רופאים - ראשי | דף כניסה

חידושים ועדכונים ינואר 2010

מאת פרופ' יאיר יודפת

האם חוסר היעילות של הטיפול נגד יל"ד במחקרים רבים נובע מהכללת אנשים ללא יל"ד?

מטרת המחקר היתה לבדוק איזון לחץ הדם ע"י ABPM בחולים מטופלים עם סיכון קרדיו-וסקולרי גבוה. מתוך מסד נתונים ספרדי של ABPM נבחרו 4,729 חולים בגיל שווה או מעל 55 עם לפחות אחד מהבאים: מחלת לב כלילית, שבץ מוחי או סוכרת עם פגיעה באברי מטרה. לכולם נבדק לחץ הדם במרפאה (2 מדידות) ובוצע ניטור אמבולטורי של לחץ הדם. הגיל הממוצע היה 70 ו – 61% היו גברים. הזמן הממוצע מאבחנת יל"ד ועד ההכללה במסד הנתונים היה 10.9 שנים. ממוצע לחץ הדם במרפאה היה 152.3/82.3 ממ"כ וממוצע הניטור האמבולטורי היה 133.3/72.4 ממ"כ. כ – 60% מהאנשים עם לחץ דם במרפאה בין 130-139/85-89 ממ"כ, 42.4% באלו עם לחץ דם במרפאה בין 140-159/90-99 ממ"כ ו – 23% מאלו עם לחץ דם במרפאה שווה או מעל 160/100 ממ"כ היו נורמוטנסיביים כלומר, מתחת ל – 130/80 ממ"כ ב - ABPM.

Banegas JR, Messerli FH, Waeber B, et al. Discrepancies between office and ambulatory blood pressure: Clinical implications. Am J Med. 2009;122:1136-41.

הערת פרופ' יודפת
לאחרונה פירסמתי 3 סקירות ב – Israel Journal of Family Practice (חוברות 149-151) כאשר הכותרת היתה "האם קיימת עוד הצדקה למדידת לחץ דם רק במרפאה?". בסקירות אלו הבאתי תוצאות של מחקרים בהם נמצא שאין לסמוך יותר על מדידת לחץ דם במרפאה הן באיבחון והן בטיפול ויש לסמוך רק על מדידה עצמית או על ABPM. הממצאים במחקר זה מרשימים ביותר ומראים ש-1 מכל 4 חולים שכאילו אינו מאוזן במדידה במרפאה אינו סובל מיל"ד ובעצם, או שאינו זקוק לטיפול או שהוא מקבל טיפול מעבר לנצרך. ממצאים אלו מעוררים ספקות לגבי תוצאות מחקרים כמו ONTARGET והמשכו TRANSCEND (Lancet. 2008;372:1174–1183) כאשר במדגם מייצג של החולים שבהם בוצע ניטור אמבולטורי נמצא שרובם לא סבלו מיל"ד או שהיו מאוזנים. עם כל זאת, יש להתייחס לתוצאות בזהירות משתי סיבות. האחת, המדידה במרפאה התבססה על שתי מדידות באותו ביקור בלבד ויתכן שאילו חזרו על המדידות בימים אחרים היו הערכים שונים והשנייה, עדיין אין הסכמה סופית מהם הערכים בניטור אמבולטורי שמקבילים ל – 140/90 ממ"כ במדידה במרפאה. לי יש שאלה נוספת – איך נתייחס לכל התוצאות שנמצאו במחקרים ה"ישנים" בהם נמצא שטיפול ביל"ד מוריד את ההיארעות הקרדיו-וסקולרית שכולם היו מבוססים רק על מדידות לחץ הדם במרפאה?


השמנה בטנית בקשישים קשורה בפגיעה וסקולרית תת-קלינית

מטרת המחקר הבריטי היתה למצוא קשר בין התסמונת המטבולית, מרכיביו וקשיחות העורקים ולהעריך מהו היקף המותניים שיזהה במדוייק פגיעה וסקולרית תת-קלינית. במחקר נכללו 91 אנשים (16 גברים) בריאים בגיל ממוצע של 68.5 ו – BMI ממוצע של 27.73 כאשר בכולם נבדק גם היקף המותניים, לחץ הדם, גלוקוזה, כולסטרול וכל מרכיביו, טריגליצרידים והרכב הגוף ע"י אבזורפטיאומטריה ברנטגן. קשיחות העורקים נבדקה ע"י מהירות גל הדופק קרוטידי-פמורלי. נמצא קשר מובהק בין הגיל, רמת הטריגליצרידים, היקף המותניים, שומן הגוף, לחץ הדם ומהירות גל הדופק. מהירות גל הדופק היתה גבוהה בצורה מובהקת בחולים עם התסמונת המטבולית (לפי IDF – היקף מותניים מעל 94 ס"מ בגברים ומעל 80 ס"מ בנשים ו – NCEP – היקף מותניים מעל 102 ס"מ בגברים ומעל 88 ס"מ בנשים) לעומת אלו ללא התסמונת. נקודת החיתוך של היקף המותניים לפי ה – IDF איבחנה שיעור גבוה יותר של נזק תת-קליני מאשר אלו שהוצעו ע"י ה – NCEP (מובהק).

Fantin F, Di Francesco V, Rossi A, et al. Abdominal obesity and subclinical vascular damage in the elderly. J Hypertens. 2009. [Epub ahead of print].

