חידושים ועדכונים ינואר 2009

מאת פרופ' יאיר יודפת

השמנה קשורה ביל"ד כאשר במחקרים בחיות הועלתה ההשערה שלאיתות מהמערכת המלנוקורטינרגית במוח יש קשר בין שתי ההפרעות. במחקר הנוכחי נכללו 46 אנשים שמנים עם מוטציה שהתבטאה בחסר בקולטן במערכת המלנוקורטין בשם melanocortin 4 receptor (MC4R) ו – 30 אנשים שמנים ללא המוטציה. באנשים עם המוטציה היתה שכיחות נמוכה של יל"ד אבל ללא הבדל בשכיחות של סוכרת. כמדד לתיפקוד האוטונומי נמדדה מהירות הדופק בהליכה שעלתה במעט, נמצאה מהירות דופק נמוכה כתגובה ל - euglycemic hyperinsulinemia ונמצאה רמה נמוכה יותר של הפרשת הנוראדרנלין באנשים עם המוטציה לעומת הבקרה. החוקרים הפעילו את המערכת המלנוקורטינרגית ע"י אגוניסט למלנוקורטין לעומת אינבו ב – 28 אנשים שמנים ובריאים. הזלפת האגוניסט העלתה את לחץ הדם בהתאם לרמת המינון כאשר במינון של 1.0 מ"ג נמצא הבדל משמעותי של 9.3 ממ"כ בסיסטולי ו – 6.6 בדיאסטולי לעומת הבקרה. עליית לחץ הדם לא הוסברה ע"י שינויים ברמת האינסולין.

Greenfield JR, Miller JW, Keogh JM, et al. Modulation of blood pressure by central melanocortinergic pathways. N Engl J Med 2009;360:44-52.

הערת פרופ' יודפת
השמנה היא אחד הגורמים להתפתחות של יל"ד. במחקר בחיות נמצא שהשמנה גורמת להפעלת מערכת העצבים הסימפתטית ודרכה לעלייה בלחץ הדם אלא שלא היה ברור מהו המנגנון המעורב בכך. המערכת המלנוקורטינית במוח מווסתת את מאזן האנרגיה בגוף ובמחקר הנוכחי נמצא שפגם במערכת הזאת שמתבטא במוטציה בקולטן MC4R במערכת קשור בהשמנה תורשתית, בדופק איטי יותר, בשכיחות נמוכה יותר של יל"ד ובהפרשה קטנה יותר של קטכולאמינים מאשר בבני אדם ללא המוטציה. ממצאים אלו מעידים על פעילות מופחתת של מערכת העצבים הסימפתטית באנשים עם הפגם במערכת המלנוקורטינית. הפעלת המערכת באנשים בריאים אבל שמנים גרמה לעלייה משמעותית בלחץ הדם. המסקנה היא שהמערכת המלנוקורטינית מהווה את המנגנון המקשר בין השמנה ליל"ד והגברה כרונית של האיתות המלנוקורטיני במוח בשמנים מפעילה את מערכת העצבים הסימפתטית שגורמת לעלייה בלחץ הדם ללא כל תלות בשינויים ברמת האינסולין. השפעת הירידה במשקל על הירידה בלחץ הדם קשורה כנראה בשינוי האיתות המרכזי של המערכת המלנוקורטינרגית המתווכת ע"י שינויים בפעילות הסימפתטית. החוקרים מציינים שיהיה מעניין לראות מה יקרה אם יטפלו בנושאי המוטציה ע"י אגוניסט מלנוקורטיני.

