בלילה הוסיף תחזית נוספת לסיכון לאחר תיקנון להשפעת התרופות.
Jamerson KA, Devereux R, Bakris GL, et al. Efficacy and duration of benazepril plus amlodipine or hydrochlorthiazide on 24-Hour ambulatory systolic blood pressure control. Hypertension. 2010 Dec 28. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת
אחת הביקורות על תוצאות מחקר ACCOMPLISH היתה שההבדל הקטן של 0.7 ממ"כ בין ממוצעי לחץ הדם של שתי זרועות מחקר בתום המעקב התבסס על מדידות לחץ הדם במרפאה. ביקורת שנייה היתה שמחצית חיים של הידרוכלורתיאזיד היא בין 12-15 שעות בעוד שמחצית החיים של אמלודיפין היא בין 28-30 שעות ולכן קיימת אפשרות שהטיפול הדיורטי לא השפיע על צניחת הלילה או קפיצת הבוקר של לחץ הדם. הביקורת השלישית היתה שמינון ההידרוכלורתיאזיד היה נמוך (25 מ"ג) והיו צריכים לטפל במקומו בכלורתאלידון. לפחות שתי הביקורות הראשונות הופרכו ע"י תוצאות העיבוד בניטור האמבולטורי של לחץ הדם. החוקרים מסכמים שתוצאות המחקר מראות שהשילוב של מעכב האנזים המהפך עם אמלודיפין עדיף על שילוב עם משתן במניעת אירועים קרדיו-וסקולריים ושעדיפות זאת אינה נובעת מהבדל בלחץ הדם אלא כנראה ע"י גורמים מטבוליים והמודינמיים אחרים שנובעים משילוב זה (הם אינם מציעים לאילו גורמים הם מתכוונים).
האם יל"ד ממוסך (masked) שכיח מאד בחולי יל"ד ברפואה ראשונית?
מטרת המחקר הקנדי היתה לבדוק את השכיחות והגורמים הקשורים ביל"ד ממוסך ברפואה ראשונית בקנדה. נכללו במחקר 5,636 חולי יל"ד שטופלו במשך 3 חודשים בוואלסרטן. יל"ד ממוסך אובחן אם לחץ הדם במרפאה היה פחות מ – 140/90 ממ"כ לעומת ממוצע גבוה מ – 135/85 ממ"כ במדידות בבית בשעות הבוקר במשך 7 ימים (בחולי יל"ד עם סוכרת שהיו 20% מכלל נבדקים: במרפאה מתחת ל – 130/80 ממ"כ ומעל 125/75 ממ"כ בבית). לחץ הדם שנמדד במרפאה היה מאוזן לאחר 3 חודשים בקרב 26.1% מחולי הסוכרת אבל 62.3% סבלו מיל"ד ממוסך. לעומת זאת, היה לחץ הדם מאוזן בקרב 59% מחולי יל"ד ללא סוכרת ורק 34.3% מהם סבלו מיל"ד ממוסך. בסך הכול סבלו 36.8% מתוך חולי יל"ד המאוזנים מיל"ד ממוסך ואילו מכלל חולי יל"ד היה שיעורו 19.6%. לאחר עיבוד ברגרסיה מדורגת מולטי-לוגיסטית נמצא שחולי יל"ד ללא סוכרת שהיו מאוזנים במדידה במרפאה, שגיל מבוגר, גברים, ערכי BMI גבוהים וערכי לחץ דם סיסטוליים גבוהים במרפאה היו קשורים ביל"ד ממוסך. מסקנת המחקר היתה ש – 1 מתוך 5 חולי יל"ד ויותר מ – 1 מתוך 3 חולים עם יל"ד מאוזן במרפאה סובלים מיל"ד ממוסך.