הערת פרופ' יודפת
במחקר הנוכחי נמצא שהתסמונת המטבולית בקשישים קשורה בצורה מובהקת בפגיעה וסקולרית תת-קלינית. השמנה בטנית ורמה גבוהה של טריגליצרידים מהווים את החזאים העיקריים לממצא זה. שימוש בהגדרת ה – IDF (International Diabetes Federation) להיקף המותניים מזהה שיעור גבוה יותר של חולים עם פגיעה וסקולרית (88.5%) מאשר היקף המתניים לפי NCEP (National Cholesterol Education Program) (50% בלבד). מהירות גל הדופק מעל 12 m/s מעידה על קיום הפגיעה ומומלצת לביצוע ע"י ההנחיות האחרונות של החברות האירופיות ליל"ד וקרדיולוגיה. שכיחות התסמונת המטבולית בגילאים אלו (כ – 27%) היא נמוכה מהצפוי בגיל זה היות וחולי הסוכרת לא נכללו. מספר ציטוקינים כמו אינטרלויקין -6, PAI-1 ולפטין הראו קשר בין השומן הויסצרלי לבין פגיעה בתיפקוד האנדותל (Clin Sci 2005;108:205). נמצא גם קשר הפוך בין השומן הויסצרלי לבין רמת האדיפונקטין וקשר ישיר בין תיפקוד אנדותל מופרע לבין עלייה ברמת חומצת השומן החופשית. המגבלות במחקר הנוכחי הם המספר הקטן של משתתפים ואי בדיקת סמני דלקת כמו CRP וציטוקינים פרו-דלקתיים שיכלו לתת אולי הסבר נוסף על הקשר בין התסמונת המטבולית, ההשמנה הבטנית והנזק הווסקולרי.


היפוטנסיה אורתוסטטית בגברים בגיל הביניים היא גורם סיכון קרדיו-וסקולרי עצמאי

במסגרת המחקר השוודי The Malmö Preventive Project נבחרו אקראית 5,722 גברים בגיל ממוצע של 52.6, שעברו בדיקת סקר נוספת לאחר כ – 5.6 שנים ונערך מעקב אחריהם במשך כ – 20 שנה. בסקר הנוסף נמצא ש – 9.9% סבלו מאורתוסטזיס כאשר כ – 65% סבלו רק מהיפוטנסיה סיסטולית. במודל multivariate adjusted logistic regression נמצא שגיל, BMI נמוך, יל"ד, עלייה במהירות הדופק, טיפול נגד יל"ד, סוכרת ועישון היו קשורים בהיפוטנסיה אורתוסטטית ואורתוסטזיס סיסטולית בלבד היתה קשורה גם בלחץ דופק גבוה וירידה בסינון הגלומרולרי. במודל multivariate adjusted Cox proportional hazard נמצא שאורתוסטזיס קשורה בסיכון גבוה להיארעות כלילית, שבץ מוחי ותמותה כללית. אורתוסטזיס סיסטולית היתה חזאית טובה יותר של כל נקודות הקצה. חולים שסבלו מאורתוסטזיס בבסיס ובסקר הנוסף היו בסיכון הגבוה ביותר (1.76 מובהק).

Fedorowski A, Stavenow L, Hedblad B, et al. Consequences of orthostatic blood pressure variability in middle-aged men (The Malmö Preventive Project). J Hypertens. 2009 . [Epub ahead of print].

הערת פרופ' יודפת
היפוטנסיה אורתוסטטית מוגדרת כירידה של 20 ממ"כ בלחץ הסיסטולי במעבר משכיבה לעמידה ו/או ירידה של 10 ממ"כ בלחץ הדיאסטולי. ירידה משמעותית בלחץ הדם בעמידה יכולה להיות קשורה בזילוף מופחת במוח ולגרום לעילפון, סחרחורת וכו' אלא שבמרבית האנשים היא לא באה לידי ביטוי קליני בגלל ויסות עצמי של המוח שמגביר את זילוף הדם עד לרמה שאינה נמוכה מ – 80 ממ"כ בלחץ הסיסטולי. המחקר אמור היה לענות על 3 שאלות: האם מדידת לחץ דם בודדת בטווח של 6 שנים מגלה אורתוסטזיס ומה השפעתה במידה והיא נמשכת על התחלואה והתמותה הקרדיו-וסקולרית? האם ניתן לשחזר נתונים שנמצאו בבדיקות בבסיס כך שהשכיחות הנקודתית של אורתוסטזיס יכולה להיות חזאית להיארעות קרדיו-וסקולרית? האם יש צורך לבחון גם את לחץ הדם הסיסטולי וגם הדיאסטולי כדי לאבחן אנשים בסיכון גבוה? במחקר הנוכחי נמצא שניתן לאבחן צניחת לחץ דם אורתוסטטית בכ – 10% מהגברים בגיל הביניים (אחת המגרעות של מחקר זה היא אי הכללת נשים) שאין להם כל תסמינים. צניחה סיסטולית קשורה בגיל, עישון, משקל נמוך, יל"ד, דופק ולחץ דופק גבוהים, ירידה בתיפקוד הכלייה וטיפול נגד יל"ד. ניתן לסמוך רק על הצניחה הסיסטולית כגורם סיכון עצמאי לתמותה והיארעות של מחלה קרדיו-וסקולרית. המחברים ממליצים לחזור מספר פעמים בתקופות שונות על מדידות לחץ הדם במעבר משכיבה לעמידה היות וקיימת שונות בתגובה זאת לאורך זמן. אין עדיין נתונים האם טיפול במצב זה יכול לשפר את הפרוגנוזה וגם הטיפול עצמו לא תמיד יעיל או אינו נסבל במקרים רבים.


טיפול מבוסס-אליסקירן עדיף על טיפול מבוסס-רמיפריל בקשישים עם יל"ד סיסטולי בדיד

במחקר AGELESS (Aliskiren or Geriatric Lowering Systolic Hypertension) שהיה אקראי, כפול- סמיות ומבוקר שהוא הראשון שמבוצע בקשישים נכללו 901 קשישים מגיל 65 ומעלה עם יל"ד סיסטולי בדיד. החולים טופלו או באליסקירן 150-300 מ"ג ליום או רמיפריל 5-10 מ"ג ליום. ניתן היה להוסיף לשתי הזרועות הידרוכלורתיאזיד (12.5-25 מ"ג ליום) אם לחץ הדם לא אוזן במינון המרבי של תרופות המחקר לאחר 12 שבועות ואמלודיפין (5-10 מ"ג ליום) אם לחץ הדם לא אוזן לאחר 22 שבועות. נקודת הקצה הראשונית היתה לבדוק האם שינוי לחץ הדם הסיסטולי מהבסיס לאחר 12 שבועות של טיפול באליסקירן לא יהיה פחות מהשפעת הטיפול ברמיפריל. הירידה בלחץ הדם הסיסטולי והדיאסטולי בישיבה ע"י טיפול באליסקירן בלבד (-14 ו - -5.1 ממ"כ בהתאמה) לא היתה פחותה ואף טובה יותר באופן מובהק מאשר הירידה בלחץ הדם ע"י רמיפריל (-11.6 ו - -3.6 ממ"כ בהתאמה). איזון לחץ הדם היה טוב יותר ומובהק ע"י טיפול באליסקירן מאשר טיפול ברמיפריל (42% לעומת33%). מספר החולים שצרכו תוספת תרופתית לאחר 36 שבועות היה נמוך בצורה מובהקת בזרוע האליסקירן מאשר בזרוע הרמיפריל. הסבילות היתה דומה פרט לשיעור גבוה ומובהק של מטופלי הרמיפריל שסבלו משיעול.