---

לרמת המוגלובין נמוכה יש השפעה שלילית על הפרוגנוזה בחולי יל"ד עם LVH – עיבוד נוסף ממחקר LIFE

העיבוד הנוכחי של תוצאות מחקר LIFE (לוסרטן לעומת אטנולול במעקב בן 4.8 שנים) נערך בקרב 8190 חולי יל"ד עם LVH (כפי שאובחן ע"י אק"ג) כדי לבדוק את השפעת רמת ההמוגלובין הבסיסית והשינויים בו לאורך המחקר על נקודות הקצה הראשוניות (תמותה כללית וסה"כ של תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב ושבץ מוחי שניהם ללא תמותה). נמצא אמנם קשר בצורת U בין העשירונים של ההמוגלובין הבסיסי לבין נקודות הקצה הראשוניות אלא שבעיבוד סטטיסטי נוסף כולל תיקון לגורמי סיכון אחרים נמצא שיחס הסיכון של העשירון הנמוך של ההמוגלובין (מתחת ל – 12.5 בנשים ו – 13.4 ג/ד"ל בגברים) היה 3.03 לתמותה הכללית ו – 1.36 לסה"כ נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות (שניהם משמעותיים) לעומת היעדר השפעה של רמת המוגלובין בעשירון העליון (15/16.2). הירידה בהמוגלובין היתה גדולה משמעותית במטופלי הלוסרטן לעומת מטופלי האטנולול.

Olsen MH, Wachtell K, Beevers G, et al. Prognostic importance of hemoglobin in hypertensive patients with electrocardiographic left ventricular hypertrophy: the Losartan Intervention For End point reduction in hypertension (LIFE) study. Am Heart J. 2009;157:177-84.

הערת פרופ' יודפת
זהו המחקר הראשון בו נבדק הקשר בין רמת ההמוגלובין לבין הפרוגנוזה של חולי יל"ד ללא אי ספיקה כלייתית. תוצאות מנוגדות נמצאו במחקרים קודמים לגבי הקשר בין רמת המוגלובין נמוכה או גבוהה לבין תמותה ואירועים קרדיו-וסקולריים. במחקר הנוכחי נמצא קשר ברור ומשמעותי בין רמה נמוכה של המוגלובין לבין נקודות הקצה הראשוניות. למחברים יש 2 סברות לקשר הזה. האחת, שהמוגלובין נמוך יכול להיות סמן מוקדם לפגיעה בכליות והשנייה, שהמוגלובין נמוך הוא סמן למחלה קרדיו-וסקולרית טרום-קלינית שמתבטאת או בתהליך דלקתי תוך-כלי או כתגובה להגברת העומס ההמודינמי על המערכת הקרדיו-וסקולרית. אנמיה זאת היא נורמוציטית-נורמוכרומית והשאלה איך מטפלים בה אינה ידועה עדיין בגלל היעדר הוכחות משמעותיות להשפעת אריטרופוייטין באי ספיקת כליות ובאי ספיקת לב. החוקרים מסבירים את הירידה ברמת ההמוגלובין ע"י טיפול בלוסרטן בירידה ביצירה כלייתית של אריטרופוייטין בגלל זרימת דם מוגברת בחולים אלו. השאלה היא האם השפעה זאת נכונה לכל יתר מעכבי המערכת רנין-אנגיוטנסין אינה ברורה. במחקר יפאני שפורסם לאחרונה לא נמצאה כל השפעה של עיכוב מערכת זאת על רמת האריטרופוייטין (Yano S, et al. Nephron Clin Pract 2008;109:c33) ואילו במחקר יפאני אחר נמצא שטיפול ב- ARB ולא ב – ACEI יכול להיות קשור בירידה מתונה ברמת ההמוגלובין בחולי סוכרת עם אי ספיקת כליות (Inoue A, et al. Am J Hyeprtens 2008;21:317). בתוצאות מחקר LIFE נמצא כידוע שהטיפול מבוסס-לוסרטן הוריד בצורה משמעותית את נקודות הקצה הראשוניות לעומת הטיפול מבוסס-אטנולול. מתוצאות מחקר זה נראה שהתוצאות האלו קוזזו במידת מה ע"י ההשפעה של הירידה בהמוגלובין.

---

האם הירידה ברמת האשלגן במטופלי דיורטיקה היא הגורם להופעת סוכרת?