Andalib A, Akhtari S, Pharmd RR,et al. Determinants of masked hypertension in hypertensive patients treated in a primary care setting. Intern Med J. 2010 Dec 1 [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת:
ממצאי המחקר הנוכחי מראים שיל"ד ממוסך שהוא גורם סיכון קרדיו-וסקולרי דומה ליל"ד שאינו מאוזן שכיח בקרב חולי יל"ד בקהילה. יל"ד ממוסך אובחן בקרב 34% מחולי יל"ד ללא סוכרת שהיו מאוזנים במרפאה ע"י טיפול בוואלסרטן בעוד ש -74% מחולי הסוכרת לא היו מאוזנים ו – 62% מהם סבלו מיל"ד ממוסך. מספר בעיות מפריעות לי לקבל נתונים אלו. הראשונה, לחץ הדם בבית נמדד רק בבוקר אבל לא מפורט מתי. האם עם הקימה? או בכל אחת משעות הבוקר? האם לפני נטילת התרופה או ללא כל קשר? מדוע לא נמדד לחץ הדם בבית גם בערב כאשר ההנחייה המקובלת לקביעת לחץ הדם בבית היא להתייחס גם למדידות בערב? שנית, לא מצויין מתי נמדד לחץ הדם במרפאה? מדידה מספר קטן של שעות לאחר נטילת התרופה יכולה להראות איזון ואילו מדידה מאוחרת יותר יכולה להראות בדיוק ההיפך. שלישית, היכן פורסמה הנחייה שמדידת לחץ הדם בבית בחולי סוכרת צריכה להיות נמוכה מ – 125/75 ממ"כ? לדעתי, לא נוכל לקבוע בצורה מוחלטת מהי השכיחות וגורמי הסיכון של יל"ד ממוסך עד אשר לא יבוצע מחקר- סקר בקרב אוכלוסייה כללית בריאה שאינה מטופלת בתרופות נגד יל"ד שבו יימדד לחץ הדם בבית בהתאם להנחיות המקובלות ולחץ הדם במרפאה יימדד בשעה קבועה ובאותם מכשירים אוסצילומטריים כמו במדידה בבית.
היענות לקויה היא הסיבה העיקרית ליל"ד "עמיד" לטיפול
המחקר נערך בקרב 37 חולי יל"ד שהופנו לייעוץ בגלל יל"ד עמיד לטיפול. החולים הונחו לא ליטול את התרופות בבוקר ולהגיע למרפאה בין 9-10 בבוקר. לחץ הדם נמדד במוניטור אוטומטי. לאחר מכן נטלו החולים שתיים מתוך 3 תרופות (לרוב CCBs ו – ACEIs או ARBs), נשארו במעקב בין 2-4 שעות עם הוספת תרופה שלישית (דיורטיקה, חוסם בטה או חוסם אלפה) במידה ולחץ הדם לא אוזן. המעקב נמשך עד 30 שעות ולאחר מכן בוצע ניטור אמבולטורי ל – 28 חולים עם הוראה לחזור לביקורת ביום שלמחרת. החולים היו בגיל ממוצע של 57, 65% נשים וממוצע התרופות שניטלו היה 5 (בין 3 ל – 7). לחץ הדם החציון כאשר נשלחו לייעוץ היה 179/98 ממ"כ. ערכים אלו ירדו ל – 156/86 ממ"כ תוך המדידות והטיפול בהשגחה בבוקר וירדו בסוף תקופת המעקב ל – 144/83 ממ"כ. איזון לחץ הדם הסיסטולי (מתחת ל – 140 ממ"כ) הושג ב – 16 חולים מתוך ה – 37 והדיאסטולי (מתחת ל – 90 ממ"כ) בקרב 26 חולים. איזון של לחץ הדם הסיסטולי והדיאסטולי הושג ב – 15 חולים. חציון לחץ הדם בעירנות בניטור האמבולטורי היה 139/80 ממ"כ שהיה נמוך ב – 8/5 ממ"כ מלחץ הדם שנמדד בסוף המעקב הראשון לאחר נטילת התרופות. לחץ דם עמיד לטיפול שהיה "אמיתי" נמצא רק ב – 15 חולים שהיו 40% מכלל החולים. במעקב אחרי החולים נמצא שבחלק מהם עלה שוב לחץ הדם בגלל היענות גרועה.