Duprez DA, Munger MA, Botha J, et al. Aliskiren for geriatric lowering of systolic hypertension: a randomized controlled trial. J Hum Hypertens. 2009 Dec 24. [Epub ahead of print].

הערת פרופ' יודפת
אליסקירן הוא כידוע מעכב ספציפי של הרנין בעוד שרמיפריל הוא מעכב של האנזים המהפך במעבר אנגיוטנסין 1 לאנגיוטנסין 2. לכאורה, שניהם מעכבים פעילות של אותה מערכת ומורידים את הפעילות המכווצת-עורקים של אנגיוטנסין 2 אבל במחקר הנוכחי נמצאה יעילות טובה יותר של עיכוב הרנין מאשר עיכוב ההיפוך מאנגיוטנסין 1 ל – 2 בקשישים בדומה לממצאים במחקרים בגילאים אחרים וגם ללא כל הבדל בין קשישים מתחת או מעל גיל 75 שנים. במחקר קודם נמצא שטיפול מבוסס-אליסקירן גרם לירידה ממושכת של לחץ הדם וירידה ב – PRA שנמשכה עוד 4 שבועות לאחר הפסקת הטיפול בעוד שטיפול מבוסס-רמיפריל הוריד אמנם את לחץ הדם אבל העלה את רמת ה – PRA. (J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2009;10:157-67) יתכן מאד שכאן טמון ההסבר ליעילות הטובה יותר של הטיפול באליסקין לעומת הרמיפריל בהורדת לחץ הדם ובאיזונו. מכל מקום, במחקר הנוכחי נמצא שטיפול באליסקירן כמונותרפיה מוריד את לחץ הדם ומסוגל לאזן אותו בקרוב למחצית החולים לעומת כשליש בטיפול ע"י רמיפריל ושאינו גורם לשיעול כפי שקורה בחלק ממטופלי מעכבי האנזים המהפך.


הורדת לחץ הדם ע"י נוגד-אלדוסטרון אינה קשורה למידת היחס של אלדוסטרון/רנין.

הנחת מחקר RENALDO היתה שמידת היחס אלדוסטרון/רנין (להלן ARR) תנבא את התגובה לספירונולקטון (להלן – ספירו) בהשוואה לבנדרופלומתיאזיד (להלן – תיאזיד). במחקר האקראי וה – crossover נטלו חלק 111 חולי יל"ד (על פי ABPM) עם רמה גבוהה של ARR (מעל 750 ורמת אלדוסטרון מעל 250 פמול/ל) או רמה נמוכה של ARR (מתחת ל – 300 ו – PRA מתחת ל – 10נ"ג/מ"ל). כל קבוצה טופלה בספירו 50 מ"ג או תיאזיד במינון של 2.5 מ"ג אקראית ל – 12 שבועות לחילופין (עם שבועיים "שטיפה" ביניהם). נקודת הקצה הראשונית היתה ההבדל בלחצי הדם בין שתי התרופות לאחר הטיפול בהתאם למידת ה – ARR. התוצאות הראו שבטיפול בספירו בקבוצת ה – ARR הגבוהה היו ערכי לחץ הדם נמוכים משמעותית בערך ב – 5 ממ"כ מערכי לחץ הדם שהושגו ע"י הטיפול בתיאזיד. ההפתעה היתה שגם בחולי יל"ד עם רמה נמוכה של ARR הטיפול בספירו הביא לערכים נמוכים יותר של לחץ הדם לעומת הערכים בטיפול ע"י התיאזיד (פער לא מובהק). בעיבוד משני של התוצאות כאשר בדקו את השפעת שתי התרופות ללא הפרדה בין רמת ה – ARR נמצאה ירידה מובהקת בלחץ הדם בטיפול בספירו (פחות 14.8 ממ"כ) לעומת הטיפול בתיאזיד (פחות ב – 10.5 ממ"כ). לא רמת האלדוסטרון ולא ה – PRA היו חזאים לתגובת לחץ הדם לספירו.

Parthasarathy HK, Alhashmi K, McMahon AD, et al. Does the ratio of serum aldosterone to plasma renin activity predict the efficacy of diuretics in hypertension? Results of RENALDO. J Hypertens 2010;28:170-77.

הערת פרופ' יודפת
ל – ARR יש שימוש נרחב בעיקר לאיבחון של היפראלדוסטרוניזם מכל סיבה שהיא. במספר מחקרי תצפית נמצא שטיפול בנוגד אלדוסטרון בחולים עם ARR גבוה משפר את איזון לחץ הדם. לכן מחשבתם של החוקרים היתה לבדוק האם חולי יל"ד עם ARR גבוה יגיבו טוב יותר לטיפול בספירונולקטון (ספירו) מאשר אלו עם רמות נמוכות של יחס זה. השערה זאת לא אושרה במחקר הנוכחי כאשר נמצא שהתגובה לטיפול בספירו בחולי יל"ד אינה תלויה ב – ARR. יתרה מכך, הטיפול בספירו ללא כל קשר ל – ARR היה יעיל יותר מאשר הטיפול בתיאזיד. במחקרים קודמים כמו ב – ASCOT נמצא שהוספת ספירו לתרופות אחרות נגד יל"ד מצליחה לאזן את לחץ הדם ביל"ד עמיד לטיפול דבר שמתבטא במקרים רבים של סוכרת. במחקר שפורסם לאחרונה נמצא שיל"ד עמיד לטיפול קשור בעליית רמת האלדוסטרון והקורטיזול בשתן. (Arch Intern Med 2008;168:1159–1164. ) ממצא זה יכול לרמוז שקיים גירוי משותף לשני ההורמונים כמו ע"י קורטיקוטרופין. במאמר המערכת מצביע הכותב על שתי מגבלות גדולות במחקר. האחד, אין נתונים בכמה ירד לחץ הדם בטיפול ע"י כל אחת מהתרופות בהתאם לרמת ה – ARR והם מביאים רק את ערכי לחץ הדם לאחר הטיפול. השני, האם ספירו במינון של 50 מ"ג הוא אקוויוולנטי בהשפעתו למינון של 2.5 של התיאזיד? והאם פער זה בהשפעה אם הוא קיים, אינו מסביר את עליונות הטיפול בהורדת לחץ הדם ע"י ספירו לעומת הטיפול בתיאזיד? למרות כל זאת, אין ספק שתוצאות המחקר מראות שהטיפול בנוגד-אלדוסטרון (ספירונולקטון או אפלרנון) צריך להוות נדבך חשוב בטיפול ביל"ד גם ללא כל קשר להיפראלדוסטרוניזם.