מטרת העיבוד הנוכחי ממחקר Systolic Hypertension in Elderly Program (SHEP) היתה לבדוק האם סוכרת שנגרמת ע"י טיפול בתיאזידים מתווכת ע"י שינויים ברמת האשלגן. במחקר המקורי נמצא שהורדת לחץ דם בחולים מעל גיל 60 עם יל"ד סיסטולי בדיד הורידה את התחלואה והתמותה הקרדיו-וסקולרית. הטיפול הדיורטי כלל כלורתאלידון ונמצא ש- 459 (42%) מקרים חדשים של סוכרת אירעו בשנת המחקר הראשונה כאשר יחס הסיכון המתוקן לפתח סוכרת חדשה היה 2.07 (משמעותי לעומת הבקרה). כל ירידה של 0.5 מאק/ל ברמת האשלגן היתה קשורה באופן עצמאי בעלייה משמעותית של 45% בסיכון לפתח סוכרת.

Forman JP, Curhan GC, Taylor EN. Plasma 25-hydroxyvitamin D levels and risk of incident hypertension among young women. Hypertension. 2008;52:828-32.

הערת פרופ' יודפת
במחקרים אקראיים ומבוקרים נמצא כידוע שטיפול בתיאזידים כרוך בהופעה חדשה של סוכרת. עד היום לא ברור אם הפרוגנוזה של סוכרת שנגרמת ע"י תיאזידים שונה מסוכרת "טבעית" אם כי במחקר ALLHAT וגם במחקר SHEP נמצא שטיפול זה אינו מחמיר את הפרוגנוזה בחולים אלו אלא להיפך. מאד אפשרי שהטיפול הדיורטי מביא ל"גילוי מוקדם" של סוכרת וחולים אלו "ירוויחו" פרוגנוזה טובה יותר ע"י טיפול אגרסיבי בכל גורמי הסיכון. הממצא בעיבוד הנוכחי מראה שהופעת סוכרת חדשה תלוייה בחומרת ההיפוקלמיה והסיכון הוא נמוך כאשר קיימת ירידה קלה בערכים התקינים כמו למשל מ – 5 ל – 4.5 מאק/ל. במטה-אנליזה של 22 מחקרים קליניים (Elliot WJ, et al. Lancet 2007;369:201) נמצא יחס הפוך בין רמת הגלוקוזה לרמת האשלגן בשימוש בתיאזידים דבר שתומך בהשערה שכמות האשלגן בגוף מתווכת את הרגישות לאינסולין. השאלה שנובעת מהעיבוד הנוכחי היא האם היפוקלמיה היא סמן או שהיא מתווכת בהתפתחות של סוכרת ומעניין יהיה לבדוק האם מניעה או טיפול בהיפוקלמיה שנובעת מטיפול דיורטי יכולים למנוע התפתחות של סוכרת חדשה.

---

האם שילוב של ARB עם דיורטיקה מונע את ההפרעות המטבוליות של הדיורטיקה?

מטרת המחקר היתה לבדוק השפעה של ואלסרטן (320 מ"ג) והידרוכלורתיאזיד (25 מ"ג) כל אחד בנפרד או בשילוב (320/25) על הרגישות לאינסולין (בשיטת HOMA –IR) ועל סמנים דלקתיים/מטבוליים בחולי יל"ד (מעל 135/85 ממ"כ) עם התסמונת המטבולית (היקף מותניים מוגבר, רמת טריגליצרידים גבוהה, רמת HDL נמוכה) בגיל 18-75 עם טרום-סוכרת (רמת גלוקוזה בצום בין 100-125 מ"ג/ד"ל). כ- 190 חולים נכללו בכל זרוע והמעקב נמשך 16 שבועות. לא נמצא כל הבדל משמעותי ברגישות לאינסולין בין 3 זרועות הטיפול. נמצאה עלייה משמעותית של ה - A1c , הטריגליצרידים, האלדוסטרון וה- CRP וירידה משמעותית ברמת האשלגן בזרוע שטופלה ע"י הידרוכלורתיאזיד. הורדה בלחץ הדם ע"י הטיפול הדיורטי בלבד היתה פחותה בהרבה בחולים עם השמנה בטנית חמורה. איזון לחץ הדם היה טוב יותר ע"י הטיפול המשולב כאשר טיפול זה לא גרם לעלייה ברמת ה- A1c  והטריגליצרידים.

Zappe DH, Sowers JR, Hsueh WA, et al. Metabolic and antihypertensive effects of combined angiotensin receptor blocker and diuretic therapy in prediabetic hypertensive patients with the cardiometabolic syndrome. J Clin Hypertens (Greenwich) 2008;10:894-903.