Bunker J, Callister W, Chang CL, Sever PS. How common is true resistant hypertension? J Hum Hypertens. 2010 Dec 2. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת
הבאתי מחקר קטן זה כדי להראות ששיעור ניכר מיל"ד "עמיד לטיפול" אינו עמיד ונגרם בעיקר בגלל היענות גרועה לטיפול למרות שנראה לנו שחלק מחולים אלו נראים ומוכרים כאנשים "שניתן לסמוך" על היענותם. רמזים להיענות גרועה ניתן למצוא באי יציבות בבקשה למרשמים חוזרים ובמקרים רבים של חשד בהיענות גרועה אין החולים מודים בכך. במחקר בריטי נמצא שכרבע מחולי יל"ד שמטופלים בתרופות רבות אינם מקפידים על נטילתם והדבר גורר ביקורים רבים במרפאה, הפניות לייעוץ, בדיקות מיותרות לגלות סיבה משנית ואישפוזים בגלל יל"ד שאינו מאוזן. נמצאה במחקר גם תגובה אורתוסטטית לטיפול במינון גבוה של הדוקסאזוסין (כמו קדקס) והחוקרים ממליצים לא לטפל במינון גבוה מ – 4 מ"ג ליום. אחד הפתרונות לטיפול בהיענות גרועה היא להפחית עד כמה שניתן במספר התרופות בעיקר בגיל הקשיש ולתת תרופה משולבת עם שתיים או 3 תרופות. במחקר הנוכחי נמצאה תוך כדי מעקב בן חודש עד 18 חודשים הפחתה במספר ובמינון התרופות בכמחצית (15) מהחולים, ב – 11 חולים לא היה צורך בשינוי הטיפול, ב – 5 היה צורך להגדיל את המינון וב – 2 להוסיף תרופה.
ערכים גבוהים של חומצת השתן וטריגליצרידים מעלים את לחץ הדם הדיאסטולי באוכלוסייה סינית
מטרת המחקר מבוסס-קהילה שבוצע בסין היתה לבחון את הקשר העצמאי של חומצת השתן ולחץ הדם ולהעריך את השפעתם על השמנה, רמת הגלוקוזה בצום ושומני הדם. במחקר נכללו 8,415 אנשים (לא נכללו אנשים עם רמת גלוקוזה מעל 126 מ"ג/ד"ל). ערכי לחץ הדם עלו עם העלייה ברמת חומצת השתן לאחר תיקנון לגיל, מין, רמת הסוכר בצום, שומני הדם וצריכת אלכוהול. הקשר בין יל"ד וחומצת השתן היה ניכר באלו עם רמת HDL בחמישון העליון. נמצא גם שרמה גבוהה של חומצת השתן וטריגליצרידים היתה קשורה בעלייה בלחץ הדם הדיאסטולי.
Teng F, Zhu R, Zou C, et al. Interaction between serum uric acid and triglycerides in relation to blood pressure. J Hum Hypertens. 2010 Dec 16. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת
במחקרים קליניים ואפידמיולוגיים נמצאה קורלציה חיובית בין רמת חומצת השתן לבין יל"ד, טרשת העורקים והתסמונת המטבולית. למרות כל זאת, קיימת אי הסכמה לגבי השפעתה של חומצת השתן כגורם סיכון עצמאי על יל"ד. במחקר זה נמצא שהקשר בין חומצת השתן ליל"ד הוא מובהק ובולט ביותר כאשר רמת ה – HDL גבוהה יותר. אין הסבר על המכניזם שקשור בעליית ה – HDL כתורם להשפעה זאת והייתי מצפה לממצא הפוך. המכניזם שקשור בהשפעתה של חומצת השתן על יל"ד אינו ברור. יש קושרים זאת בהפרעה בתיפקוד האנדותל, בהצטברות וצימוד הטסיות ובחימצון. החוקרים לא מצאו כל קשר בין רמת הטריגליצרידים לבין יל"ד אלא רק השפעה משולבת עם חומצת השתן על לחץ הדם הדיאסטולי. גם לכך אין הסבר. לכל הממצאים האלו יש להתייחס בזהירות מהיות המחקר "חתך", מכך שלא נבדקה השפעת התזונה על רמת חומצת השתן ושהמחקר נערך רק באוכלוסייה סינית.
האם התסמונת המטבולית בכללותה מפסיקה להיות גורם סיכון לתמותה כללית מעל גיל 65 בעוד שיל"ד נשאר גורם סיכון מובהק גם בגיל זה?
מטרת המחקר הצרפתי היתה לבדוק את השפעת התסמונת המטבולית בכללותה על הסיכון לתמותה כללית בהשוואה ליל"ד בלבד. נכללו במחקר 129,855 אנשים משני המינים (פי שניים גברים) במסגרת מרפאות מניעתיות. המעקב נמשך בממוצע 4.9 שנים. שכיחות התסמונת נקבעה לפי 3 קבוצות גיל (מתחת ל – 55, 55-65 ומעל 65). הקשר בין התסמונת המטבולית לבין התמותה הכללית נבדק ב - Cox regression model analysis ותוקנן לגיל, מין, עישון וגורמים מבלבלים אחרים. שכיחות התסמונת עלתה עם הגיל והיתה קשורה בתמותה כללית מובהקת באנשים מתחת לגיל 55. יחס הסיכון לתמותה הכללית ירד בצורה מובהקת מ – 1.77 בגיל מתחת ל – 55 ל – 1.12 באלו מעל גיל 65. היקף המותניים, רמת הגלוקוזה בצום, ומרכיבים של שומני הדם לא היו חזאים לתמותה כללית מעל גיל 65. מצד שני, יל"ד (מעל 140/90 ממ"כ או בטיפול) נשאר כחזאי מובהק לתמותה הכללית באלו מעל גיל 65.