לפטין, ולא אדיפונקטין הוא חזאי עצמאי להתפתחות יל"ד חדש

מטרת המחקר הפרוספקטיבי היתה לבדוק את הקשר בין רמות בנסיוב של לפטין ואדיפונקטין לבין התפתחות יל"ד חדש במסגרת Copenhagen City Heart Study. במחקר נכללו 620 נשים ו – 300 גברים, צעירים או בגיל הביניים שלא סבלו מיל"ד בבדיקת המעקב השלישית תוך כדי המחקר הכללי. בתקופה בין המעקב השלישי לרביעי בשנים 2001-3 פיתחו 254 אנשים יל"ד חדש (שווה או מעל 140/90 ממ"כ או טיפול נגד יל"ד). באנליזה לוגיסטית רגרסיבית מתוקננת לגיל, מין, GFR מחושב, טריגליצרידים, HDL, פיברינוגן וגלוקוזה ורמות לפטין ואדיפונקטין נמצא שרק לפטין היה קשור בצורה מבהקת עם התפתחות של יל"ד חדש (OR-1.28). נמצא גם שפעילות גופנית מפחיתה את ההשפעה השלילית של ההיפרלפטינמיה על לחץ הדם.

Asferg C, Møgelvang R, Flyvbjerg A, et al. Leptin, not adiponectin, predicts hypertension in the Copenhagen City Heart Study. Am J Hypertens. 2009 Dec 17. [Epub ahead of print].

הערת פרופ' יודפת
רקמת השומן היא איבר אנדוקריני שמפריש הורמונים (לפטין ואדיפונקטין) וציטוקינים עם השפעה וסקולרית ודלקתית מה שמרמז שלחומרים אלו יש תפקיד עיקרי במחלות שקשורות בעודף משקל כולל יל"ד כאשר לפטין ואדיפונקטין משמשים כמתווכים בין רקמת השומן למחלות אלו. לפטין נמצא בקשר חיובי עם BMI, היקף המותניים, טריגליצרידים, סמני דלקת וגלוקוזה ובקשר שלילי עם רגישות לאינסולין ו – HDL (מעלה את הסיכון הקרדיו-מטבולי) בעוד שהשפעת אדיפונקטין היא הפוכה (מורידה את הסיכון). כך, שהשילוב של היפרלפטינמיה עם היפואדיפונקטינמיה קשור בתסמונת המטבולית ובנזק קרדיו-וסקולרי. הקשר בין שני הורמונים אלו ליל"ד אינו כ"כ ברור כאשר במספר מחקרים נמצא שיל"ד קשור בהיפרלפטינמיה בעוד שבאחרים נמצא שדווקא היפואדיפונקטינמיה קשורה ביל"ד. זהו המחקר הפרוספקטיבי הראשון בנושא זה והתוצאה הראתה שיל"ד שמתפתח קשור בצורה מובהקת בהיפרלפטינמיה וזאת ללא כל קשר למשתנים דמוגרפיים, לעודף משקל, למחלת כליות ולהפרעות בשומני הדם או ברמת הגלוקוזה שיכולים להיות קשורים בעלייה בלחץ הדם. לא ברור עדיין מהו המכניזם שקשור בעליית לחץ הדם ע"י לפטין כאשר הסברה השלטת היא שלפטין מעלה את פעילות המערכת הסימפתטית. מעניין שבמחקרים שפורסמו לאחרונה נמצא דוקא שרמה גבוהה של לפטין מורידה את הסיכון לאלצהיימר. יש לזכור גם שלחץ הדם נגרם גם במנגנונים אחרים כמו בהשמנה שגם היא מהווה גורם סיכון עצמאי ליל"ד. לתוצאות אלו יש להתייחס בזהירות כי כל המחקר מבוסס על 2 מדידות של לחץ הדם באותו ביקור ומדידה חד פעמית של רמות ההורמונים.


האם להורדת מהירות הדופק ע"י טיפול נגד יל"ד יש השפעה על התמותה?