הערת פרופ' יודפת
חסימה של המערכת רנין-אנגיוטנסין משפרת את הרגישות לאינסולין ומונעת התפתחות סוכרת ולכן לא ברור מדוע לא נמצא שיפור ברגישות לאינסולין בחולים במחקר הנוכחי. החוקרים מסבירים זאת במשך המעקב הקצר או משימוש בשיטה שאינה מספיק רגישה. לא ברור גם מדוע מצד אחד, לא השפיע הטיפול בדיורטיקה על הפחתה הרגישות לאינסולין אבל מצד שני העלה את רמת ההמוגלובין המסוכר.. ההשפעה הפחותה של הטיפול הדיורטי על הורדת לחץ הדם בחולים עם השמנה בטנית חמורה אינה תומכת בטיפול דיורטי כתרופת הקו-הראשון בחולים אלו. הממצא החשוב ממחקר זה הוא שטיפול המשלב ARB או ACEI עם דיורטיקה לא רק מוריד את לחץ הדם טוב יותר מטיפול בכל תרופה בנפרד אבל מונע גם את ההחמרה בתסמינים המטבוליים שנגרמים ע"י טיפול בדיורטיקה.

---

שילוב של אליסקירן עם ואלסרטן ביל"ד בדרגה 2

במחקר כפול-סמיות שפורסם ביולי 2007 בלנצט נמצא ששילוב של אליסקירן (Rasilaz) עם ואלסרטן בקרב 1797 חולי יל"ד היה יעיל יותר באיזון לחץ הדם מאשר הטיפול בכל תרופה בנפרד. בפירסום הנוכחי נערך עיבוד post-hoc של המחקר מתוך מטרה לבדוק השפעת טיפול זה בחולים שסבלו מיל"ד בדרגה 2 (לחץ דם סיסטולי שווה או מעל 160 ממ"כ). החולים טופלו אקראית או בשילוב של אליסקירן/ואלסרטן 150/160 מ"ג, או באותו מינון של כל תרופה בנפרד וכן אינבו למשך 4 שבועות וניתן היה להכפיל את המינון לעוד 4 שבועות כדי לאזן את לחץ הדם. השילוב של אליסקירן/ואלסרטן 300/320 מ"ג הוריד את לחץ הדם ב – 22.5/11.4 ממ"כ באופן משמעותי מאשר אליסקירן בלבד (17.3/8.9 ממ"כ) או ואלסרטן במינון של 320 מ"ג (15.5/8.3 ממ"כ). גם איזון לחץ הדם (מתחת ל – 140/90 ממ"כ) היה גבוה משמעותית במטופלי הטיפול המשולב (29.8%) לעומת אליסקירן (19%) וואלסרטן (13.8%). לא היו תופעות לוואי נוספות מעבר לתופעות הלוואי של כל תרופה בנפרד.

Yarows SA, Oparil S, Patel S, et al. Aliskiren and valsartan in stage 2 hypertension: Subgroup analysis of a randomized, double-blind study. Adv Ther. 2008;25:1288-302.

הערת פרופ' יודפת
במחקר הראשוני נכללו חולי יל"ד עם לחץ דיאסטולי בין 95-109 ממ"כ כאשר נקודת הקצה היתה הורדת לחץ הדם הדיאסטולי (Oparil S, et al. Lancet 2007;37-:1542). לא כ"כ ברור לי מדוע נבחר דווקא הלחץ הדיאסטולי בלבד אבל כמו בעיבוד הנוכחי הושגו התוצאות הטובות והפעם רק על הלחץ הסיסטולי בחולים בדרגה חמורה יותר של יל"ד ע"י שילוב של המינונים המכסימליים של שתי התרופות. מעניין רק שלמרות המינון המרבי של שתי התרופות שקיבלו החולים הושג איזון של לחץ הדם רק בקרוב לשליש מהחולים דבר המעיד שבמרבית המקרים יש להוסיף תרופות ממשפחות אחרות (כמו דיורטיקה וחוסמי תעלות הסידן) כדי להעלות את שיעור המאוזנים.