Thomas F, Pannier B, Benetos A, et al. The impact of the metabolic syndrome - but not of hypertension - on all-cause mortality disappears in the elderly. J Hypertens. 2010 Dec 20. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת
התסמונת המטבולית היא שילוב בזיקה הדדית של גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים וסוכרת. קיימות הגדרות שונות לתסמונת זאת והיקף המותניים במחקר זה נחשב כמוגבר בגברים מעל 94 ס"מ ובנשים מעל 80 ס"מ. הממצא העיקרי מראה שהסיכון לתמותה כללית שקשור בתסמונת המטבולית בכללותה הוא חזק באנשים מתחת לגיל 55 והוא יורד עם הגיל כאשר הוא מאבד את המובהקות באנשים מעל גיל 65. ממצא זה היה בהתאם ל – 3 ההגדרות השונות של התסמונת המטבולית. ערכי לחץ דם גבוהים מ – 135/85 ממ"כ שנכללים בהגדרות התסמונת המטבולית נמצאו על גבול המובהקות עם התמותה הכללית אבל ערכים מעל 140/90 ממ"כ היו קשורים בצורה מובהקת בתמותה הכללית. החוקרים קושרים את הירידה בסיכון בגיל המבוגר (שהיא בניגוד לעלייה בהיארעות של מחלות קרדיו-וסקולריות ותמותה בגיל זה) בירידה בהשמנה עם הגיל שמורידה מרכיב עיקרי בתסמונת המטבולית (זה לא תמיד נכון). בניגוד לכך, הקשר בין יל"ד לתמותה בגיל המבוגר מיוחס על ידם לניתוק הקשר בין יל"ד להשמנה ולתנגודת לאינסולין ולעלייה בלחץ הדם הסיסטולי שקשורה בעלייה בקשיחות העורקים. מגבלות המחקר הן שהוא מבוסס על מדידת לחץ דם חד-פעמית במרפאה, שהנבדקים לא נבחרו באקראי מקרב אוכלוסייה אלא מתוך אנשים שהופנו לבדיקות ושלא נבדק הקשר לתחלואה ותמותה קרדיו-וסקולרית. אני מציע להתייחס בספקנות גדולה לממצאי מחקר זה ולכן שמתי סימן שאלה בכותרת.
האם יל"ד של"החלוק הלבן" הוא חזאי להתפתחות של יל"ד קבוע וסוכרת?
מטרת מחקר ה"חתך" האוסטרלי היתה לבדוק האם יל"ד של "החלוק הלבן" הוא סמן להתפתחות עתידית של יל"ד קבוע וסוכרת. במחקר נכללו 105 אנשים בגיל 39-75 ללא טיפול נגד יל"ד, ללא עישון וללא סוכרת ידועה עם רמת גלוקוזה תקינה בצום. כל החולים נבדקו בעבר או תוך המחקר בניטור אמבולטורי של 24 שעות באותו מכון. לחץ הדם במרפאה נמדד בצום בשעות הבוקר ע"י מכשיר אוסצילומטרי אוטומטי. שתי המדידות הראשונות בוצעו בנוכחות אחד החוקרים כדי לחקות תנאי מרפאה רגילים ולאחר מכן בוצעו 3 מדידות ללא נוכחות של צוות רפואי. כולם עברו מבחן העמסת סוכר של שעתיים, מדידת קשיחות העורקים והתיפקוד האוטונומי, סמנים בדם שיכולים להיות קשורים ביל"ד [שומני הדם, asymmetric dimethylarginine (ADMA), hCRP, plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) ו - von Willebrand factor (vWF)], ובנוסף, ניטור אמבולטורי של לחץ הדם. העמסת סוכר בלתי תקינה נמצאה בקרב 8.3% מהנורמוטנסיביים, ב - 15% באלו עם יל"ד קבוע וב- 37.9% ביל"ד של "החלוק הלבן". רמת הגלוקוזה הממוצעת לאחר העמסה לאחר תיקנון לגיל והיקף המותניים היתה 103 מ"ג/ד"ל בנורמוטנסיביים, 133 מ"ג/ד"ל ביל"ד של "החלוק הלבן" ו – 112 מ"ג/ד"ל ביל"ד קבוע. הפער בין יל"ד של "החלוק הלבן" לשתי הקבוצות האחרות היה מובהק. ערכי התנגודת לאינסולין היו דומים ב- 3 קבוצות. דחק נפשי (ביצוע חישוב מתמטי) גבוה מובהק נמצא ביל"ד של "החלוק הלבן" לעומת נורמוטנסיביים. מבחנים אוטונומיים אחרים היו דומים ב – 3 הקבוצות. ממוצע החזר גל הדופק לאחר תיקנון לגיל ולחץ הדם היה דומה בין "החלוק הלבן" לנורמוטנסיביים אבל מוגבר ביל"ד קבוע. לא נמצא כל הבדל בסמנים בדם בין 3 הקבוצות.