מטרת המחקר הבריטי היתה לבדוק האם שינויים במהירות הדופק במנוחה תוך כדי הטיפול ביל"ד היא סמן לסיכון מוגבר לתמותה. הנתונים נלקחו במרפאת יעוץ ליל"ד לאיזור מערב סקוטלנד שממוקמת בגלזגו. בעיבוד נכללו מהירות הדופק הבסיסית, מהירות הדופק הסופית והשינויים במהירות הדופק תוך כדי המעקב. במחקר נכללו 4,065 חולי יל"ד (47% גברים) עם מעקב ממוצע בן שנתיים וחצי. שיעור החולים שטופלו ע"י תרופות שמאטות את מהירות דופק (חוסמי בטה ונוגדי סידן שאינם דיהידרופירידינים) היה בבסיס 55% ובסיום 53%. מהירות הדופק בבסיס נעה בין 42-138 ובסיום בין 40-132 ושינוי מהירות הדופק מהבסיס לסיום היה -73 ועד +65. על פי הקביעה של סף מהירות דופק של 80 חולקו החולים לאלו שהדופק היה מהיר לאורך כל המעקב (גבוה-גבוה), נמוך קבוע (נמוך-נמוך), עם עלייה במהירות הדופק (נמוך-גבוה) או להיפך (גבוה-נמוך). עיבוד ההישרדות נעשה ע"י Cox proportional hazards models תוך תיקנון למין, גיל, BMI, עישון, טיפול שמאט את הדופק, לחץ הדם הסיסטולי ורמת הכולסטרול. כל עלייה בפעימה אחת בדופק תוך כדי המעקב העלתה ב – 1% את הסיכון לתמותה. הסיכון המובהק הגבוה ביותר לתמותה הכללית (יחס סיכון של 1.51) נמצא בחולים שמהירות הדופק עלתה ב – 5 פעימות או יותר בסיום המעקב. הסיכון של חולים בקטגורית גבוה-גבוה לתמותה כללית היה גבוה משמעותית ב – 78% מאשר אלו עם דופק נמוך-נמוך. התוצאות לגבי תמותה קרדיו-וסקולרית היו דומות. לתרופות שמורידות את מהירות הדופק לא היתה השפעה עצמאית על נקודת הקצה. חזאי טוב לסיכון היה דווקא השינוי במהירות הדופק תוך כדי המעקב ולא מהירות הדופק בבסיס או בסיום.

Paul L, Hastie CE, Li WS, et al. Resting heart rate pattern during follow-up and mortality in hypertensive patients. Hypertension. 2009 Dec 28. [Epub ahead of print].

הערת פרופ' יודפת
ממצאים עיקביים במחקרים אפידמיולוגיים מראים שדופק מהיר קשור בסיכון גבוה לאירועים קרדיו-וסקולריים ואחרים. המכניזם קשור כנראה בפעילות יתר של המערכת הסימפתטית. מצד שני, קיימות ראיות משכנעות שהאטת מהירות הדופק (ע"י חוסמי בטה ונוגדי סידן שאינם דיהידרופירידינים) במחלת לב איסכמית ובאי ספיקת לב מורידה את הסיכון. במחקר הנוכחי נמצא כמו במחקרים אחרים שדופק מהיר הוא חזאי עצמאי לתמותה כללית וקרדיו-וסקולרית אבל התרומה העיקרית היא בממצא שירידה במהירות הדופק תוך כדי הטיפול בזמן המעקב (ולא מהירות הדופק בבסיס או בסיום המעקב) קשורה בפרוגנוזה טובה יותר. לדעתי, התרומה הגדולה של המחקר הוא בממצא שלטיפול תרופתי בהאטת הדופק המהיר אין כל השפעה על הפרוגנוזה. בנושא זה קיימות דעות מנוגדות. במרבית המחקרים שימש האטנולול להאטת מהירות הדופק אלא שבמחקר זה לא נבחנה השפעת סוגי התרופות השונים על מהירות זאת. באתר זה הבאתי בחודש ספטמבר 2009 את תוצאות מחקר CAFÉ שבו נמצא שהאטת מהירות הדופק ע"י חוסמי בטה משפיעה פחות מתרופות ממשפחות אחרות על הורדת לחץ הדם המרכזי ועל קשיחות העורקים (J Am Coll Cardiol. 2009;54:705-13). האם זה המנגנון שמסביר את התוצאה? האם ניתן לקשור זאת בגורמי סיכון אחרים או במחלות נוספות מהם סבלו החולים? האם לאיזון טוב יותר של לחץ הדם (לחץ הדם הסיסטולי נכנס אמנם למודל רב-המשתנים) ללא כל קשר למהירות הדופק היתה השפעה על נקודות הקצה במחקר הנוכחי? לאור תוצאות המחקר הנוכחי שמראות שדופק מהיר בחולי יל"ד מטופלים קשור בסיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר (בעיקר באלו שמהירותו אינה יורדת תוך כדי המעקב) מעלות את השאלה האם איזון מרבי של לחץ הדם יכול לפצות את ההשפעה השלילית של הדופק המהיר?. לא נפתרה השאלה האם האטת מהירות הדופק ע"י טיפול תרופתי יכולה לשפר את הפרוגנוזה הקרדיו-וסקולרית.


שכיחות גבוהה של יל"ד ממוסך בחולי דום נשימה בשינה ביחד עם ריווי חמצן נמוך תורמים כל אחד בנפרד לקשיחות העורקים.

מטרת המחקר מברזיל היתה לבדוק שכיחות יל"ד ממוסך בדום נשימה חסימתי בשינה והאם לדום הנשימה יש קשר נפרד עם קשיחות העורקים כאשר ABPM נלקח בחשבון. במחקר נכללו 61 גברים נורמוטנסיביים, ללא מחלה קרדיו-וסקולרית, מהם 43 גברים עם דום נשימה בשינה בדרגה בינונית-עד-קשה (מדד אפניאה-היפופניאה שווה או מעל 15 אירועים/לשעה בבדיקת פוליסומנוגרפיה) ו – 18 גברים מתואמים בגיל ו – BMI ללא דום נשימה בשינה (מתחת ל – 5 אירועים בשעה). לכולם בוצעה בדיקת מהירות גל הדופק ו – ABPM. יל"ד ממוסך הוגדר כערכי לחץ הדם בשעות הערנות על פי הניטור האמבולטורי שווה או מעל 135/85 ממ"כ. מדד האפניאה-היפופניאה באלו עם דום נשימה היה 21 אירועים בשעה לעומת 2.6 אירועים באלו ללא דום נשימה. ריווי החמצן הנמוך ביותר היה 53% בדום נשימה לעומת 75% בבקרה (מובהק). בחולי דום נשימה היה לחץ הדם הסיסטולי שנבדק במרפאה גבוה משמעותית יותר בהשוואה לבקרה (118 לעומת 113 ממ"כ). גל מהירות הדופק היה הגבוה ביותר בחולי דום נשימה עם יל"ד ממוסך, פחות באלו ללא יל"ד ממוסך ופחות יותר באלו ללא דום נשימה (כל ההשוואות מובהקות). ברגרסיה רבת-משתנים נמצא שלחץ הדם הסיסטולי בערנות (ע"י הניטור) וריווי חמצן הנמוך ביותר היו קשורים על אחד בנפרד בצורה מובהקת בקשיחות העורקים.