---

האם טיפול בנוגד הרנין אליסקירן גורם להורדת לחץ הדם בכל המקרים?

בני הזוג Laragh-Sealey סקרו 3 מחקרים שעסקו בהשפעת הטיפול בנוגד הרנין אליסקירן על הורדת לחץ הדם ובהם בוצעה גם מדידת פעילות הרנין בנסיוב. לפי ממצאיהם נכשל הטיפול באליסקירן בהורדת לחץ הדם הסיסטולי (לפחות ב – 10 ממ"כ) במחצית מהחולים. הטיפול היה יעיל (ירידה של 19 ממ"כ) בשני שליש מהחולים עם רמת רנין בינונית- עד- גבוהה. לא נמצאה ירידה בלחץ הדם במרבית החולים עם רמת רנין נמוכה או ב – 30% באלו עם רמת רנין בינונית- עד- גבוהה. לעומת זאת, נמצאה עלייה מעל 10 ממ"כ בלחץ הדם בקרב 5% מהחולים שטופלו באליסקירן בלבד ומעל 10% בקרב החולים כאשר אליסקירן הוסף ל – ACEI או ARB. פעילות הרנין בנסיוב ירדה אמנם במרבית החולים אבל היא עלתה בקרב 5% מהחולים ואף הגיעה לשיעור עד 30% כאשר הוסיפו אליסקירן ל – ACEI או ARB.

Sealey JE, Laragh JH. Aliskiren fails to lower blood pressure in patients who have either low PRA levels or whose PRA falls insufficiently or reactively rises. Am J Hypertens. 2009;22:112-21.

הערת פרופ' יודפת
לארה טוען שנים רבות שההחלטה באיזו תרופה להתחיל בטיפול ביל"ד צריכה להיות מבוססת על מדידת פעילות הרנין בנסיוב (PRA). במחקריו הוא הראה שחולים עם פעילות רנין נמוכה מגיבים הכי טוב לתרופות דיורטיות ואינם מגיבים לתרופות שחוסמות את המערכת רנין-אנגיוטנסין שלהן יגיבו חולי יל"ד עם רמת פעילות בינונית- עד- גבוהה. לפי דעתם של בני הזוג, גם חלק מהחולים עם רמת רנין בינונית- עד- גבוהה שמטופלים בנוגדי המערכת רנין-אנגיוטנסין יגיבו עם הורדת לחץ הדם בעלייה גדולה של הפרשת רנין (בגלל חסימת פעילות האנגיוטנסין II שמעכבת את שיחרור הרנין התגובתי) והתוצאה היא הפחתה ניכרת בהורדת לחץ הדם. הזוג לארה מסתמך על 3 מחקרים בלבד והוא עצמו מעלה מספר אפשרויות לתמיכה בהשערתו באם יוכח במחקרים נוספים: 1. שתרופות נגד המערכת רנין-אנגיוטנסין מורידות את לחץ הדם רק במחצית מהחולים 2. שלחץ הדם אינו מושפע בחולים עם רמת רנין נמוכה או בחולים שמגיבים חזק בעלייה תגובתית ברמת הרנין 3. שעלייה תגובתית גדולה ברמת הרנין שכיחה בחולים שמטופלים בשילוב של מספר תרופות שנוגדות את המערכת רנין-אנגיוטנסין ו – 4. שהעלייה התגובתית ברמת הרנין יכולה לעתים להיות כ"כ גבוהה שנקבל עלייה בלחץ הדם במקום ירידה. הם מעלים גם את השאלה האם קיימת הצדקה להוסיף תרופה נוספת כאשר נכשלים באיזון לחץ הדם ע"י תרופה אחת (במינון מתאים ולזמן סביר) וממליצים לבצע בדיקת פעילות רנין ולפי זה לטפל. לפי דעתי, גישה אחרונה זאת וגם בדיקת פעילות הרנין לפני כל טיפול אינה מעשית היות ותשובה כזאת לוקחת זמן ותיצור עומס כבד מאד על המעבדה.

---

אתר החברה מומלץ לצפייה ברזולוציה של 768X1024