הערת פרופ' יודפת
הממצאים במחקר זה מראים שאנשים עם יל"ד של "החלוק הלבן" עם רמת גלוקוזה תקינה בצום ופרופיל מטבולי דומה לפרופיל של אנשים ללא יל"ד סובלים משכיחות גבוהה של העמסת סוכר לקוייה ותגובת לחץ דם מוגברת לדחק נפשי. לאנשים אלו יש סיכון מוגבר לסבול בעתיד מיל"ד קבוע וסוכרת שכמובן קשורים בסיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר. הממצא במחקר זה דומה לממצאי מחקר PAMELA האיטלקי שבו נמצא שמעל 42% מאנשים שסבלו מיל"ד של "החלוק הלבן" פיתחו במשך 10 שנות מעקב יל"ד קבוע (Mancia G, et al. Hypertension 2009;54:226). במספר מחקרי עוקבה פרוספקטיביים נמצא שיל"ד של "החלוק הלבן" קשור בנטייה מוגברת לשבץ מוחי, בנטייה מוגברת לפתח סוכרת ובסיכון קרדיווסקולרי מוגבר. למרות הממצאים במחקרים האלו קיימים עדיין חילוקי דעות לגבי הפרוגנוזה של יל"ד של "החלוק הלבן". במעקב בן 14 שנה במרפאת יל"ד של הדסה בהר הצופים לא נמצא שיל"ד של "החלוק הלבן" העלה את התמותה הכללית (Ben-Dov IZ, et al. J Hypertens 2008;26:669). גם במחקר Ohasama היפאני שנערך במדגם מייצג של הקהילה לא נמצא שיל"ד של "החלוק הלבן" מעלה את הסיכון לתחלואה ותמותה קרדיווסקולרית (Ohkubo T, et al J Am Coll Cardiol 2005;46:508). אותה קבוצה מצאה גם שהשינויים במוח (lacunar infarct or white matter hyperintensity) באנשים עם יל"ד של "החלוק הלבן" לא היו שונים מהממצאים בנורמוטנסיביים לעומת אלו עם יל"ד קבוע. מגבלתו העיקרית של המחקר הנוכחי היא בהיותו מסוג "חתך" אבל אני מניח שהממצא שלשיעור ניכר מאנשים עם יל"ד של "החלוק הלבן" יש העמסת סוכר לקוייה הוא מרשים ותומך באלו שטוענים שסוג זה של יל"ד איננו טב וכרוך בסיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר. מעניין יהיה לחקור האם טיפול תרופתי בחולים אלו ישפר את הפרוגנוזה שלהם לעומת טיפול באינבו או ללא טיפול.