Drager LF, Diegues-Silva L, Diniz PM, et al. Obstructive sleep apnea, masked hypertension, and arterial stiffness in men. Am J Hypertens. 2009 Dec 17. [Epub ahead of print].

הערת פרופ' יודפת
בדום נשימה חסימתי בשינה קיימת שכיחות של אירועים היפוקסיים ובעיקבותם עוררויות שגורמים להפעלה סימפתטית ושיחרור של גורמים ואזואקטיביים כמו אנדותלין. כידוע, דום נשימה בשינה הוא אחד הגורמים ליל"ד משני. גם דום נשימה בשינה וגם יל"ד ממוסך קשורים בעלייה בסמנים של טרשת העורקים ונזק באברי מטרה דבר שמעלה את האפשרות שהמנגנון שקושר בין דום נשימה לנזק וסקולרי מתווך ע"י יל"ד ממוסך. הממצאים העיקריים במחקר זה שהוא מסוג "חתך" (עם מיעוט משתתפים וללא נשים) הם: 1. כשליש מחולי דום נשימה בשינה נורמוטנסיביים סובלים מיל"ד ממוסך. 2. קיימת עלייה מתקדמת בקשיחות העורקים כאשר משווים אנשים ללא דום נשימה בשינה עם חולי דום נשימה ללא ועם יל"ד ממוסך. 3. לחץ הדם הסיסטולי במשך היום (ע"י ניטור אמבולטורי) וריווי חמצן הנמוך ביותר בזמן השינה הם היחידים שקשורים עצמאית בקשיחות העורקים. ממצאים אלו תומכים באפשרות ששכיחות יל"ד ממוסך היא גבוהה יותר בדום נשימה בשינה ודום הנשימה בעצמו קשור באופן עצמאי בקשיחות העורקים. המחברים משערים ששכיחות גבוהה של יל"ד ממוסך בדום נשימה בשינה קשורה בפעילות סימפתטית מוגברת, בהפרעה בתיפקוד האנדותל או בהפעלת המערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון. נצטרך למחקרים עתידיים שבהם תיבדק השפעת הטיפול בדום נשימה ע"י CPAP על השכיחות של יל"ד ממוסך.


האם לחץ הדופק (pulse pressure) הוא חזאי טוב יותר להפרשת חלבון בשתן מאשר שאר מדדי לחץ הדם?

מטרת המחקר היתה לבדוק את הקשר בין הפרשת חלבון בשתן לבין חשיפה ארוכת-טווח ללחץ הדופק, ערכי הדם הסיסטוליים והדיאסטוליים וממוצעי לחץ הדם (לחץ הדם הדיאסטולי+ שליש מלחץ הדופק). הפרשת החלבון ביממה נבדקה ב- 450 אנשים מתוך המחקר הקהילתי Baltimore Longitudinal Study of Aging (נורמוטנסיביים או עם יל"ד ללא טיפול, בגיל ממוצע 57, 53% נשים והפרשת חלבון פחותה מ – 200 מיקרוגרם/לדקה). המדדים ארוכי-הטווח של לחץ הדם חושבו לכל משתתף ע"י חלוקת השטח מתחת לעקומה של מדידות סדרתיות של לחץ הדם (כ – 5) במשך 1-22 שנים שקדמו למדידת הפרשת החלבון ע"י מספר שנות המעקב. חציון (טווח בן-רבעוני) הפרשת החלבון בשתן בנשים היה 4.7 מיקרוגרם/דקה ו – 5.2 בגברים. הפרשת החלבון בשתן בנשים לא היתה קשורה למדדי לחץ הדם ארוכי-הטווח. לעומת זאת, תוך חישוב במודלים רבי-משתנים מתוקננים (כללו את כל מדדי לחץ הדם ארוכי-הטווח) נמצא שהפרשת החלבון בשתן בגברים היתה קשורה באופן עצמאי בלחץ הדם הסיסטולי ולא בדיאסטולי (מובהק) ובמובהקות גדולה יותר בלחץ הדופק ולא בממוצע לחץ הדם. בעיבודים סטטיסטיים נוספים נמצא שלחץ הדופק היה החזאי החזק ביותר להפרשת חלבון בשתן בגברים.

Farasat SM, Valdes C, Shetty V, et al. Is longitudinal pulse pressure a better predictor of 24 hour urinary albumin excretion than other indices of blood pressure? Hypertension.. [Epub ahead of print].

הערת פרופ' יודפת:
הפרשת חלבון בשתן, גם בתוך הטווח המקובל "התקין" מהווה סמן מוקדם לפגיעה גלומרולרית וגורם סיכון ידוע לתחלואה ותמותה קרדיו-וסקולרית. במחקרים קודמים נמצא שהקשר בין הפרשת החלבון בשתן והסיכון הקרדיו-וסקולרי הוא לינארי ללא סף ספציפי. תוצאות מחקר זה שהוא הראשון מסוגו (הקודמים היו מחקרי "חתך") שבו נמצא שלפחות בגברים, חשיפה כרונית ללחץ דופק מוגבר יכולה לגרום להפרשה מוגברת של חלבון בשתן תומכות בהנחה שקושרת את לחץ הדופק לאורך זמן בנזק מיקרו-וסקולרי בכליות. אין למחברים הסבר מדוע הממצאים תקפים רק לגבי גברים ולא לנשים. הם מנסים להסביר זאת במשך מעקב קצר יותר בנשים מאשר בגברים ובממצאים במחקר זה שהראו הפרשה מופחתת מובהקת של חלבון בנשים עם פחות גורמי סיכון. הם מציינים גם שבמחקרים רבים נמצאה הפרשה מוגברת של חלבון בגברים מאשר בנשים אולי בגלל הבדל בין-מיני בתיפקוד האנדותל וההמודינאמיקה של הגלומרולוס. מכל מקום, ממצאי מחקר זה מעלים את המחשבה שתרופות שמפחיתות את קשיחות העורקים המרכזיים יכולות להיות יעילות יותר בהגנה על הכליות מאשר תרופות שמורידות את לחץ הדם עם השפעה מרכזית פחותה (כמו חוסמי בטה "ישנים"). במחקרים בבני אדם נמצא שמעכב הוואזופפטידזה – omapatrilat היה יעיל יותר מאשר אנלפריל בהורדת הקשיחות בוותין (אאורטה) הקריבני (J Am Soc Nephrol 2001;12-2051-9). במודל חיות של גלומרולוסקלרוזיס נמצא שתרופה זאת בהשוואה לאנלפריל, מורידה יותר את הלחץ הגלומרולרי, את הפרשת החלבון ונותנת הגנה טובה יותר על הכליות.


האם טיפול ב – exenatide מוריד את לחץ הדם בחולי סוכרת מסוג 2?

מטרת המחקר היתה לבדוק האם טיפול ב – exenatide בחולי סוכרת מסוג 2 להורדת ההמוגלובין המסוכר והמשקל תורם גם להורדת לחץ הדם. העיבוד נעשה במסד נתונים של 6 מחקרים בהם נבדקה השפעת הטיפול ב – exenatide לעומת אינבו או אינסולין על 2,171 חולים שהטיפול בהם נמשך לפחות 6 חודשים. הטיפול ב – exenatide במשך 6 חודשים היה קשור בצורה מובהקת בהורדת לחץ הדם הסיסטולי בהשוואה לטיפול באינבו או אינסולין. לא נמצא קשר עם לחץ הדם הדיאסטולי. הבדל מובהק נמצא כבר בחולים עם לחץ דם סיסטולי שווה או מעל 130 ממ"כ בהשוואה לטיפול באינבו או באינסולין אבל בעיקר בלחץ דם סיסטולי שווה או מעל 150 ממ"כ. נמצאה קורלציה חלשה בין הירידה במשקל לבין הירידה בלחץ הדם (r = 0.09).

Okerson T, Yan P, Stonehouse A, et al. Effects of exenatide on systolic blood pressure in subjects with type 2 diabetes. Am J Hypertens. 2009 Dec 17. [Epub ahead of print].

הערת פרופ' יודפת
בערך 3 מתוך 4 חולי סוכרת מסוג 2 סובלים גם מיל"ד (מעל 130/80 ממ"כ) שמגביר את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. איזון לחץ הדם מוריד בצורה מובהקת את התחלואה והתמותה הקרדיו-וסקולרית בחולי סוכרת מסוג 2. בניסויים שונים נמצא שלאגוניסטים לקולטניGlucagon-like peptide-1 (GLP-1) שנועדו לגירוי הלבלב להפרשה מוגברת של אינסולין בחולי סוכרת מסוג 2 (ובהתאם לירידה בהמוגלובין המסוכר ובמשקל) משפיעים גם על המערכת הקרדיו-וסקולרית. ניתן לאתר קולטנים ל - GLP-1 גם בלב, ברקמה הווסקולרית ובעוד אברי גוף. מתן GLP-1 לאנשים בריאים או שמנים שעמידים לאינסולין גורם להפרשה מוגברת של נתרן ומשפיע על תיפקוד האנדותל ועל הרחבת כלי הדם. GLP-1 גורם גם לירידה במשקל ולכן היתה אחת ההשערות שלא אושרה במחקר זה שהירידה במשקל היא שמורידה גם את לחץ הדם. טיפול פומי במעכבי ה - dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4 הגליפטינים) שמונעים את פירוק ה - GLP-1 הטבעי אינו משפיע כל כך על לחץ הדם היות והוא מכיל גם פפטידים שמכווצים את כלי הדם כמו נוירופפטיד Y. המגבלות בעיבוד הנוכחי הם שמדידות לחץ הדם במחקרים שנכללו בעיבוד לא עברו תיקנון וכמו"כ לא בוצע תיקנון לטיפול נגד יל"ד שקיבלו החולים. דרושים מחקרים אקראיים ופרוספקטיביים כדי לבדוק האם exenatide או האגוניסט החדש liraglutide (בזריקה חד-יומית) יכולים לעזור באיזון הקשה כול כך של לחץ הדם בחולי סוכרת מסוג 2.


לחץ הדם ומהירות גל הדופק בקשישים מעל גיל 80 במוסדות סעודיים.

מטרת מחקר PARTAGE (Predictive values of blood pressure and arterial stiffness in institutionalized very aged population) היא לבדוק את הערך המנבא של לחץ הדם וקשיחות העורקים לתמותה כללית, לאירועים קרדיו-וסקולריים ולירידה קוגנטיבית בקרב קשישים מעל גיל 80 שחיים במוסדות סעודיים. בעיבוד הנוכחי מופיעים נתוני הבסיס שמתייחסים לשכיחות ואיזון לחץ הדם, הפערים בין המדידות במרפאה לבין המדידות העצמיות והקשר בין הגיל לקשיחות העורקים ביד ובוותין. במחקר נכללים 1,130 קשישים בגיל ממוצע של 88 מהם 878 נשים ו – 252 גברים. כל המשתתפים גויסו מ- 72 מוסדות בצרפת ואיטליה. לחצי הדם הקליניים (במרפאת המוסד או בחדר של הנבדק) והעצמיים (התקנת מד לחץ דם אוטומטי על זרועו של הנבדק שמופעל על ידו בלחיצת כפתור בבוקר ובערב) נמדדו במשך 3 ימים רצופים וכן נבדקה מהירות גל הדופק בוותין ובזרוע. מכלל המשתתפים סבלו 76% מהנשים ו – 60% מהגברים מיל"ד כאשר 91% מהם טופלו תרופתית. בכמחצית מהמטופלים היה לחץ הדם מאוזן (סיסטולי מתחת ל – 140 ממ"כ). לא נמצאו הבדלים מובהקים בין המדידות הקליניות או העצמאיות. נמצאה עלייה מובהקת בלחץ הדופק עם הגיל בגלל הירידה בלחץ הדיאסטולי ללא עלייה בלחץ הסיסטולי. נמצאה גם עלייה מובהקת במהירות גל הדופק עם הגיל בוותין ולא בהיקף.

Benetos A, Buatois S, Salvi P, et al. Blood pressure and pulse wave velocity values in the institutionalized elderly aged 80 and over: baseline of the PARTAGE study. J Hypertens. 2010;28:41-50.