יל"ד בדרגות I/II, לחץ דם סיסטולי ולחץ דופק גבוהים קשורים בסיכון גבוה להסתיידות (סידן) של מסתם הוותין (אאורטה) בעיקר באנשים מתחת לגיל 65
המחקר האמריקאי Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) הוא מחקר עוקבה פרוספקטיבי שנועד לבדוק את השכיחות וההתקדמות של מחלה קרדיו-וסקולרית תת-קלינית במדגם של 4 קבוצות אתניות. מטרת המחקר הנוכחי היתה לבדוק את הקשר ביו חומרת לחץ הדם והגיל לבין ההסתיידות של מסתם הוותין. במחקר נכללו 4,274 משתתפים במחקר MESA שנבדקו בטומוגרפיה מחשבית לשכיחות של הסתיידות המסתם. העיבוד נערך בריבוד לאלו מתחת לגיל 65 ולאלו בגיל 65 ומעלה עם תיקנון לגורמי הסיכון הקרדיו-וסקולריים הרגילים. חולי יל"ד מטופלים בתרופות לא נכללו במחקר. לאחר תיקנון לריבודי הגיל נמצא שיל"ד בדרגות I/II היה קשור בצורה מובהקת בשכיחות הסתיידות מסתם הוותין באלו מתחת לגיל 65 ולא במבוגרים יותר (יחס הסתברות של 2.31 לעומת 1.33). באותו אופן, לחץ הדם הסיסטולי ולחץ הדופק היו קשורים בשכיחות גדולה יותר ומובהקת של הסתיידות מסתם הוותין באלו מתחת לגיל 65 (יחס הסתברות של 1.21 לעומת 1.07). כל עלייה ב – 10 ממ"כ בלחץ הדם הסיסטולי ולחץ הדופק העלתה את הסיכון להסתיידות מסתם הוותין. לא נמצא כל קשר בין דרגות לחץ הדם, חומרת לחץ הדם וחומרת ההסתיידות.
Linefsky J, Katz R, Budoff M, et al. Stages of systemic hypertension and blood pressure as correlates of computed tomography-assessed aortic valve calcium (from the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis). Am J Cardiol. 2011;107:47-51.
הערת פרופ' יודפת:
במחקר תצפיתי זה נמצא שיל"ד קשור בהסתיידות מסתם הוותין כפי שהודגם בטומוגרפיה מחשבית ושהסתיידות זאת שכיחה יותר באנשים צעירים מגיל 65. לעומת זאת לא נמצא כל קשר בין יל"ד וחומרת ההסתיידות. יתרונו של מחקר זה לעומת מחקרים קודמים בהכללת אנשים שלחץ דמם נמדד בקהילה ושלא היו ידועים מקודם כסובלים מיל"ד בעוד שבמחקרים קודמים נכללו חולי יל"ד ידועים. בנוסף, זהו המחקר הראשון שבו נבדק הקשר בין לחץ הדם כמשתנה רציף לבין הסתיידות מסתם הוותין. לי נראה מוזר שדווקא בגיל הצעיר הקשר בין יל"ד והסתיידות מסתם הוותין בולט יותר. המחברים מסתמכים על תוצאות מחקר HYVET כאסמכתה לממצא שהשפעת יל"ד הדם (Beckett N, et al. NEJM 2008;358:1887) מוחלשת בגיל המבוגר (לא הצלחתי למצוא סימוכין לכך בעיון במחקר) ועל תוצאות מחקרם באותה מסגרת של MESA שהראו שהשפעת הדיסליפידמיה על הסתיידות מסתם הוותין פוחתת עם הגיל (Owens D, et al. Arch Intern Med 2008;168:1200). אני מצפה לראות תוצאות מחקרים עתידיים שיאשרו ממצא זה היות וכל הנתונים כאן מבוססים על "חתך" בלבד.
"קפיצת" הבוקר בלחץ הדם, קרישיות יתר ופיברינוליזה מופחתת הם גורמי סיכון עצמאיים ומוספים לאירוע מוחי בחולי יל"ד קשישים
מטרת המחקר היפאני מהקבוצה של Kario היתה לבדוק את ההשפעה המשולבת של הפרעה בפעילות המוסטטית עם "קפיצת" (surge) על הסיכון לאירוע מוחי. במחקר נכללו 514 חולי יל"ד מעל גיל 50 (גיל ממוצע 72.3, 37% גברים) שעברו בבסיס ניטור אמבולטורי של לחץ הדם, בדיקת פיברינוגן,PAI-1 (מעכב פיברינוליזה) ו – F1+2 (prothrombin fragment 1+2 – סמן של יצירת תרומבין) ו – MRI של המוח. במעקב ממוצע של 41 חודשים סבלו 43 אנשים מאירוע מוחי (30 – איסכמי, 5 – דימומי ו – 8 לא מוגדרים). בעיבוד רב-משתנים מתוקנן לגורמים מבלבלים נמצא שיחס הסיכון לאירוע מוחי ברבעון העליון של PAI-1 לעומת הרבעון התחתון היה 2.5, של F1+2 היה 2.6 ושל "קפיצת" הבוקר היה 1.2 (כולם מובהקים). יחס הסיכון היה גבוה במיוחד ברבעונים הגבוהים של שתי הבדיקות ההמטולוגיות בהשוואה לרבעונים התחתונים (יחס סיכון מובהק של 8.2). בשילוב עם הרבעון העליון של מידת "קפיצת" הבוקר היה יחס הסיכון של הרבעון העליון של PAI-1 3.4 לעומת הרבעון התחתון ושל F1+2 3.3 (שניהם מובהקים).
Kario K, Yano Y, Matsuo T, et al. Additional impact of morning haemostatic risk factors and morning blood pressure surge on stroke risk in older Japanese hypertensive patients. Eur Heart J. 2010 Dec 18. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת:
במחקרים קודמים נמצא ש"קפיצת" בוקר מוגברת קשורה בסיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר. "קפיצת" בוקר מוגזמת בלחץ הדם קשורה בגורמי סיכון נוירו-הומורליים (פעילות סימפתטית ומערכת ה – RAAS שמוגברים בבוקר). במחקרים אחרים נמצאה פעילות המוסטטית מוגברת בשעות הבוקר שכוללת נטייה לקרישיות יתר ופיברינוליזה מופחתת. במחקר הנוכחי נמצא הסבר למעורבות של לפחות 3 מנגנונים בהיארעות גבוהה יותר של אירועים מוחיים (גם לבביים) בשעות הבוקר. בכל 3 המנגנונים ערכים גבוהים של מידת "קפיצת" הבוקר, של F1+2 שמצביע על קרישיות-יתר ושל PAI-1 שמצביע על פיברינוליזה מופחתת מעלים את הסיכון לאירוע מוחי כל אחד בנפרד והסיכון מוגבר פי כמה כאשר 3 המנגנונים תורמים ביחד לסיכון. השכיחות של אירועים מוחיים היא גבוהה בהרבה ביפאן מאשר בארצות המערב ומעניין יהיה לבחון האם פעילות מוגברת של מנגנונים אלו מעורבת בסיכון הקרדיו-וסקולרי גם בארצות אחרות.
האם ההגנה הקרדיו-וסקולרית והכלייתית של ואלסרטן קשורה בפעילות נוגדת חימצון שמפעילה תאי אב (progenitor) אנדותליאליים והגדלה במספר תאי גזע מתוייגים במדולה של הכליות? תוצאות מחקר בחולדות
המחקר שבוצע ביפאן בחולדות נוטות-שבץ מוחי עם יל"ד ספונטני ועם העמסת מלח נועד לבדוק השפעת ואלסרטן על תאי אב אנדותליאליים ותאי גזע מתוייגים במדולה של הכליות. החולדות טופלו או בוואלסרטן או בהידראלאזין. תאי הגזע הכלייתיים תוייגו ע"י ברומודאוקסיאורידין ובוצעה תרבית של תאים מונונוקליאריים היקפיים להערכת יצירת מושבות ונדידה של תאי אב אנדותליאליים. הטיפול בוואלסרטן (ולא בהידראלאזין) הביא להפעלה ניכרת של תאי האב האנדותליאליים ותיקון הנזק הווסקולרי. לא נמצא כל הבדל במספר תאי הכליות המתוייגים בין חולדות נורמוטנסיביות לבין החולדות הנחקרות. הטיפול בוואלסרטן שיפר באופן מובהק את ניוון תאי אבוביות הכליות והגדיל את מספר תאי הגזע המתוייגים במדולה של הכליות. הטיפול בוואלסרטן העלה בצורה מובהקת את הביטויים של c-kit (קולטן לפקטור של תאי גזע שבין השאר דרוש להמטופוייזיס וריפוי ניוון תאי האבוביות שניזוקו ביל"ד) ו- Pax-2 mRNA (גורם תעתיק שמווסת את השיגשוג והתמיינות בעיקר של תאי אבוביות הכליות).
Yoshida Y, Fukuda N, Maeshima A, et al. Treatment with valsartan stimulates endothelial progenitor cells and renal label-retaining cells in hypertensive rats. J Hypertens. 2011;29:91-101.