הערת פרופ' יודפת
הנושא של יל"ד בגיל הקשיש מאד התעורר במיוחד לאור תוצאות מחקר HYVET שבו נמצא שהורדת לחץ הדם באנשים מעל גיל 80 הוריד את שיעור האירועים הקרדיו-וסקולריים ואת התמותה (N Engl J Med 2008; 358:1887–1898). תוצאות טובות אלו הושגו בקשישים עם מעט מאד מחלות כרוניות נילוות. לעומת זאת, הקשר בין רמות לחץ הדם והתחלואה והתמותה בקשישים עם מחלות נוספות שנוי במחלוקת. קשר זה אינו ברור כמעט כאשר מדובר בקשישים במצב של תשישות שחוסים בבתי אבות עם מחלות נוספות כמו תזונה לקוייה, אי ספיקת לב ומחלות נוירולוגיות אחרות שיכולות להוריד את לחץ הדם ועל ידי כך למסך את הקשר בין יל"ד למחלות קרדיו-וסקולריות. יתרה מכך, שינויים במנגנון ההומיאוסטטי כמו קשיחות העורקים, כשל הבארורצפטורים ומחלות נוירולוגיות יכולים להעלות את הווריאביליות של לחץ הדם, אורתוסטזיס והיפוטנסיה לאחר הארוחה. כבר בשלב הבסיס של מחקר ייחודי זה זוהו מספר עובדות: 1. לחצי הדם במדידה הקלינית היו דומים ללחצי הדם שנמדדו ע"י החולים. 2. במרבית החולים שטופלו נגד יל"ד נמצא לחץ דם סיסטולי נמוך מ – 140/90 ממ"כ. ממצא הוא בניגוד לשיעור הנמוך של איזון שנמצא בקשישים שחיים בקהילה. בבדיקת מהירות גל הדופק הקרוטידי- פמורלי (מייצגת את קשיחות הוותין) נמצאו ערכים גבוהים יותר מאשר בקרב אוכלוסייה צעירה יותר. ממצא זה שקשור בעליית לחץ הדופק וירידה בלחץ הדם הדיאסטולי מדגיש את חשיבות קשיחות העורקים בוויסות לחץ הדם בקשישים. לעומת זאת, ממצאי מהירות גל הדופק הקרוטידי-רדיאלי (מייצגת את הקשיחות ההיקפית) היו דומים לאלו בצעירים יותר. ממצאים אלו מעידים על כך שלא ניתן יהיה לסמוך על מדידות לחץ הדם אלא על מידת והתקדמות קשיחות הוותין בקביעת הפרוגנוזה של אוכלוסייה ייחודית זאת.


תרופה נוספת לפני השינה משפרת את האיזון, את צניחת הלילה ומפחיתה את רמת סמני הסיכון הקרדיו-וסקולריים ביל"ד עמיד לטיפול.

מטרת מחקר ה"חתך" מהקבוצה של Hermida בספרד היתה לבדוק השפעת זמן מתן התרופות על הניטור האמבולטורי של לחץ הדם ועל מאפיינים קליניים בקרב 1,794 חולי יל"ד שרובם היו עמידים לטיפול. החולים נטלו את כל התרופות לאחר היקיצה (53%) או תרופה אחת או יותר גם לפני השינה. הניטור האמבולטורי בוצע במשך 48 שעות וכן נבדקה הפעילות הגופנית כל דקה ע"י אקטיגרפיה. איזון לחץ הדם היה גבוה בצורה מובהקת באלו שנטלו גם טיפול לפני השינה וגם ירידה מובהקת בממוצע לחץ הדם במשך 24 שעות ופער מובהק בזמן השינה. יחס ערנות/שינה באלו שנטלו גם תרופה לפני השינה היה גבוה באופן מובהק ב – 5.8% לעומת אלו שנטלו את כל התרופות בבוקר ושכיחות היעדר צניחת הלילה ירדה משמעותית מ – 83% ל – 40%. גם ערכי הגלוקוזה, הכולסטרול, LDL, פיברינוגן והפרשת החלבון בשתן היו נמוכים באלו שנטלו תרופות גם לפני השינה.

Hermida RC, Ayala DE, Mojón A, et al. Effects of Time of Antihypertensive Treatment on Ambulatory Blood Pressure and Clinical Characteristics of Subjects With Resistant Hypertension. Am J Hypertens. 2009 Dec 31. [Epub ahead of print].

הערת פרופ' יודפת
לכאורה, משך פעילותם של כל התרופות שמיוצרות כיום לטיפול ביל"ד אמור להימשך מעל 24 שעות דבר שמביא להיענות טובה יותר לטיפול. אני רואה חולים רבים שעמידים לטיפול (בעיקר סוכרתיים) כאשר הם נוטלים את כל התרופות בבוקר. בשיעור מסויים של חולים אלו (בעיקבות תוצאות המחקרים הקודמים של הקבוצה של Hermida) אני מצליח לאזן אותם ע"י חלוקת זמני נטילת התרופות. ב"חידושים" קודמים הבאתי תוצאות של מחקרים מהקבוצה הזאת בהם נמצא שחלוקת הטיפול נגד יל"ד בין הבוקר ללילה משפרת את איזון לחץ הדם. במחקר הזה שהוא מסוג "חתך" נבדקו פרמטרים נוספים שהראו שלא רק מצליחים להשיג איזון טוב יותר של לחץ הדם ע"י חלוקת זמן נטילת התרופות בחולים עמידים לטיפול אלא גם מורידים בצורה מובהקת ביותר את שיעור היעדר צניחת הלילה (non-dipping) (ששכיחה בחולי יל"ד עמידים לטיפול) שכידוע היא גורם עצמאי לסיכון הקרדיו-וסקולרי. ה"הפתעה" הנוספת היתה בהורדת רמת הסמנים שקשורים בסיכון הקרדיו-מטבולי ע"י חלוקת זמני הטיפול. למרות כל הממצאים המובהקים במחקר זה יש להתייחס בזהירות לתוצאות שמבוססות על מחקר "חתך" ולכן נצטרך לחכות לתוצאות מחקרים ארוכי-טווח כדי לראות האם יעילות שיטת טיפול זאת תתבטא בהורדת שיעור האירועים הקרדיו-וסקולריים.