הערת פרופ' יודפת
מצאתי לנכון להביא מחקר זה למרות שבוצע בחיות מעבדה היות והוא נועד להסביר שני מנגנונים שקשורים בהשפעתו המטיבה של ואלסרטן ואולי שאר ה – ARBs על הסיכון הקרדיו-וסקולרי והכלייתי. אנגיוטנסין 2 הוא גורם עיקרי לנזק קרדיו-וסקולרי שנגרם בגלל עקה חימצונית ניכרת ביל"ד. הסברה להשפעתו המיטיבה של ARB על המערכת הקרדיו-וסקולרית קשורה בעיכוב צמיחה וסקולרית ע"י אנגיוטנסין 2, בעיכוב יצירת תשתית חוץ-תאית ובעיכוב העקה החימצונית. סוג החולדות (עם יל"ד + העמסת מלח) שנבדק במחקר הנוכחי סובל מנזק קרדיו-וסקולרי חמור שקשור בעלייה בכמות האנגיוטנסין 2 ברקמות ועקה חימצונית. שני המנגנונים שנבדקו במחקר זה שהביאו להגברת מספר תאי האב האנדותליאליים (שיפור הנזק הווסקולרי) והגדלת מספר תאי הגזע המתוייגים שהביאו להטבה ניכרת בפגיעה הקשה בכליות מוסברים ע"י החוקרים בפעילות נוגדת החימצון של הוואלסרטן. נצטרך לחכות לתוצאות מחקרים דומים בבני אדם.
האם לאליסקירן יש בנוסף להורדת לחץ הדם גם תכונות נוגדות פיברוזיס ופרוטאינוריה בהגנה על הכליות? – תוצאות מחקר בעכברים.
מטרת המחקר הנוכחי היתה לברר האם לנוגד הרנין אליסקירן יש תכונות הגנה נוספות על הכליות מלבד הורדת לחץ הדם. המחקר המבוקר נערך בזן עכברים ללא יל"ד אבל עם פיברוזיס מתקדמת בכליות שמסתיימת באי ספיקה. עכברים אלו שכבר סבלו מהפרשת חלבון מוגברת ותחילת פיברוזיס טופלו באליסקירן דרך מיני-משאבה אוסמוטית. הטיפול באליסקירן האריך את תוחלת החיים ב – 18% לעומת הבקרה (מובהק). בנוסף נמצאה ירידה בהפרשת החלבון ורמת השיינן וירידה מובהקת בהצטברות המשתית החוץ-תאית, בהצטלקות הכליות, ברמת גורם גדילה מסוג בטה וגורם צמיחה של רקמת החיבור.
Gross O, Girgert R, Rubel D, et al. Renal protective effects of aliskiren beyond its antihypertensive property in a mouse model of progressive fibrosis. Am J Hypertens. 2010 Dec 2. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת
גם הפעם הבאתי תוצאות של מחקר חיות בגלל הממצאים החשובים במחקר זה שמראים שטיפול בנוגד הרנין אליסקרין יכול לתרום לעיכוב בהידרדרות של תיפקודי הכליות מעבר להורדת לחץ הדם. פיברוזיס של הכליות היא נקודת קצה שכיחה של מרבית מחלות הכליות הכרוניות כמו גלומרולונפריטיס כרונית ונפרופתיה היפרטנסיבית וסוכרתית. פיברוזיס זאת נמצאת בקורלציה עם רמת הקראטינין והפרעה מתקדמת בתיפקודי הכליות ומתבטאת בהצטברות גדולה של משתית חוץ-תאית, אטרופיה של האבוביות ותסנינים דלקתיים. הטיפול הנוכחי כולל טיפול ע"י ACEI או ARB אלא היעילות של טיפול זה מוגבלת בגלל עלייה תגובתית של רנין ואנגיוטנסין. אליסקירן "נקי" מתופעות תגובתיות אלו. התוצאות החיוביות ע"י טיפול באליסקירן במחקרים קליניים מוגבלות כיום רק להורדת לחץ הדם והפרשת החלבון בשתן. תוצאות המחקר הנוכחי מעלות את האפשרות שלאליסקירן יש פוטנציאל הגנה על הכליות בחולים עם מחלת כליות כרונית קלה (כמו עם מיקרואלבומינוריה) אבל כנראה עם פוטנציאל לטיפול במחלת כליות מתקדמת כמו התסמונת הנפרוטית או תחילת אי ספיקה. מתוצאות מחקר זה בעכברים מעלים החוקרים את האפשרות שלאליסקירן יש תכונות נוספות מעבר להורדת לחץ הדם בגלל תכונותיו הנוספות שהן אנטיפיברוטיות ומגינות על הכליות. נחכה לאישור תוצאות אלו גם במחקרים קליניים.